U bent hier

Laboratoriumdiagnostiek Vitamine B12-deficiëntie (LESA)

Eerste versie mei 2018

Inhoud

Belangrijkste aanbevelingen

ICPC-codering

Inleiding

  1. Bij vermoeden van een vitamine B12-deficiëntie

Bespreekpunten voor regionaal overleg

Vermelding op het probleemgeoriënteerd aanvraagformulier

Literatuur

Belangrijkste aanbevelingen

  • De huisarts kan het aanvragen van het vitamine B12-gehalte overwegen bij:
    • anemie
    • neurologische symptomen (met name paresthesieën en ataxie)
    • deficiënte voeding en ziekten die leiden tot verminderde resorptie van vitamine B12.
  • (Routinematig) aanvragen van het vitamine B12-gehalte bij langdurig gebruik van metformine, protonpompremmers, cognitieve stoornissen en algemene klachten zoals vermoeidheid of spierzwakte zonder andere aanwijzingen voor een vitamine B12-deficiëntie wordt niet aanbevolen.
  • Vraag in eerste instantie het totaal vitamine B12-gehalte of het actief vitamine B12-gehalte aan.
  • Bij een laag normale waarde van het totaal vitamine B12-gehalte (150-250 pmol/L) of het actief vitamine B12-gehalte (20-35 pmol/L) wordt bepaling aanbevolen van het methylmalonzuurgehalte.
  • De huisarts kan als alternatief voor bepaling van het methylmalonzuurgehalte een proefbehandeling met vitamine B12 voorschrijven.

ICPC-codering

Koppeling aan de ICPC-code B81 Pernicieuze/foliumzuurdeficiëntie-anemie bij patiënten met anemie vindt plaats in het LESA-hoofdstuk Anemie. Aangezien de overige indicaties voor het aanvragen van een vitamine B12-spiegel in de huisartsenpraktijk weinig voorkomen, wordt koppeling aan andere ICPC-codes niet geadviseerd.

Inleiding

Epidemiologie

Vitamine B12-deficiëntie komt bij 5 tot 10% van de bevolking voor (op grond van onderzoek waarin een grenswaarde van < 150 pmol/L werd aangehouden).1 Vooral mensen met een deficiënt voedingspatroon (zoals bij veganisme), alcoholgebruik en dementie lopen het risico op een vitamine B12-deficiëntie.2,3 Bij ouderen is malabsorptie van vitamine B12 door atrofische gastritis (met als gevolg pernicieuze anemie) de belangrijkste oorzaak. Verder kunnen ziekten van het ileum (ziekte van Crohn) en geneesmiddelen (langdurig gebruik van metformine en protonpompremmers) een oorzaak zijn.

Pathofysiologie

Vitamine B12 komt van nature alleen voor in voedsel van dierlijke oorsprong, zoals vlees en zuivel. Vitamine B12 wordt in de maag vrijgemaakt door maagzuur en pepsine en gebonden aan intrinsic factor. Het intrinsic factor-vitamine-B12-complex wordt in de dunne darm geresorbeerd. Het wordt in het lichaam vooral opgeslagen in de lever. Vitamine B12 is in het plasma gebonden aan twee eiwitten: haptocorrine en transcobalamine. Alleen het aan transcobalamine gebonden vitamine B12 kan door alle lichaamscellen worden opgenomen en wordt daarom ook wel het ‘actief vitamine B12’ genoemd.
Vitamine B12 speelt een rol bij de vorming van methionine uit homocysteïne en foliumzuur en het methylmalonzuurmetabolisme.4 Methionine is noodzakelijk bij de processen waarbij een methylgroep van de ene organische verbinding op een andere wordt overgezet. Vitamine B12 is verder van belang bij de afbraak van bepaalde aminozuren en de koppeling daarvan met de citroenzuurcyclus. Verstoring van deze processen door een tekort aan vitamine B12 leidt tot verminderde aanmaak van noodzakelijke organische verbindingen in het lichaam. Een niet-synchrone rijping van cytoplasma en celkernen van bloedcellen leidt tot een ineffectieve erytropoëse met een megaloblastair bloedbeeld (macrocytaire anemie); demyelinisatie en axonale degeneratie van zenuwcellen leiden tot neurologische klachten.2,3

