U bent hier

NHG-Standaard Virushepatitis en andere leveraandoeningen

NHG-Standaard Virushepatitis en andere leveraandoeningen(Derde herziening)

NHG-werkgroep Virushepatitis en andere leveraandoeningen.

Belangrijkste wijzigingen

  • Bij alle patiënten met chronische hepatitis B is levenslange controle nodig.
  • Onderscheid tussen actieve en inactieve chronische hepatitis B wordt bepaald met het HBV-DNA.
  • Bij een positieve anti-HCV is bepaling van het HCV-RNA nodig om te differentiëren tussen een actieve en een doorgemaakte hepatitis C.
  • De behandeling van hepatitis B en C is gecentraliseerd in hepatitisbehandelcentra.
  • Alle patiënten met actieve chronische hepatitis B en alle patiënten met hepatitis C worden verwezen naar een hepatitisbehandelcentrum.
  • De paragrafen over niet-alcoholische steatosis hepatis en hepatotoxiciteit van geneesmiddelen zijn uitgebreid met aanbevelingen voor het beleid.

Kernboodschappen

  • Verwijs patiënten met actieve chronische hepatitis B en alle patiënten met hepatitis C voor behandeling naar een hepatitisbehandelcentrum.
  • Overweeg diagnostiek naar hepatitis B en C aan te bieden aan spreekuurbezoekers afkomstig uit intermediair- en hoog-endemische landen voor deze aandoeningen, ook als er geen klachten zijn.
  • Verricht nadere diagnostiek naar leveraandoeningen als het ALAT bij herhaling meer dan 1,5 tot 10 maal boven de normaalwaarde ligt.
  • Verwijs patiënten met een ALAT van meer dan 10 maal de normaalwaarde direct.

InleidingNHG Samenvattingskaart

De NHG-Standaard Virushepatitis en andere leveraandoeningen geeft richtlijnen voor de diagnostiek en het beleid bij het vermoeden van virushepatitis en bij een aantal andere leveraandoeningen, namelijk levercelschade door alcoholmisbruik, gebruik van geneesmiddelen of drugs en niet-alcoholische steatosis hepatis (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD). Verder geeft de standaard richtlijnen voor het beleid bij een bij herhaling verhoogd ALAT (1,5 tot 10 maal boven de normaalwaarde). De standaard geeft daarnaast richtlijnen voor de preventie van virushepatitis.

In Nederland zijn vooral infecties met het hepatitis-A-virus (HAV), het hepatitis-B-virus (HBV), het hepatitis-C-virus (HCV) en het hepatitis-E-virus (HEV) de oorzaak van virushepatitis. De standaard richt zich op de diagnostiek en het beleid bij al deze hepatitiden, maar vooral op de chronische hepatitis B en C. Zeldzame leveraandoeningen, zoals hepatitis D, auto-immuunhepatitis en hemochromatose, vallen buiten het bestek van deze standaard.

Goede samenwerking tussen huisartsen, mdl-artsen, hepatitisbehandelcentra (zie kader), verslavingsartsen en GGD’s is van belang om te komen tot goede diagnostiek, voorlichting en behandeling van patiënten met virushepatitis.

De NHG-standaard is in samenwerking met de Nederlandse Internisten Vereniging (NIV) en Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen (NVMDL) herzien. De standaard baseert zich voor de behandelindicaties voor hepatitis B en C op de richtlijnen over Hepatitis B en C van de NIV en de NVMDL.

Hepatitisbehandelcentrum

Sinds 2012 is de behandeling van virale hepatitis gecentraliseerd in hepatitisbehandelcentra in een aantal ziekenhuizen. Centralisatie was nodig omdat de behandeling steeds complexer is geworden. Door centralisatie kan optimale zorg worden geleverd aan patiënten met hepatitis B en C door behandelteams met kennis en expertise op het gebied van virushepatitis. Zie www.mdl.nl voor een volledige en actuele lijst (zoekopdracht ‘hepatitis behandelcentra’).

