U bent hier

Laboratoriumdiagnostiek Verhoogde bloedingsneiging (LESA)

Dit hoofdstuk is geactualiseerd in mei 2018 (herzien ten opzichte van de versie van 2006). De aanpassingen zijn gebaseerd op de NHG-Standaarden Atriumfibrilleren uit 2013, Vaginaal bloedverlies uit 2014 en Diepe veneuze trombose en longembolie uit 2015.

Inhoud

Belangrijkste wijzigingen

ICPC-codering

Inleiding

  1. Diagnostiek verhoogde bloedingsneiging
  2. Controle behandeling met cumarinederivaten

Bespreekpunten voor regionaal overleg

Vermelding op het probleemgeoriënteerd aanvraagformulier

Literatuur

Belangrijkste wijzigingen

  • Vanwege het op de markt komen van directe orale anticoagulantia (DOAC's) is de term 'orale antistolling' vervangen door 'cumarinederivaten'. 
  • Er is informatie toegevoegd over de stollingstests bij gebruik van DOAC's en over de Platelet Function Analyzer (PFA).

ICPC-codering

B04        Symptomen/klachten bloed/bloedvormende organen

B83        Purpura/Stollingsstoornis/afwijkende trombocyten

X06        Menorragie

Inleiding

Een verhoogde bloedingsneiging uit zich door:

  • spontane bloedingen;
  • langdurig nabloeden na een verwonding, een tandheelkundige of operatieve ingreep;
  • een hevige of langdurige menstruatie;
  • ernstig bloedverlies bij de bevalling.

 

Stollingsziekten komen zelden voor in de huisartsenpraktijk. De meest voorkomende aandoening is de ziekte van Von Willebrand. De prevalentie van de ziekte van Von Willebrand is naar schatting 1% in de open bevolking. Overmatige slijmvliesbloedingen (huid, tandvlees, menstruatie) zijn kenmerkend. Slechts 1 op de 10.000 patiënten met de ziekte van Von Willebrand heeft klinisch relevante bloedingen waarvoor behandeling noodzakelijk is.1 13% van de patiënten met menorrhagie heeft de ziekte van Von Willebrand.2

Spontane bloedingen in spieren en gewrichten zijn kenmerkend voor hemofilie.

Petechiën kunnen wijzen op een trombocytopenie. Een trombocytopenie kan geïsoleerd voorkomen als gevolg van een auto-immuunziekte, bijwerking van een geneesmiddel of een infectie. Ook kan trombocytopenie voorkomen als onderdeel van een pancytopenie, met begeleidende leukopenie en anemie. Een verminderde aanmaak van trombocyten is het gevolg van beenmerginsufficiëntie door cytostatica, bestraling, maligne bloedcellen of tumorinvasie van het beenmerg. Een verhoogd verbruik komt voor bij diffuse intravasale stolling, een idiopathische trombocytopenie, een immuungemedieerde trombocytopenie en bij enkele zeldzamere ziekten (zoals het hemolytisch-uremisch syndroom en trombotische trombocytopenische purpura). Bij ziekten die met een vergrote milt gepaard gaan, kan trombocytopenie ontstaan doordat de trombocyten in de milt worden weggevangen.

Ook geneesmiddelengebruik (bijvoorbeeld van acetylsalicylzuur, heparine, cumarinederivaten en DOAC´s) kan een verhoogde bloedingsneiging veroorzaken.

Als er bij de (familie)anamnese of lichamelijk onderzoek aanwijzingen zijn voor een verhoogde bloedingsneiging, kan dat met betrekkelijk eenvoudig laboratoriumonderzoek worden onderzocht. Het functioneren van de stollingsfactorafhankelijke stollingsweg wordt getest door bepaling van de geactiveerde (‘activated’) partiële tromboplastinetijd (APTT) en de protrombinetijd (PT).3 Deze bepalingen zijn weinig gevoelig voor aangeboren afwijkingen van de hoeveelheid fibrinogeen, lichte vormen van hemofilie A (factor-VIII-deficiëntie) en hemofilie B (factor-IX-deficiëntie), de ziekte van Von Willebrand (vonwillebrandfactordeficiëntie) en relatief zeldzame stoornissen in de fibrinenetwerkvorming en de fibrinolyse.