Diagnostiek en behandeling

Vitamine B12-deficiëntie kan tot uiting komen in neurologische symptomen en anemie (onder andere pernicieuze anemie).5 Vroege neurologische symptomen zijn paresthesieën en gnostische sensibiliteitsstoornissen waarbij er bij onderzoek verschijnselen van een achterstrengstoornis zijn (het gevoel op vilt te lopen, koud aanvoelen van het been, een gestoorde vibratiezin, ataxie). Vaak ontstaat ook een polyneuropathie. Later ontstaan piramidebaanstoornissen. Psychische veranderingen (‘pseudodementie’) kunnen de neurologische afwijkingen begeleiden. Hematologische afwijkingen lopen niet parallel aan de neurologische afwijkingen en zijn vaak pas laat aanwezig.
Het is onduidelijk of cognitieve stoornissen, spierzwakte en vermoeidheidsklachten het gevolg zijn van een vitamine B12-deficiëntie. Het is niet aangetoond of onduidelijk of suppletie van vitamine B12 deze klachten vermindert.6 Bij deze klachten wordt daarom niet geadviseerd het vitamine B12-gehalte te bepalen.
Bij patiënten die langdurig metformine of protonpompremmers gebruiken en geen klachten van een vitamine B12-deficiëntie hebben, wordt niet geadviseerd te screenen op een vitamine B12-deficiëntie.7 Er is vooralsnog geen bewijs dat screening bij deze gebruikers tot gezondheidswinst leidt, noch dat het kosteneffectief is.
Ten slotte wordt ook bij personen zonder klachten niet geadviseerd het vitamine B12-gehalte te bepalen: in populatieonderzoek wordt vaak bij personen zonder klachten een verlaagd vitamine B12-gehalte gevonden. De serumspiegels blijken over verloop van tijd te fluctueren en herstellen vaak spontaan.10
Voor verdere informatie wordt verwezen naar de NHG-Standaarden Anemie, Diabetes mellitus type 2 en Dementie en het NHG-Standpunt Diagnostiek van vitamine B12-deficiëntie.

Bepalingen voor het vaststellen van een vitamine B12-deficiëntie

Voor het vaststellen van een vitamine B12-deficiëntie wordt gewoonlijk het totaal vitamine B12-gehalte bepaald. Bij patiënten met pernicieuze anemie is de vitamine B12-spiegel niet altijd verlaagd. De afgelopen jaren is daarom onderzoek gedaan naar de waarde van andere bepalingen om een vitamine B12-deficiëntie beter vast te kunnen stellen. Het gaat hierbij om stoffen die een rol spelen in het vitamine B12-metabolisme waarbij men op pathofysiologische gronden van mening is dat zij een betere maat zijn voor een vitamine B12-deficiëntie: actief vitamine B12, methylmalonzuur (MMA) en homocysteïne. Meting van het actief vitamine B12-gehalte wordt gezien als een maat voor de vitamine B12-deficiëntie op weefselniveau. Verhoogde spiegels van methylmalonzuur en homocysteïne ontstaan bij gebrek aan vitamine B12.
Men schat de sensitiviteit van de totaal vitamine B12-bepaling (grenswaarde < 148 pmol/L) voor het vaststellen van een vitamine B12-deficiëntie bij patiënten met megaloblastaire anemie op 95-97%.9 De specificiteit wordt geschat op minder dan 80%.8 3-5% van de personen met een klinische vitamine B12-deficiëntie heeft een vitamine B12-spiegel > 148 pmol/L. Er zijn aanwijzingen dat methylmalonzuur een hogere sensitiviteit heeft dan het totaal vitamine B12-gehalte (in populatieonderzoek is het methylmalonzuur vaak verhoogd bij laag normale vitamine B12-gehaltes).10,11 De specificiteit van homocysteïne lijkt lager te zijn dan die van methylmalonzuur (een verhoogde homocysteïnespiegel kan ook het gevolg zijn van een foliumzuurdeficiëntie, een tekort aan vitamine B6 of een verminderde nierfunctie en komt veel voor in de open populatie).11

