U bent hier

Laboratoriumdiagnostiek Controle op geneesmiddelentherapie (LESA)

Dit hoofdstuk is geactualiseerd in januari 2019 (herzien ten opzichte van de versie van 2006).

Inhoud

ICPC-codering

Belangrijkste aanbevelingen

Inleiding

  1. Controle bij medicamenteuze behandeling lithium (stabiele instelling)
  2. Controle bij medicamenteuze behandeling clozapine (stabiele instelling)
  3. Controle bij medicamenteuze behandeling digoxine
  4. Controle bij medicamenteuze behandeling andere geneesmiddelen

Vermelding op het probleemgeoriënteerd aanvraagformulier

Literatuur

ICPC-codering

A84        Geneesmiddelintoxicatie

A13        Bezorgdheid over (bij)werking geneesmiddel

A85        Geneesmiddelbijwerking

K77        Decompensatio cordis

P72        Schizofrenie

P73        Affectieve psychose

P73.02  Bipolaire stoornis

P98        Andere/ niet gespecificeerde psychose(n)

 

Belangrijkste aanbevelingen

  • De aanpassingen zijn gebaseerd op NHG-Standpunt Herhalen gespecialiseerde ggz-medicatie
  • De therapeutische spiegel van lithium is aangepast van 0,6-1,2 mmol/l naar 0,6-0,8 mmol/l. 
  • Adviezen over laboratoriumbepalingen bij gebruik van clozapine zijn toegevoegd.

Inleiding

Bij een gelijke dosis van een geneesmiddel kunnen grote interindividuele concentratieverschillen ontstaan; dit heeft belangrijke consequenties voor de mate van werkzaamheid en de kans op bijwerkingen.

De geneesmiddelspiegel wordt niet alleen bepaald door de toegediende dosis en de doseringsfrequentie, maar ook door de farmacokinetiek: de processen waaraan een werkzame stof in het lichaam wordt onderworpen (zie figuur 1). Bij de bepaling van de spiegels van geneesmiddelen in bloed, urine of andere lichaamsvloeistoffen moet men hiermee rekening houden:

  • allereerst de wijze waarop en de vorm waarin het geneesmiddel wordt toegediend;
  • vervolgens de snelheid en mate van absorptie, binding aan eiwitten (distributie), de klaringswijze en de klaringssnelheid (eliminatie).

Onder andere de leeftijd (zuigelingen en jonge kinderen, ouderen), zwangerschap, lever- en/of nierfunctiestoornissen, hartfalen, comedicatie, ondervoeding en genetische afwijkingen hebben invloed op de farmacokinetiek.1 In deze situaties zorgen vooral veranderingen in verdeling van de stof over het lichaam en in de eliminatiesnelheid voor een verandering van de farmacokinetiek.2,3

Voor verschillende geneesmiddelen zijn ‘therapeutische vensters’ vastgesteld: de concentraties waarin het geneesmiddel aanwezig moet zijn wil het een therapeutisch en geen toxisch effect hebben.

  • Hogere concentraties leiden vaak tot ongewenste bijwerkingen, terwijl lagere waarden meestal niet het gewenste effect hebben.
  • Omdat de bloedplasmaconcentraties bij herhaalde toediening fluctuaties vertonen (zie figuur 2), is het verstandig om op vaste tijdstippen na inname het bloedmonster af te nemen. 
Figuur 1. De weg van de werkzame stof in het lichaam

(Klik op de afbeelding om te vergroten)

 

Figuur 2. Verloop van de plasmaconcentratie bij herhaalde toediening, afhankelijk van het doseringsschema en de farmacokinetiek. Na 4 à 5 halfwaardetijden is de steady-stateconcentratie bereikt3

 

(Klik op de afbeelding om te vergroten)

Dit hoofdstuk beschrijft de controle op de geneesmiddelen lithium, clozapine en digoxine. Het NHG-Standpunt Herhalen gespecialiseerde ggz-medicatie adviseert huisartsen om recepten voor lithium en clozapine alleen te herhalen onder de volgende voorwaarden:

  • de patiënt is minimaal 2 jaar stabiel
  • de huisarts acht zich daartoe bekwaam
  • de huisarts ontvangt een overdracht met (controle-) instructie van de behandelend psychiater
  • de huisarts heeft de mogelijkheid om op korte termijn laagdrempelig te overleggen en terug te verwijzen

Ook wanneer een huisarts zelf geen lithium of clozapine herhaalt, is alertheid op bijwerkingen, interacties en complicaties raadzaam.