Bepaling van de trombocytenconcentratie kan een trombocytopenie aantonen. Voor een goede hemostase zijn ten minste 50 x 109/l goed functionerende trombocyten vereist (een derde van de ondergrens van de referentiewaarde).

Het laboratoriumonderzoek bij gebruik van coumarinederivaten wordt besproken in paragraaf 2. De informatie over het laboratoriumonderzoek bij gebruik van DOAC’s is in een kader geplaatst omdat dit over het algemeen niet door de huisarts wordt verricht en vooral in spoedeisende situaties is geïndiceerd.

1. Diagnostiek verhoogde bloedingsneiging

Bepalingen

  • APTT
  • PT
  • trombocyten

Indicatie

Bij het vermoeden van een verhoogde bloedingsneiging is het bepalen van de APTT, de PT en de trombocytenconcentratie geïndiceerd.

  • De APTT is verlengd bij deficiënties van de stollingsfactoren II, V, VIII, IX, X, XI en XII en bij gebruik van heparine of cumarinederivaten.
  • De PT is verlengd bij deficiënties van de stollingsfactoren II, V, VII en X en gebruik van cumarinederivaten.

Achtergrondinformatie bij de bepalingen

  • APTT en PT: er is een grote variatie in de gevoeligheid van de APTT en in mindere mate de PT, afhankelijk van de gebruikte reagentia en methode. Bij gezonde kinderen wordt een langere APTT gevonden dan bij volwassenen. De PT is verlengd bij gebruik van cumarinederivaten. Bij routinematige bepalingen van de APTT en PT zonder aanwijzingen voor een verhoogde bloedingsneiging, is de voorspellende waarde laag. De precieze sensitiviteit en specificiteit van een verlengde APTT en PT voor een stollingsfactordeficiëntie is niet bekend. Deze zijn sterk afhankelijk van de gebruikte reagentia. Doorgaans is er alleen een verlengde APTT of PT als de concentratie van één of meer stollingsfactoren minder dan 50% van normaal is.
  • Trombocyten: er is per definitie sprake van een trombocytendeficiëntie als de waarde van de bepaling onder het 2,5e percentiel van de referentiepopulatie ligt. De sensitiviteit van een verlaagd aantal trombocyten voor de aandoeningen die dit kunnen veroorzaken, is laag. De specificiteit voor alle aandoeningen tezamen is waarschijnlijk hoog (precieze percentages zijn niet te geven).
    Bij een trombocytenaantal > 50 x 109/l is het onwaarschijnlijk dat trombocytopenie de oorzaak is van de verhoogde bloedingsneiging.
    Bij een trombocytopenie moet een pseudotrombocytopenie worden uitgesloten. Een vals verlaagd aantal trombocyten kan ontstaan door de vorming van aggregaten in de afnamebuis, of door binding van trombocyten aan neutrofiele granulocyten (EDTA-fenomeen). Doorgaans zullen de klinisch-chemische laboratoria dit na constatering van een trombocytopenie automatisch controleren door een bloeduitstrijk te beoordelen. Het exacte aantal trombocyten is te bepalen door gebruik van citraat-ontstold bloed (in plaats van het gebruikelijke EDTA-bloed). Hiervoor is vaak een nieuwe bloedafname nodig; het laboratorium zal hierom een expliciet verzoek doen ter bepaling van trombocyten in citraat-bloed.
  • Platelet Function Analyzer: in enkele regio’s wordt voor de analyse van de bloedingsneiging de Platelet Function Analyzer (PFA-100/200) gebruikt. Hierbij wordt bloed onder hoge snelheid door een gecoate opening geperst; de tijd wordt gemeten totdat deze opening gesloten en dus ‘gestold’ is. De opening kan met collageen en epinefrine (PFA-EPI) of met collageen-adenosinedifosfaat (PFA-ADP) zijn gecoat. De PFA-EPI is vooral gestoord na gebruik van COX-1-remmers, zoals acetylsalicylzuur, en de PFA-ADP vooral bij intrinsieke trombocytenfunctiestoornissen en de ziekte van Von Willebrand.
    In een meta-analyse (6 onderzoeken, n=2745) bleek de gepoolde sensitiviteit en specificiteit voor een stoornis in de hemostase bij patiënten met een spontaan verhoogde bloedingsneiging van de PFA-EPI 82,5% (95%-BI 76,0-88,9%) respectievelijk 66,9% (95%-BI 57,9-75,9%) en van de PFA-ADP 88,7% (95%-BI 84,3-93,1%) respectievelijk 85,5% (95%-BI: 82,0-89,1%).4 Er zijn geen onderzoeksgegevens uit de eerste lijn beschikbaar. Het gebruik van de PFA voor een initiële  screening op een stollingsstoornis wordt niet aangeraden vanwege de lage prevalentie van stollingsstoornissen in de huisartsenpraktijk.