Behandelgrens

De afgelopen jaren is er discussie geweest over de behandelgrens bij een vitamine B12-deficiëntie. De oude behandelgrens van 59 pmol/L berustte op de aanwezigheid van anemie, maar wordt inmiddels als te laag beschouwd, omdat neurologische afwijkingen zonder anemie die verbetert op toediening van vitamine B12 bij waarden tot 150 pmol/L voorkomt.9 Omdat 3-5% van de personen met een klinische vitamine B12-deficiëntie een vitamine B12-spiegel > 150 pmol/L heeft, wordt ook wel geadviseerd de behandelwaarde voor de vitamine B12-spiegel nog verder te verhogen, bijvoorbeeld naar 250 pmol/L. Bij een hoger afkappunt loopt de prevalentie van een vitamine B12-deficiëntie bij ouderen in de open populatie echter enorm op (van 25% bij een afkappunt van 150 pmol/L naar 60% bij een afkappunt van 250 pmol/L).3

Algoritme

Ondanks alle discussies over de waarde van de verschillende bepalingen voor het vaststellen van een vitamine B12-deficiëntie, is op grond van bovenstaande en praktische overwegingen (beschikbaarheid en kosten van de verschillende bepalingen) een algoritme gemaakt met afkapwaarden voor behandeling dat voor laboratoria en huisartsen kan dienen als houvast bij het aanvragen en bepalen van (vervolg)beleid bij vermoeden van een vitamine B12-deficiëntie.

1. Bij vermoeden van een vitamine B12-deficiëntie

Bepalingen

  • Vitamine B12
  • MMA (indien vitamine B12-gehalte laag normaal)

Indicatie

De aanvraag voor vitamine B12-onderzoek past bij onderzoek naar oorzaken van anemieën en neurologische symptomen (met name paresthesieën en ataxie). Daarnaast kan het aangevraagd worden indien er sprake is van (vermoeden van een) deficiënte voeding en ziekten die leiden tot verminderde resorptie van vitamine B12.
Routinematig aanvragen van de vitamine B12-bepaling bij andere klachten, zoals vermoeidheid, duizeligheid, concentratiestoornissen of een verminderde cognitie, wordt niet aanbevolen. Ook bij patiënten die langdurig metformine of protonpompremmers gebruiken wordt routinematige controle van het vitamine B12-gehalte niet aanbevolen.
Bij een laag normale vitamine B12-spiegel kan een vervolgbepaling van methylmalonzuur meer zekerheid geven over het bestaan van een vitamine B12-deficiëntie (zie Algoritme Vitamine B12). Alternatief is een proefbehandeling met vitamine B12 (zie Verder beleid).8

Figuur Algoritme Vitamine B12 (klik op afbeelding om figuur te vergroten)

Achtergrondinformatie bij de bepalingen

Vitamine B12

Gewoonlijk wordt de concentratie van het totaal vitamine B12 -gehalte bepaald. Het totaal vitamine B12-gehalte betreft zowel aan haptocorrine als het aan transcobalamine gebonden vitamine B12. De bepaling kent geen stoorfactoren, kan uit serum worden bepaald en de patiënt hoeft niet nuchter te zijn of aan andere voorwaarden te voldoen. In de zwangerschap kan de vitamine B12-spiegel foutief verlaagd zijn, bij leveraandoeningen (levercirrose, levermetastasen) en hematologische maligniteiten foutief (sterk) verhoogd.12-14 Houd er rekening mee dat aanwezigheid van antistoffen tegen intrinsic factor in het bloed van de patiënt kan interfereren met de bepaling van vitamine B12. Ook dit is een reden waardoor de uitslag foutief te hoog kan uitvallen. Het vitamine B12-gehalte kan over de tijd fluctueren.