 

1. Controle bij medicamenteuze behandeling lithium (stabiele instelling)

Bepalingen

    • lithiumspiegel
    • eGFR + creatinine  
    • calcium (gecorrigeerd voor albumine)
    • TSH, indien afwijkend vrij T4

          Indicatie

          • Controleer bij een stabiele instelling de 12-uurs lithiumspiegel (dalspiegel) minimaal 2× per jaar.4
          • Controleer de nierfunctie minimaal elk halfjaar omdat een klinisch relevante afname van de nierfunctie bij ongeveer 20% van de langdurige (> 1,5 jaar) gebruikers van lithium voorkomt.

          Controleer tevens de 12-uurs lithiumspiegel:

          • 5-7 dagen na elke dosisaanpassing
          • na stoppen, starten of dosisaanpassing van interacterende medicatie: NSAID’s, RAS-remmers, diuretica en metronidazol

          Bepaal jaarlijks calcium en TSH vanwege het verhoogde risico op:

          • schildklierfunctiestoornissen
          • hypercalciëmie door snellere werking van bijschildklieren en overproductie van parathyreoïd hormoon5,6

          Controleer de lithiumspiegel ook bij een vermoeden van intoxicatie.

          • Intoxicatie kan lastig te herkennen zijn.
          • Ga bij vermoeden van een intoxicatie onmiddellijk tot actie over: de kans op overlijden is 4,5%.
          • Verschijnselen zijn verminderde eetlust, misselijk, braken, diarree, afname polsfrequentie, onduidelijk spreken en breed gangspoor, spierschokken en spierzwakte, insulten en slaperigheid/sufheid tot bewusteloosheid.
          • Bij sommige antibiotica zoals trimethoprim is lithiumtoxiciteit gemeld: als gevolg van dehydratie door de infectie waarvoor het antibioticum gegeven is. 

          Achtergrondinformatie bij de bepalingen

          Bepaling 12-uurs lithiumspiegel
          • Afname via een venapunctie heeft de voorkeur boven de vingerprik omdat in capillair bloed gemakkelijker hemolyse optreedt.
          • De lithiumconcentratie in de erytrocyten is vele malen hoger dan die in serum(plasma), zodat door hemolyse fout-verhoogde waarden ontstaan.
          • Het bloed moet 12 uur (range: 11-13 uur) na inname van ochtenddosering lithium worden afgenomen (wanneer meermalen per dag wordt gedoseerd vóór de ochtendinname). Dit is de 12-uursspiegel (dalspiegel).4,5,6
          • De referentiewaarden die het laboratorium hanteert, zijn in het algemeen breed en kunnen niet zonder meer naar de individuele patiënt geëxtrapoleerd worden.
          Bepaling eGFR
          Bepaling calcium
          Bepaling TSH

          Referentiewaarden lithium4

          Lithium

           

          Therapeutische spiegel (onderhoud)

          0,6-0,8 mmol/l

          oudere patiënten of in combinatie met antidepressivum: 0,4-0,6 mmol/l

          Toxisch

          ≥ 1,2 mmol/l

          eGFR + creatinine

          Zie hoofdstuk Nieraandoeningen

          Calcium (gecorrigeerd voor albumine)