Referentiewaarden

APTT

Afhankelijk van gebruikte meetmethode en laboratorium (meestal 30-40 seconden)

PT

Afhankelijk van gebruikte meetmethode en laboratorium (meestal 11-14 seconden)

Aantal trombocyten

150-400 x 109/l

Verder beleid

Behalve als er sprake is van gebruik van heparine of een cumarinederivaat, moet bij afwijkingen van de APTT of PT aanvullend onderzoek worden gedaan naar de concentratie van afzonderlijke stollingsfactoren. Het is raadzaam om een klinisch chemicus of een internist-hematoloog te raadplegen over de keuze van de tests of de patiënt te verwijzen naar een internist-hematoloog.

Bij een verlaagd aantal trombocyten met onbekende oorzaak is specialistische vervolgdiagnostiek nodig (bijvoorbeeld voor het aantonen van auto-immuunziekte of beenmergpathologie).

Bij het ontbreken van afwijkingen in het oriënterend onderzoek kan bij ernstige klachten (bijvoorbeeld bij aangetoonde menorrhagie) overwogen worden te overleggen met een klinisch chemicus of internist-hematoloog over vervolgdiagnostiek (bijvoorbeeld naar de ziekte van Von Willebrand).

2. Controle behandeling met cumarinederivaten

Bepalingen

  • PT-INR

Indicatie

De protrombine-international normalized ratio (PT-INR) wordt gebruikt ter controle van de behandeling met cumarinederivaten. Bij een te hoge PT-INR is de stolling te langzaam (bloedingsrisico). Anderzijds is er bij een te lage PT-INR een tromboserisico.

Achtergrondinformatie bij de bepalingen

De PT-INR geeft de verhouding weer tussen de PT van de patiënt en die van een internationale standaard. Bij gezonde personen die geen cumarinederivaten gebruiken is de PT-INR gelijk aan 1. De PT-INR is vrijwel onafhankelijk van het gebruikte reagens en de gebruikte methode, en is daardoor wereldwijd vergelijkbaar. Het streefgebied van de PT-INR is afhankelijk van de indicatie.5,6 Hierbij wordt het bloedingsrisico afgewogen tegen de bescherming tegen trombose (vooral herseninfarcten). De Federatie van Nederlandse Trombosediensten onderkent twee intensiteiten: de eerste omvat de meest voorkomende indicaties die voor de huisartsenpraktijk van belang zijn (onder andere atriumfibrilleren en diepe veneuze trombo-embolie); de tweede intensiteit omvat de zeldzamere indicaties (onder andere mechanische kunstklepprothese en arteriële trombo-embolie).

Streefwaarden

De Federatie van Nederlandse Trombosediensten adviseert:

Aandoeningen van de eerste intensiteit

streefgebied PT-INR 2,0-3,0

Aandoeningen van de tweede intensiteit

streefgebied PT-INR 2,5-3,5

De NHG-Standaard Atriumfibrilleren en de NHG-Standaard Diepe veneuze trombose en longembolie bevelen een PT-INR van 2,5 aan (streefgebied 2,0-3,0). 7,8

 

Stollingstests bij gebruik van directe orale anticoagulantia

Routinecontrole van het gebruik van DOAC’s met behulp van laboratoriumtests is niet noodzakelijk. Bij vermoeden van therapieontrouw, overdosering, acute chirurgie of een ernstige of levensbedreigende bloeding tijdens gebruik van een DOAC kan het laboratorium kwalitatieve screeningstests verrichten. De aanbevolen laboratoriumtesten zijn opgenomen in de Richtlijn Antitrombotisch beleid.7 In het algemeen geldt dat de gevoeligheid voor detectie van DOAC’s methode-afhankelijk is. Overleg daarom met een klinisch chemicus of internist bij bovengenoemde indicaties voor de bepaling van de mate van antistolling.