Als alternatief voor de bepaling van het totaal vitamine B12 gebruiken sommige laboratoria bepaling van het actief vitamine B12 (ook wel: holotranscobalamine, transcobalamine II). Met deze test wordt het vitamine B12-gehalte gemeten dat in het plasma aan het transporteiwit transcobalamine II is gebonden (6-20% van het totale vitamine B12-gehalte in serum).11 In onderzoek met methylmalonzuur als gouden standaard heeft actief vitamine B12 iets betere accuratesse dan totaal vitamine B12.15-18

Onduidelijk is of dit ook klinisch relevant is.17-20

Methylmalonzuur

Methylmalonzuur is een van de metabolieten van biochemische reacties waarbij vitamine B12 betrokken is en is daarmee een merker voor tekort van vitamine B12 op weefselniveau. Bij een pernicieuze anemie worden vaak waarden van > 1 umol/L gevonden. Methylmalonzuur wordt renaal geklaard en kan licht verhoogd zijn bij een verminderde nierfunctie. 20% van de ouderen in de open populatie heeft een verhoogde spiegel van het methylmalonzuurgehalte.10 Dit betekent dat de interpretatie van een licht verhoogde MMA bij een verminderde nierfunctie moeilijk te interpreteren is. Voor bepaling van het methylmalonzuurgehalte zijn massaspectometrische technieken vereist: niet alle laboratoria voeren de bepaling uit. Daarnaast is de bepaling kostbaar.

Afkap- en referentiewaarden

Totaal vitamine B12

- verlaagd

- laag normaal

- normaal

               

< 150 pmol/La

150-250 pmol/L

> 250 pmol/L

Actief vitamine B12

- verlaagd

- laag normaal

- normaal

 

< 20 pmol/L

20-35 pmol/L

> 35 pmol/L

Methylmalonzuur

Afhankelijk van het laboratorium en de gebruikte methode (meestal < 0,35-0,45 umol/L)

De afkapwaarden van vitamine B12 kunnen, afhankelijk van het laboratorium en de gebruikte methode afwijken.

Verder beleid

  • De huisarts overweegt bij een verlaagd vitamine B12-gehalte een (proef)behandeling met (oraal) vitamine B12. Ook bij een laag normale vitamine B12-spiegel (150-250 pmol/L) kan een proefbehandeling met vitamine B12 gedurende drie maanden een alternatief voor het bepalen van de MMA-spiegel zijn.
  • De huisarts overweegt om bij klachten en een normaal vitamine B12-gehalte het foliumzuurgehalte te bepalen (het klinisch beeld bij een foliumzuurdeficiëntie is vergelijkbaar met dat van een vitamine B12-deficiëntie).
  • De huisarts verwijst naar een internist of bepaalt antistoffen tegen intrinsic factor bij vermoeden van een atrofische gastritis (omdat hierbij levenslang behandeld moet worden). De aanwezigheid van antistoffen maakt pernicieuze anemie waarschijnlijk (hoge specificiteit), maar de afwezigheid sluit de diagnose niet uit (lage sensitiviteit).

Bespreekpunten voor regionaal overleg

Regionale werkafspraken kunnen de basis vormen voor een diagnostisch toetsoverleg en regionale nascholing. Bij het regionaal overleg tussen huisartsen en het huisartsen- of ziekenhuislaboratorium kunnen aandachtspunten zijn:

  • voorkeur laboratorium totaal of actief vitamine B12-bepaling;
  • kosten MMA-bepaling, als reflexbepaling aanbieden bij laag normaal vitamine B12?

Vermelding op het probleemgeoriënteerd aanvraagformulier

Vitamine B12-deficiëntie(met name bij paresthesieën en ataxie)            

□ Vitamine B12

□ indien laag normaal: MMA

Omdat de indicaties voor het aanvragen van een vitamine B12-spiegel in de huisartsenpraktijk weinig voorkomen, is het niet zinvol deze bepaling standaard op te nemen op het regionale, papieren aanvraagformulier. Opname in het digitaal aanvraagsysteem is wél zinvol.