          Zie hoofdstuk Delier

          TSH

          Zie hoofdstuk Schildklieraandoeningen

          Verder beleid

            • Streef bij behandeling met lithium in de regel naar plasmaspiegels tussen de 0,6 en 0,8 mmol/l.4,5
              • Bij oudere patiënten en patiënten die tevens antidepressiva gebruiken zal vaker een lagere spiegel (0,4-0,6 mmol/l) optimaal zijn.4,5
              • Deze waarden zijn generieke referentiewaarden. Bespreek zo mogelijk met de behandelend psychiater de gewenste individuele lithiumspiegel.
            • Bepaal bij een te lage spiegel nogmaals de lithiumspiegel. Een lage lithiumspiegel is vaak het gevolg van een dosis overslaan, of van meer vochtinname dan gebruikelijk.
              • Controleer bovendien of de afname daadwerkelijk 12 uur na inname is gebeurd. 
              • Alleen als de waarde nogmaals te laag is (met inachtneming van de 12 uur tussen het innemen van de ochtenddosering en het bloedprikken én er geen oorzaak voor de te lage spiegel aan te wijzen is) valt te overwegen de dosis te verhogen in overleg met de psychiater.
            • Bepaal bij een te hoge spiegel (boven 0,8 mmol/l) nogmaals de lithiumspiegel.
              • Probeer de oorzaak te achterhalen (bijvoorbeeld koorts, verslechtering nierfunctie, zoutarm dieet, diarree, braken, andere (zelfzorg)medicatie).
              • Het beleid is afhankelijk van de hoogte van de spiegel en de symptomen. Bij lichte verschijnselen kan het genoeg zijn de lithiuminname een keer over te slaan en water en zout in te nemen (bouillon drinken).
              • Als de spiegel na herhaalde meting te hoog blijft, kan de dosis lithium in overleg met de psychiater iets worden verlaagd. Meestal kan er een halve tablet van 400 mg af. Overweeg overleg of verwijzing.
            • Een waarde van boven de 1,2 mmol/l is riskant en is reden voor direct overleg met de psychiater.
              • Een spiegel van 1,5 mmol/l is acuut toxisch en levensbedreigend: stuur de patiënt direct naar de SEH en overleg met de psychiater. Bij afwezigheid van een psychiater is een internist op zijn plaats. Bij ernstige verschijnselen moet vocht toegediend worden en kan hemodialyse nodig zijn. Zie voor verdere informatie de website Alles over lithium.
            • Bij vermoeden van een chronische intoxicatie is het raadzaam de lithium (tijdelijk) te staken en de lithiumspiegel te bepalen en te overleggen met de psychiater.4
              • Chronische intoxicatie komt vaker voor dan acute intoxicatie en kan tot onherstelbare nierbeschadiging en neurologische schade leiden.
            • Bij een eGFR < 60 ml/min/1.73 m2: overleg of verwijs naar een internist-nefroloog en/of psychiater.
              • Een zorgvuldige afweging over het al dan niet staken van de lithium dient plaats te vinden.
              • Over het algemeen is het advies om bij een eGFR < 40 ml/min/1,73 m2 lithium te staken.
              • Zie voor aanvullende bepalingen in geval van een verlaagde eGFR het hoofdstuk Nieraandoeningen.
            • In geval van symptomatische hypercalciëmie (> 2,55 mmol/L): overleg met de internist en/of psychiater.

             

            2. Controle bij medicamenteuze behandeling clozapine (stabiele instelling)

            Bepalingen

            • clozapinespiegel
            • leukocyten met differentiatie

            Indicatie

            Een spiegelbepaling van clozapine is geïndiceerd bij:

            • ernstige bijwerkingen
            • vermoeden van intoxicatie
            • start van interacterende medicatie: ciprofloxacine, fluoxetine, fluvoxamine en sertraline
            • verandering van rookgedrag of van coffeïnegebruik

            Intoxicatieverschijnselen zijn insulten, speekselvloed, sedatie, hypotensie, dysartrie, ataxie en tachycardie.

            • Stoppen met roken en een relevante toename van coffeïnegebruik remmen de metabolisering van clozapine.4
            • Een snelle spiegelstijging leidt vaak tot klachten, ook bij lagere spiegels.

            Bepaal bij patiënten die chronisch clozapine gebruiken, maandelijks de leukocyten en leukocytendifferentiatie.7

            • Clozapine veroorzaakt bij ongeveer 0,8% van de patiënten agranulocytose.
            • Bepaal bij koorts ≥ 38 °C, keelpijn en/of griepverschijnselen de eerstvolgende werkdag de leukocyten en leukocytendifferentiatie.
            • Bij een vermindering van het totaalaantal leukocyten en het aantal neutrofiele granulocyten is het risico op (ernstige) infecties en een ernstig beloop vergroot.