AchtergrondenNHG Samenvattingskaart

EpidemiologieNHG Samenvattingskaart

Hepatitis A

De incidentie van hepatitis A in de Nederlandse populatie neemt af; in 2003 waren er circa 900 gemelde nieuwe gevallen, in 2013 waren het er 109.1)

Hepatitis B

De incidentie van hepatitis B is in Nederland licht gedaald. In 2013 werden 1267 nieuwe gevallen van hepatitis B gemeld: 140 met een acute hepatitis B en 1127 met een chronische hepatitis B. In 2003 was het aantal gemelde gevallen 1877.2) In Nederland hebben naar schatting 40.000 mensen een chronische hepatitis B. Het betreft veelal eerstegeneratie-immigranten uit een land waar hepatitis B intermediair- of hoog-endemisch is.3) Deze groep patiënten heeft de infectie meestal op jonge leeftijd opgelopen. In de Nederlandse bevolking vindt besmetting meestal op volwassen leeftijd plaats, via onbeschermd seksueel contact. De World Health Organisation (WHO) maakt op basis van de prevalentie van het hepatitis-B-dragerschap onderscheid tussen laag-endemische (< 2%), intermediair-endemische (2 tot 8%) en hoog-endemische landen (> 8%). Nederland behoort tot de laag-endemische landen.3) De landen rond de Middellandse Zee (met uitzondering van Frankrijk en Italië) en de landen in Oost-Europa behoren tot de intermediair-endemische landen. De Afrikaanse sub-Saharalanden en veel landen in Azië, met name Zuidoost-Azië, behoren tot de hoog-endemische landen (zie landenoverzicht in noot 3)). In Nederland vormen de eerstegeneratie-immigranten uit China, Marokko en Turkije de grootste groep met chronische hepatitis B.

Hepatitis C

De incidentie van acute hepatitis C in Nederland stijgt de laatste jaren: in 2003 werden 15 gevallen van acute hepatitis C gemeld, in 2013 64. De stijging wordt vooral gezien onder hiv-seropositieve mannen die seks hebben met mannen (MSM). In Nederland hebben naar schatting 28.100 patiënten chronische hepatitis C. Co-infecties met HBV of hiv komen regelmatig voor. De wereldwijde prevalentie van hepatitis C is grotendeels vergelijkbaar met die van hepatitis B (zie landenoverzicht in noot 3)).

Hepatitis E

De incidentie van hepatitis E in Nederland stijgt: in 2013 waren er 67 meldingen en in 2014 205.4)

Overige virale oorzaken van hepatitis

De incidentie van mononucleosis infectiosa (epstein-barrvirus (EBV)) in 2013 is voor mannen 0,9 per 1000 patiënten en voor vrouwen 1,3 per 1000 patiënten.4) De incidentie van het cytomegalovirus (CMV) is onbekend.

Overige leveraandoeningen

Verhoogde transaminasewaarden komen naar schatting voor bij 1 tot 4% van de algemene bevolking.5) Niet-alcoholische steatosis hepatis (NAFLD) is de meestvoorkomende oorzaak van asymptomatische, licht verhoogde transaminasewaarden. De prevalentie van NAFLD ligt in populatieonderzoeken tussen de 15 en 30% en neemt toe met de leeftijd. De incidentie van cirrose en andere leveraandoeningen in de huisartsenpraktijk is 0,6 per 1000 per jaar en de prevalentie 4,4 per 1000 per jaar.6) Cijfers over levercelschade door alcohol of door geneesmiddelen zijn niet bekend.

PathofysiologieNHG Samenvattingskaart

Virushepatitis

Alle virushepatitiden kunnen zich manifesteren als een acute ziekte. Een acute hepatitis kan een klinisch of subklinisch beloop hebben. Dit laatste treedt vooral op bij hepatitis-B- of -C-infectie. Hepatitis B en C hebben meestal een chronisch en asymptomatisch beloop. De klinische verschijnselen van acute hepatitis veroorzaakt door de verschillende typen hepatitisvirus zijn gelijk. Een klinisch manifeste acute hepatitis begint met een prodromaal stadium (duur drie tot tien dagen) met malaise, moeheid, verminderde eetlust en koorts. Ook kunnen in deze fase misselijkheid en braken optreden, evenals pijn rechts in de bovenbuik, huiduitslag en artralgieën. Hierna volgt de icterische fase, die gepaard gaat met geelzucht, lichte temperatuursverhoging, de karakteristieke donkere urine en soms ontkleurde ontlasting. Ook jeuk ten gevolge van de cholestase komt in deze fase frequent voor. De acute fase duurt in de regel één tot drie weken. De geelzucht kan echter enkele maanden aanhouden evenals de malaise en moeheid. Vaak is er in deze periode een intolerantie voor vet, alcohol en tabak. Hierna volgt de herstelfase. De verschijnselen bij een subklinisch beloop zijn aspecifiek. Soms is er moeheid.