Literatuur

  1. Duyvendak M, Veldhuis GJ. Vitamine-B12-suppletie liever oraal dan parenteraal. Ned Tijdschr Geneeskd 2009;153:B485.
  2. Carmel R. Subclinical cobalamin deficiency. Curr Opin Gastroenterol 2012;28(2):151-8.
  3. Stabler SP. Clinical practice. Vitamin B12 deficiency. N Engl J Med 2013;368:149-60.
  4. Wiersinga WJ, De Rooij SE, Huijmans JG, Fischer C, Hoekstra JB. De diagnostiek van vitamine B12-deficiëntie herzien. Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149:2789-94.
  5. NHG-Standaard Anemie.
  6. NHG-Standaard Dementie.
  7. NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2.
  8. Wiersma Tj, Woutersen-Koch H. NHG-Standpunt Diagnostiek van vitamine B12-deficiëntie. Huisarts Wet 2014;57:473-5.
  9. Carmel R. Biomarkers of cobalamin (vitamin B-12) status in the epidemiologic setting: a critical overview of context, applications, and performance characteristics of cobalamin, methylmalonic acid, and holotranscobalamin II. Am J Clin Nutr 2011;1S-12S.
  10. Green T. Discussion: indicators for assessing folate and vitamin-B12-status and for monitoring the efficacy of intervention strategies. Food and Nutrition Bulletin 2008;29:S64-6.
  11. Van den Ouweland JMW, Beijers AM, Van Daal HW. Diagnostische opbrengst van standaard reflexmeting op serum methylmalonzuur voor het vaststellen van een functioneel vitamine-B12 tekort. Ned Tijdschr Klin Chem Labgeneesk 2011;36:263-4.
  12. Andrès E, Serraj K, Zhu J, Vermorken AJ. The pathophysiology of elevated vitamin B12 in clinical practice. QJM 2013;106:505-15.
  13. Ermens AAM, Vlasveld LTh, Van Marion-Kievit JA, Lensen CJPA, Lindemans J. De betekenis van een te hoge cobalamineconcentratie in het bloed. Ned Tijdschr Geneeskd. 2002;146:459-64.
  14. Morkbak AL, Hvas AM, Milman N, Nexo E. Holotranscobalamin remains unchanged during Pregnancy. Longitudinal changes of conalamins and their binding proteins during pregnancy and postpartum. Haematologica 2007;92:1711-2.
  15. Heil SG, De Jonge R, De Rotte MC, Van Wijnen M, Heiner-Fokkema RM, Kobold AC, Pekelharing JM, Adriaansen HJ, Sanders E, Trienekens PH, Rammeloo T, Lindemans J. Screening for metabolic vitamin B12 deficiency by holotranscobalamin in patients suspected of vitamin B12 deficiency: a multicentre study. Ann Clin Biochem 2012;49:184-9.
  16. Hvas AM, Nexo E. Holocobalamin – a first choice assay for diagnosing early vitamin B12 deficiency? J Int Med 2005;257:289-98.
  17. Nexo E, Hoffmann-Lücke E. Holotranscobalamin, a marker of vitamin B-12 status: analytical aspects and clinical utility. Am J Clin Nutr 2011;S1-7.
  18. Clarke R, Sherliker P, Hin H, Nexo E, Hvas M, Schneede J, Birks J, et al. Detection of Vitamin B12 Deficiency in Older People by Measuring Vitamin B12 of the Active Vitamin B12, Holotranscobalamin. Clin Chem 2007;53:963-70.
  19. Schrempf, W, Eulitz, M, Neumeister, V, Siegert G, Koch R, Reichmann H, et al. Utility of measuring vitamin B12 and its active fraction, holotranscobalamin, in neurological vitamin B12 deficiency syndromes. J Neurol 2011;258:393-401.
  20. Carmel R. Holotranscobalamin: not ready for prime time. Clin Chem 2012;58:643-6.