            Controleer jaarlijks het cardiovasculaire risicoprofiel van de patiënt op bijwerkingen: gewichtstoename, bloeddrukveranderingen en diabetes mellitus (zie NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement).4

            Zie ook:

            Achtergrondinformatie bij de bepalingen

            • clozapinespiegel: 12 uur na inname (dalspiegel)
            • leukocytentelling met differentiatie: bij koorts of een klinisch ernstig beeld, bijvoorbeeld ulcera in keel of anus, of duidelijk zieke patiënten, moeten deze bepalingen binnen 24 uur worden uitgevoerd en beoordeeld4

            Referentiewaarden en afkapwaarden clozapine4

            Clozapine

             

            Therapeutische spiegel (onderhoud)

            300 - 700 microgr/l

            Toxisch

            > 1000 microgr/l

            Leukocyten met differentiatie

             

            Leukocyten

            > 3,5 x 109/l

            Neutrofiele granulocyten

            > 2,0 x 109/l

            Verder beleid

            • Bij een afwijkende clozapinespiegel (< 300 of > 700): verwijs of overleg met de psychiater om de dosering aan te passen.
            • Bij toxische clozapinespiegel (> 1000 microg/l): verwijs patiënt naar psychiater of SEH.
            • Bij leukocyten tussen de 3,0 en 3,5 x 109/l of bij neutrofiele granulocyten tussen de 1,5 en 2,0 x 109/l: verhoog de controlefrequentie naar 2×/week tot de waarden weer normaal zijn.
            • Wanneer de leukocyten-waarden niet verbeteren of respectievelijk onder de 3,0 × 109/l en 1,5 × 109/l komen: overleg met spoed met de psychiater en verwijs zo nodig voor stoppen clozapine.

            3. Controle bij medicamenteuze behandeling digoxine

            Bepalingen

                • digoxinespiegel
                • kalium
                • eGFR + creatinine 

                    Indicatie

                      Spiegelbepaling van digoxine is alleen nodig bij een vermoeden van een intoxicatie.

                      • De belangrijkste kenmerken zijn eetlustverlies, misselijkheid en braken, diarree, vermoeidheid, verwardheid, duizeligheid, afwijkingen van het kleurenzien (xanthopsie: alles geel zien), hyperkaliëmie, hypotensie en ritmestoornissen (bradycardie, ventriculaire extrasystolen, AV-block).
                      • De bijwerkingen zijn niet alleen afhankelijk van de dosering, maar ook van de individuele gevoeligheid (door bijvoorbeeld leeftijd, zwangerschap, ondervoeding of genetische afwijkingen). Het bepalen van de digoxinespiegel zonder aanleiding heeft daarom vaak weinig waarde.

                      Controleer jaarlijks kalium en eGFR.

                      • Bij een verminderde nierfunctie (eGFR < 50 ml/min/1,73m2) is er een verhoogd risico op toxiciteit van digoxine.
                        • eGFR < 50 ml/min/1,73m2: deze waarde is gebaseerd op de G-Standaard die is verwerkt in de huisartsinformatiesystemen en wijkt daarom af van de waarde genoemd in hoofdstuk Nieraandoeningen.
                      • Bij een verlaagde kaliumconcentratie is de gevoeligheid van het hartweefsel voor digoxine verhoogd.8,9

                      Achtergrondinformatie bij bepalingen

                      Digoxinespiegel
                      • Over het algemeen wordt geadviseerd om bloed af te nemen minimaal 6 uur na inname en bij voorkeur 12-24 uur na inname, dus direct vóór inname van de volgende dosis digoxine (dalspiegel).
                      • De digoxineconcentratie in de weefsels is veel hoger dan in plasma, maar in de evenwichtstoestand (na 5 dagen) is de weefselconcentratie evenredig met de plasmaconcentratie.
                      Bepaling eGFR en kalium

                          Referentiewaarden digoxine8,9,10,11

                          Digoxine

                           

                          Therapeutische waarde atriumfibrilleren, vóór gift

                          0,8-2,0 microgr/l

                          Therapeutische waarde Hartfalen, vóór gift

                          0,5-0,9 microgr/l

                          Toxisch

                          Mogelijk vanaf 2,0 microg/l

                          eGFR + creatinine

                          > 50 ml/min/1,73m2*

                          Kalium

                          3,5-5,0 mmol/l

                          * Deze waarde is gebaseerd op de G-Standaard die is verwerkt in de huisartsinformatiesystemen en wijkt daarom af van de waarde genoemd in hoofdstuk Nieraandoeningen.