Patiënten met chronische hepatitis B of C kunnen last hebben van moeheid, maar vaker zijn er geen klachten. Meestal krijgen zij pas symptomen in een vergevorderd stadium van de ziekte, waarbij levercirrose of levercelcarcinoom is ontstaan. In de meeste gevallen hebben deze patiënten in de voorafgaande jaren geen symptomen gehad van acute hepatitis.

Hepatitis A

Een acute hepatitis-A-infectie komt vooral voor bij allochtone kinderen en bij volwassenen die ongevaccineerd naar endemische gebieden reizen tabel 2. Bij jonge kinderen verloopt de ziekte meestal subklinisch. Vanaf de leeftijd van 5 jaar is de kans op klinische ziekteverschijnselen meer dan 75%.7) Besmetting vindt plaats via de feco-orale weg (tabel 1). De incubatietijd is gemiddeld 28 dagen. Een patiënt is besmettelijk vanaf ongeveer 3 tot 7 dagen vóór, tot een week na het ontstaan van de icterus. Hepatitis A geneest volledig zonder medicatie; complicaties of een fulminant beloop komen zelden voor.

Hepatitis B

Hepatitis B komt in Nederland vooral voor bij eerste generatie immigranten uit intermediair- en hoog-endemische landen en bij (ex-)drugsgebruikers (intraveneus), MSM, sekswerkers en personen met veel wisselende seksuele contacten (zie tabel 2). Besmettingsbronnen zijn virus bevattende lichaamsvloeistoffen, zoals bloed, sperma en vaginaal vocht van geïnfecteerde personen (tabel 1).8) In Nederland vindt besmetting vooral plaats via onbeschermd seksueel contact. Tot 40% van de niet-gevaccineerde seksuele partners van patiënten met hepatitis B raakt geïnfecteerd. De incubatietijd is 2 tot 3 maanden. Besmettelijkheid begint ongeveer 6 weken voor het begin van de klachten en houdt aan tot het hepatitis-B-oppervlakteantigeen (HBsAg) na ongeveer 4 tot 6 maanden uit het lichaam verdwijnt. De kans op overdracht van HBV van moeder op kind tijdens de bevalling is afhankelijk van de mate van besmettelijkheid van de moeder en loopt uiteen van 18% bij moeders die hepatitis-B-e-antigeen (HBeAg)-negatief zijn en een lage virusconcentratie hebben tot 80% bij HBeAg-positieve moeders.9)

Hepatitis B is chronisch als het HBsAg langer dan 6 maanden aanwezig blijft. Het risico hierop is groter naarmate de patiënt jonger geïnfecteerd werd en loopt uiteen van minder dan 5% voor volwassenen en kinderen ouder dan 5 jaar en tot 90% voor kinderen die de infectie oplopen in hun eerste levensjaar. Men onderscheidt 2 vormen van chronische hepatitis B.10)

De actieve chronische hepatitis B (30%) wordt gekenmerkt door:

  • een positief HBsAg en ten minste 1 van de volgende factoren:
    • een ALAT boven de normaalwaarde of;
    • een positief HBeAg of;
    • een verhoogd HBV-DNA (≥ 2000 IU/ml).

De inactieve chronische hepatitis B (70%), ook wel dragerschap genoemd, wordt gekenmerkt door:

  • een positief HBsAg én
  • een bij herhaling normaal ALAT én
  • een negatief HBeAg én
  • een laag HBV-DNA (< 2000 IU/ml).

Onbehandeld ontstaat bij ongeveer 20% van de volwassen patiënten met een actieve chronische hepatitis B na 5 tot 25 jaar levercirrose; bij circa 10% van de patiënten met levercirrose ontstaat binnen 5 jaar een hepatocellulair carcinoom (HCC). Een HCC kan ook ontstaan zonder dat er sprake is van levercirrose. Een inactieve chronische hepatitis B kan worden ge(re)activeerd door gebruik van sterke immunosuppressiva, zoals biologicals, of chemotherapie.11) Om die reden dienen patiënten met een positief HBsAg en een indicatie voor behandeling met sterke immunosuppresiva of chemotherapie, vooraf beoordeeld te worden door een mdl-arts of internist-infectioloog.