Verder beleid

Na de start van de behandeling verzorgen de trombosediensten instelling en onderhoud van de cumarine-therapie. Licht de trombosedienst in bij (herhaaldelijke) bloedingen. Spreek regionaal af wie in deze situatie de PT-INR bepaalt. Over het algemeen adviseren de trombosediensten de tabletten eenmaal per dag ’s avonds in te nemen, zodat bij een sterk afwijkende PT-INR de dosering nog op de dag van controle kan worden aangepast. Een PT-INR > 8,0 geldt als een indicatie voor couperen met vitamine K.9

Bespreekpunten voor regionaal overleg

Onderstaande aandachtspunten kunnen als leidraad dienen voor regionaal overleg tussen huisartsen en het huisartsen- of ziekenhuislaboratorium. Regionale werkafspraken kunnen als basis dienen voor een Diagnostisch Toets overleg en regionale nascholing.

Vervolgdiagnostiek bij niet afwijkend oriënterend stollingsonderzoek bij patiënten met een (ernstige) bloedingsneiging:

  • Wanneer is consultatie van een klinisch chemicus aangewezen?
  • Mogelijkheden voor vervolgdiagnostiek (Von Willebrandfactor, PFA)
  • Wanneer is consultatie/verwijzing naar een internist-hematoloog aangewezen?
  • Bepaling van de PT-INR bij patiënten die coumarinederivaten gebruiken en  (herhaaldelijke) bloedingen ondervinden (huisarts of trombosedienst?)

Vermelding op het probleemgeoriënteerd aanvraagformulier

Verhoogde bloedingsneiging

Diagnostiek

□ APTT, PT, trombocyten

Controle therapie cumarinederivaten

□ PT-INR

Literatuur

  1. Sanders YV, De Wee EM, Meijer K, Eikenboom J, Van der Bom JG,  Fijnvandraat CJ et al. De ziekte van Von Willebrand in Nederland. De WiN-studie. Ned Tijdschr Geneeskd 2014;158.
  2. NHG-Standaard Vaginaal bloedverlies, 2014.
  3. Akkerman JWN, Harthoorn-Lasthuizen EJ, Hoffmann JJHL. Laboratoriumdiagnostiek van hemostase en trombose. Ned Tijdschr Klin Chem 1998;23:55-7.
  4. Karger R, Donner-Banzhoff N, Müller HH, Kretschmer V, Hunink M. Diagnostic performance of the platelet function analyzer (PFA-100) for the detection of disorders of primary haemostasis in patients with a bleeding history - a systematic review and meta-analysis. Platelets. 2007;18:249-60.Breukink-Engbers WG. Monitoring therapy with anticoagulants in The Netherlands. Semin Thromb Hemost 1999;25:37-42.
  5. Van Geest-Daalderop JH, Sturk A, Levi M, Adriaansen HJ. Omvang en kwaliteit van de antistollingsbehandeling met coumarinederivaten door de Nederlandse trombosediensten. Ned Tijdschr Geneeskd 2004;148:730-5.
  6. NIV-Richtlijn Antitrombotisch beleid. 2016.
  7. NHG-Standaard Atriumfibrilleren, 2013.
  8. NHG-Standaard Diepe veneuze trombose en longembolie,  2015.
  9. Horikx A, Labots-Vogelesang SM, Delemarre J, Van Diermen DE, Eizenga WH, Van Holten-Verzantvoort ATM, Prins AJR, Schul LA, Verheij-Bakker AM, De Vries-Bots AMB, van Balen JAM, Lelie-van der Zande ACAM. Landelijke Eerstelijns Samenwerkings Afspraak Antistolling 2010.