                          Verder beleid

                                • Bij een verlaagde digoxinespiegel: pas de dosering aan, op geleide van de symptomen van de patiënt.
                                • In geval van een verhoogde spiegel: verlaag de dosering digoxine. Overleg met de internist in geval van een acute intoxicatie, ernstige klachten of sterk verhoogde waarden.
                                • Bij een verlaagde kaliumconcentratie moet men de referentiewaarden van digoxine naar beneden bijstellen (meer richting de 0,5 microlg/l) omdat de gevoeligheid van het hartweefsel voor digoxine dan verhoogd is.
                                • Bij een eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 of een verlaagde kaliumconcentratie zijn de oplaad- en onderhoudsdoseringen van digoxine (ongeveer de helft) lager.11
                                  • Bij beperkte hypokaliëmie zonder intoxicatieverschijnselen wordt de hypokaliëmie gecorrigeerd.
                                  • Bij ernstige hypokaliëmie wordt de digoxine (tijdelijk) gestopt; overleg zo nodig met de cardioloog.
                                  • Zie voor het verdere beleid in geval van een verminderde eGFR ook het hoofdstuk Nieraandoeningen.

                                 

                                4. Controle bij medicamenteuze behandeling andere geneesmiddelen

                                Bepalingen

                                • spiegelbepaling van andere geneesmiddelen

                                Indicatie

                                Voor andere geneesmiddelen gelden andere regels, zie bijvoorbeeld de monografieën van de Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers (NVZA).10

                                • Doe daarom altijd navraag naar het juiste afnamemoment voor de bepaling van de betreffende geneesmiddelconcentratie.
                                • Meestal betreft het bepalingen van de anti-epileptica fenytoïne, carbamazepine en valproïnezuur.
                                • Voor de interpretatie van de verkregen uitkomst moeten het tijdstip en de hoogte van de dosering en het tijdstip van afname bekend zijn.

                                 

                                      Vermelding op het probleemgeoriënteerd aanvraagformulier

                                      Geneesmiddelentherapie

                                      Controle lithiumgebruik            

                                      □ lithiumspiegel (12 uur na inname), eGFR + creatinine (2x/jaar)

                                      □ calcium, TSH (1x/jaar)

                                      Controle clozapinegebruik            

                                      □ leukocytentelling met differentiatie (1x/maand en bij koorts/keelpijn/griep)

                                      □ clozapinespiegel (12 uur na inname) (1x/jaar en op indicatie)

                                      Controle digoxinegebruik            

                                      □ kalium, eGFR + creatinine (1x/jaar)

                                      □ digoxinespiegel (voor gift, alleen bij vermoeden intoxicatie)

                                      Controle geneesmiddelentherapie            

                                      □ 

                                       

                                      Literatuur

                                      1. NHG-Standpunt Farmacogenetisch onderzoek in de huisartspraktijk. 2018. NHG-Standpunt Farmacogenetica.
                                      2. Commissie Farmacotherapeutische Hulp van het College voor zorgverzekeringen. Farmacotherapeutisch Kompas. Geraadpleegd 21 september 2018.
                                      3. Sitsen JMA, Cohen AF, Franson KL, Smits P, Struiker Boudier HAJ, van Bortel LM. Farmacologie (6e druk). Bohn Stafleu van Loghum, 2017.
                                      4. NHG-Standpunt Herhalen gespecialiseerde ggz-medicatie, met bijlage Voorzorgen bij patiënten die lithium gebruiken en bijlage Voorzorgen bij patiënten die clozapine gebruiken. 2018. 
                                      5. Keurlings PAJ, Minkema HJ. Lithium en lithiumintoxicatie. Wat moet de huisarts weten? Huisarts Wet 2017;60(4):178-81.
                                      6. Multidisciplinaire Richtlijn Bipolaire stoornissen, 2015. Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie. Geraadpleegd 21 september 2018.
                                      7. Clozapine plus werkgroep. Geraadpleegd 21 september 2018.
                                      8. NHG-Standaard Atriumfibrilleren, 2013.
                                      9. NHG-Standaard Hartfalen, 2010.
                                      10. Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers (NVZA) monografieën. Geraadpleegd 21 september 2018.
                                      11. KNMP Kennisbank. Geraadpleegd 30 juli 2018.