Bij actieve chronische hepatitis B is behandeling van de hepatitis geïndiceerd. De behandeling is gericht op klaring van het virus, gedefinieerd als seroconversie van het HBsAg en een niet-detecteerbare virusconcentratie. Bij een seroconversie verdwijnt het HBsAg en ontstaat anti-HBs. Het doel is het voorkomen van complicaties als cirrose en levercelcarcinoom. Bij circa 35% van de patiënten wordt genezing bereikt. Bij de overige 65% wordt getracht in elk geval een inactieve chronische fase te induceren, om zo het risico op cirrose en levercelcarcinoom te verkleinen. Dit lukt bij 90% van deze patiëntengroep.12) Bij patiënten bij wie in het verleden de behandeling niet succesvol was, wordt beoordeeld of zij weer in aanmerking komen voor behandeling met nieuwere geneesmiddelen, die effectief zijn en minder bijwerkingen hebben. Bij (toekomstige) zwangeren met hepatitis B is het van belang het risico op overdracht van het virus van moeder op kind zoveel mogelijk te beperken door immunisatie van de pasgeborene en op indicatie antivirale behandeling van de zwangere.

Hepatitis C

Een acute hepatitis-C-infectie komt vooral voor bij volwassenen. De wijze van besmetting verloopt via bloed-bloedcontact.13) Het risico op overdracht van hepatitis C via seksueel contact is klein, behalve bij seksuele handelingen waarbij slijmvliesbeschadiging en bloedverlies voorkomen, zoals is beschreven bij MSM. Het risico bij MSM neemt vooral toe in geval van co-infectie met rectaal lymphogranuloma venereum of hiv. De incubatietijd is ongeveer 2 maanden. Het bloed van de geïnfecteerde kan al na een week besmettelijk zijn voor anderen. Bij 80% van de geïnfecteerden ontstaat een chronische infectie. Het virus is dan langer dan 6 maanden aanwezig. Spontane genezing treedt vrijwel altijd binnen 3 maanden na de besmetting op. Patiënten met een chronische hepatitis C lopen meer risico om cirrose (circa 20%) en HCC te ontwikkelen; binnen 5 jaar ontwikkelt bij circa 17% van de patiënten met cirrose een HCC. Het risico op overdracht van HCV van moeder op kind tijdens de bevalling is kleiner dan 10% en afhankelijk van de virale load en een eventuele co-infectie met hiv. Na een geslaagde behandeling is het mogelijk om opnieuw geïnfecteerd te raken met hepatitis C; antistoffen tegen hepatitis C zijn niet beschermend.

Bij alle patiënten met hepatitis C is behandeling geïndiceerd om cirrose en levercelcarcinoom te voorkomen. De behandeling is gericht op klaring van het virus tot niet-detecteerbare concentratie. De effectiviteit van de behandeling van chronische hepatitis C voor het klaren van het virus varieert van 60 tot 100%.14) Bij patiënten bij wie een behandeling in het verleden niet succesvol was, wordt beoordeeld of deze in aanmerking komen voor behandeling met nieuwere geneesmiddelen, die effectief zijn en minder bijwerkingen hebben.

Bij vrouwen met hepatitis C en een actuele kinderwens is het van belang het risico op overdracht van het virus van moeder op kind zoveel mogelijk te beperken. Dit gebeurt bij voorkeur door antivirale behandeling voorafgaand aan de zwangerschap. Tijdens zwangerschap is behandeling van hepatitis C niet mogelijk wegens de teratogene werking van de medicatie.

Tabel 1 Risicocontacten voor virushepatitis

Risicocontacten15) Hepatitis A Hepatitis B Hepatitis C Hepatitis E
Besmet voedsel en drinkwater Ja Nee Nee Ja
Ontlasting en urine Ja Nee Nee Ja
Bloed; alle lichaamsvloeistoffen met bloedbijmenging Nee Ja Ja Nee
Prik-, snij-, spat- en bijtaccidenten Nee Ja Ja Nee
Niet-steriel uitgevoerde medische ingreep in endemisch gebied Nee Ja Ja Nee
Tatoeage, piercing of acupunctuur (uitgevoerd in endemisch gebied) Nee Ja Ja Nee
Geboorte kind van een moeder die virusdrager is Nee Ja Ja Nee
Ejaculaat en vaginaal vocht Nee Ja* Nee Nee
Speeksel Nee Nee8) Nee Nee
* Met name bij onbeschermd seksueel contact met een persoon met hepatitis B of een grote kans hierop (afkomstig uit een endemisch land, MSM of sekswerkers met risicocontacten in de afgelopen zes maanden).

Tabel 2 Risicogroepen voor virushepatitis

Risicogroepen15) Hepatitis A Hepatitis B Hepatitis C Hepatitis E
Personen met een beroepsrisico Jaa Jab Jab Nee
Reizigers naar endemische gebieden Ja, vooral kinderen Jac Neec Ja
(Gezins)contacten met besmette personen Ja Ja Need Nee
Mensen met wisselende seksuele contactene Ja (bij oro-anaal contact) Ja Neef Nee
Verstandelijk gehandicapten Ja Ja Nee Nee
Kinderen in kinderopvangcentra en groep 1 en 2 Ja Nee Nee Nee
Personen afkomstig uit endemisch gebied Nee Jac Jac Nee
Personen met een positieve familieanamnese voor chronische hepatitis, levercelcarcinoom Nee Ja Ja Nee
(Ex-)drugsgebruikers (intraveneus) Nee Ja Ja Nee
Ontvangers van bloed of bloedproducteng Nee Niet in NLg Niet in NLg Nee
a. Personen die in aanraking komen met feces, zoals werkers in de zorg, leidsters in kindercentra, werkers in riool- en afvalwaterzuivering, enzovoort
b. Personen werkzaam in de zorg met een hoog risico op contact met bloed, en acupuncturisten, tatoeëerders en piercers.
c. Zie noot 3 voor een landenoverzicht van hepatitis B en C. Zie ook LCR-richtlijnen voor reizigersadvisering. Het risico op besmetting met hepatitis B hangt samen met risicogedrag in een endemisch land.

Tabel 3 Hepatitis B en C: screening en vaccinatieprogramma’s

Groep  
Zwangeren Sinds 1989 controle in zwangerschap op dragerschap HBsAg
Pasgeborenen van moeders uit midden- en hoog-endemische landen Sinds 2003 vaccinatie met HBV na geboorte en daarna in het kader van het rijksvaccinatieprogramma
Alle pasgeborenen Sinds 2011 vaccinatie met HBV in het kader van rijksvaccinatieprogramma
Bloedproducten Sinds 1975 screening op hepatitis B
Sinds 1992 screening op hepatitis C

Hepatitis E

De ziekteverschijnselen en het beloop van hepatitis E komen overeen met die van hepatitis A. Hepatitis E kan leiden tot icterus of een verhoogd ALAT. Hygiënemaatregelen zijn niet noodzakelijk; patiënten zijn niet (erg) besmettelijk voor hun omgeving. Hepatitis E geneest meestal spontaan. Bij patiënten die een hoge dosis immunosuppressiva gebruiken, zoals na een orgaantransplantatie, kan de hepatitis-E-infectie chronisch worden en leiden tot cirrose.

Overige virale oorzaken van hepatitis

Bij mononucleosis infectiosa en infectie met het CMV kan algehele malaise en een lichte hepatitis optreden. In enkele gevallen is er sprake van icterus.

Levercelschade door gebruik van geneesmiddelen of drugs

Verschillende geneesmiddelen zijn hepatotoxisch, wat kan leiden tot levercelbeschadiging , cholestase of mengvormen hiervan.16) De ernst en mate van reversibiliteit van de levercelschade kan sterk variëren. Mogelijke symptomen zijn icterus en algemene extrahepatische symptomen zoals subfebriele verhoging en huiduitslag. Daarnaast kunnen het ALAT en/of gamma-GT licht tot sterk verhoogd zijn. De levercelschade kan direct na het starten van de medicatie of pas na langere tijd (maanden tot jaren) tot uiting komen. Specifiek bij het gebruik van sommige antibiotica (amoxicilline met clavulaanzuur, macroliden, nitrofurantoïne, tuberculosemiddelen), anti-epileptica, antimycotica (itraconazol en terbinafine), benzbromaron, allopurinol (in het bijzonder bij verminderde nierfunctie), analgetica (onder meer paracetamol) en statines kan incidenteel levercelschade optreden. Daarnaast kunnen enkele vrij verkrijgbare geneesmiddelen (zoals vitamine A), kruiden (zilverkaars), alternatieve geneesmiddelen en drugs levercelschade veroorzaken.

Levercelschade door alcoholmisbruik

Alcoholmisbruik kan op den duur leiden tot levercelschade (zie ook de NHG-Standaard Problematisch alcoholgebruik). Eerst ontstaat alcoholische steatosis hepatis. Deze is reversibel bij verminderen of staken van het alcoholgebruik. Voortgezet alcoholmisbruik kan leiden tot alcoholische hepatitis en tot levercirrose en levercelcarcinoom. Alcoholische steatosis hepatis geeft hooguit aspecifieke klachten en kan gepaard gaan met een stijging van het ALAT.

Niet-alcoholische steatosis hepatis

Bij niet-alcoholische steatosis hepatis (NAFLD) treedt vetstapeling in de lever op. Dit komt vooral voor bij patiënten met diabetes mellitus type 2, dyslipidemie en obesitas.17) Patiënten met NAFLD hebben een verhoogd risico op hart- en vaatziekten (tweemaal verhoogd) en op sterfte (anderhalf keer verhoogd) in vergelijking met de algemene populatie.17) NAFLD geeft geen klachten; het gaat vaak om een toevalsbevinding die aan het licht komt door een (licht) verhoogd ALAT bij laboratoriumonderzoek of doordat leververvetting gezien wordt bij een echografie van het abdomen. De diagnose NAFLD is pas mogelijk nadat andere (regelmatig voorkomende) oorzaken zijn uitgesloten.18)

Richtlijnen diagnostiekNHG Samenvattingskaart

Er zijn weinig klachten dan wel symptomen specifiek voor een leveraandoening.19) Bij de volgende patiëntengroepen is de huisarts bedacht op een leveraandoening:

  • patiënten met icterus, bij wie de huisarts niet denkt aan pathologie van de galblaas, galwegen of pancreas;
  • patiënten met klachten die een risicocontact hebben gehad of die behoren tot een risicogroep voor hepatitis B of C (zie tabel 1] en tabel 2);
  • patiënten met algehele malaise bij wie tevens verdenking bestaat op levercelschade door alcoholmisbruik of recent drugsgebruik;
  • patiënten met algehele malaise bij wie tevens verdenking bestaat op levercelschade door geneesmiddelen, omdat recent een behandeling met een geneesmiddel is gestart of de dosering is gewijzigd.

Omdat veel personen met een (chronische) leveraandoening geen klachten hebben, overweegt de huisarts het risico van een leveraandoening bij spreekuurbezoekers indien:

  • de patiënt risicocontacten heeft (gehad) voor (chronische) hepatitis B of C (zie tabel 1);
  • de patiënt behoort tot een risicogroep voor (chronische) hepatitis B of C (zie tabel 2);
  • er sprake is van problematisch alcoholgebruik of drugsgebruik;
  • bij het lichamelijk onderzoek een vergrote lever wordt aangetroffen (die niet kan worden toegeschreven aan hartfalen);
  • de transaminasewaarden verhoogd zijn (zie paragraaf Aanvullend onderzoek).

AnamneseNHG Samenvattingskaart

De huisarts gaat, afhankelijk van de vermoede leverproblematiek, de volgende klachten en risicofactoren meer of minder uitgebreid na:

  • de duur en het beloop van eventuele klachten;
  • (seksueel) risicocontact in het verleden (zie tabel 1);
  • of de patiënt behoort tot een risicogroep (zie tabel 2);
  • vóórkomen van leveraandoeningen, hepatitis of levercelcarcinoom in de familie of bij de partner;
  • recent verblijf in een land waar hepatitis A veel voorkomt;
  • doorgemaakte hepatitis A, B of C en eventuele behandeling;
  • vaccinatie tegen hepatitis A of B;
  • gebruik van medicatie, kruiden, vitamine A (met name recent gestart of in gewijzigde dosering, zie paragraaf Achtergronden voor de meestvoorkomende geneesmiddelen die hepatoxiciteit veroorzaken);
  • gebruik van alcohol of drugs;
  • aanwezigheid van diabetes mellitus, hypertensie of afwijkend lipidenspectrum in de voorgeschiedenis.

Lichamelijk onderzoekNHG Samenvattingskaart

De huisarts verricht het volgende onderzoek:

  • mate van ziek zijn;
  • inspectie van de sclerae op gele kleur;
  • percussie en palpatie van de lever-, galblaas- en miltregio;
  • bij vermoeden van niet-alcoholische steatosis hepatis: gewicht en lengte en/of middelomtrek, bloeddruk;
  • bij vermoeden van cirrose:
  • huidinspectie (icterus, spider naevi, erythema palmare);
  • gynaecomastie, flapping tremor;
  • onderzoek abdomen (ascites, splenomegalie en veneuze collateralen in de buikwand).

Aanvullend onderzoekNHG Samenvattingskaart

Het aanvullend onderzoek is afhankelijk van de vermoede leveraandoening. Zie tabel 1 en tabel 2 voor de risicocontacten en risicogroepen en tabel 4 voor een overzicht van de bepalingen.

Virushepatitis

  • Volwassen patiënten (> 16 jaar) met icterus bij wie geen verdenking bestaat op pathologie van de galblaas, galwegen of pancreas:
    • ALAT en serologie voor acute hepatitis A, indien negatief serologie voor hepatitis E, en op indicatie voor acute hepatitis B en C.
  • Kinderen (0-16 jaar) met icterus. De diagnostiek vindt plaats op basis van risicoschatting en is vooral gericht op hepatitis A:
    • ALAT en serologie op acute hepatitis A;
    • indien serologie op acute hepatitis A negatief: serologie op EBV, CMV en hepatitis E;
    • indien deze testen ook negatief: serologie voor acute hepatitis B en op indicatie acute hepatitis C.
  • Patiënten met algehele malaise bij wie tevens verdenking bestaat op virushepatitis (behorend tot een risicogroep of vanwege risicocontact voor virushepatitis):
    • ALAT en serologie op hepatitis B, op indicatie chronische hepatitis C.
  • Spreekuurbezoekers zonder klachten maar met een risicocontact in de voorgeschiedenis. De huisarts maakt op grond van afkomst en gedrag (nu of in het verleden) een inschatting of onderzoek nodig is:
    • ALAT en serologie op hepatitis B, op indicatie serologie naar acute of chronische hepatitis C (afhankelijk van tijdsduur na risicocontact)
  • Spreekuurbezoekers afkomstig uit intermediair- en hoog-endemische landen zonder klachten (zie tabel 2).20) De huisarts overweegt om de patiënt aan te bieden om eenmalig te testen:
    • ALAT en serologie op hepatitis B en chronische hepatitis C.
  • Patiënten bij wie in het verleden de diagnose hepatitis B of C is gesteld, die niet (succesvol) zijn behandeld of niet onder controle zijn van een hepatitisbehandelcentrum:
    • ALAT en serologie hepatitis B of C.

Overige overwegingen:

  • Bij een besmetting door een seksueel risicocontact is nadere diagnostiek naar soa’s nodig, zie de NHG Standaard Het soa-consult.
  • Overweeg om bij spreekuurbezoekers afkomstig uit intermediair en hoog-endemische landen tevens een hiv-test aan te vragen.
  • Het laboratorium doet over het algemeen routinematig een aantal vervolgbepalingen:
    • Als hepatitis-B-serologie wordt aangevraagd, bepalen laboratoria naast het HBsAg ook altijd het anti-HB-core (zie tabel 4). De reden hiervoor is dat ongeveer drie maanden na het begin van een hepatitis-B-infectie bij spontane klaring het HBsAg verdwijnt, terwijl het anti-HBs soms nog niet positief is (het zogeheten open-core-window). Anti-HB-core blijft positief, ook na verdwijnen van HBsAg, zodat dan in elk geval bekend is dat een besmetting met HBV heeft plaatsgevonden.
    • Indien bij controle op hepatitis B na zes maanden een positief HBsAg wordt gevonden, bepaalt het laboratorium (uit kostenoverweging) bij een normaal ALAT eerst het HBeAg, en indien negatief het HBV-DNA (zie tabel 4 en stroomschema 1 in de Bijlage.10)
    • Als hepatitis-C-serologie wordt aangevraagd bij een risicocontact ≥ 10 weken bepaalt het laboratorium bij een positief anti-HCV automatisch het HCV-RNA.
  • Bij gebruik van een probleemgeoriënteerd laboratoriumformulier doet het laboratorium bij positieve virushepatitisserologie automatisch de benodigde vervolgbepalingen.
  • Indien de aangevraagde hepatitisserologie negatief is, gaat de huisarts andere oorzaken van de klachten na (alcohol, medicijngebruik, eventuele infectie met EBV, CMV of HEV). Het is ook mogelijk dat de periode tussen besmetting en bepaling van de serologie te kort is geweest. Bij een sterke verdenking op een acute virushepatitis (klachten en bekend besmettingsmoment) herhaalt de huisarts de bepalingen naar hepatitis B en/of C zo nodig na één maand.
  • Bij een reëel besmettingsgevaar met negatieve serologie en bij vervolgdiagnostiek bij positieve virushepatitisserologie verricht het laboratorium vaak automatisch verdere bepalingen. Ga na bij het preferente laboratorium wat gebruikelijk is, of hier regionaal afspraken over zijn gemaakt en welke gegevens het laboratorium nodig heeft om automatische vervolgdiagnostiek te kunnen uitvoeren.
  • Noteer altijd de relevante achtergrondinformatie op het aanvraagformulier, zoals indicatie, eerste ziektedag, klachten, datum mogelijk besmettingsmoment en vaccinatiestatus.
  • Laat bij acute klachten en bij nadere diagnostiek naar een verhoogd ALAT spijtserum afnemen.

Tabel 4 Serologische diagnostiek bij verdenking op virushepatitis

Indicatie Eerste bepaling Vervolg bij positieve eerste test Uitleg bij de bepaling Interpretatie
Algemeen ALAT     Verhoging kan passen bij leveraandoening.
Hepatitis A, acuut IgM-anti-HAV   Hepatitis-A-antistoffen Bewijzend voor acute hepatitis A.
Hepatitis B,
zowel chronisch als acuut
HBsAg*   Hepatitis-B-oppervlakteantigeen Aantoonbaar ongeveer één maand na de besmetting.
Bewijzend voor hepatitis B.
Het lab bepaalt ook altijd anti-HB-core .
  HBeAg > 6 maanden na besmetting† Hepatitis-B-antigeen Bewijzend voor actieve chronische hepatitis B > 6 maanden na de besmetting.
  HBV-DNA > 6 maanden na besmetting Hepatitis-B-DNA ≥ 2000 IU/ml bewijzend voor actieve chronische hepatitis B, > 6 maanden na de besmetting.
Hepatitis-B-vaccinatie Anti-HBs   Antistoffen tegen HBsAg Bewijzend voor een geslaagde vaccinatie.
Hepatitis C, acuut HCV-RNA   Hepatitis-C-RNA Aantoonbaar 7 dagen na besmetting.
Aanwezigheid bewijzend voor een hepatitis C.
Bij afwezigheid is er geen hepatitis-C-infectie.
  HCV-RNA   Herhaal na 3 maanden vanwege kans op spontane genezing en inzetten behandeling gebeurt pas na 3 maanden.
Hepatitis C, chronisch Anti-HCV   Antistoffen tegen HCV Aantoonbaar 10 weken na besmetting.
Bewijzend voor (doorgemaakte) besmetting met HCV.
  HCV-RNA   Aanwezigheid bewijzend voor een hepatitis C.
Afwezigheid bij een positieve anti-HCV is bewijzend voor doorgemaakte HCV.
Hepatitis C in het verleden HCV-RNA     Aanwezigheid bewijzend voor een chronische hepatitis C.
Afwezigheid is bewijzend voor genezen HCV.
Hepatitis E IgM-anti-HEV     Positieve uitslag bewijzend voor acute hepatitis E
* Zie voor handelwijze bij een positief HBsAg Bijlage: stroomschema 1.
De diagnostiek bij een positieve HBsAg verloopt getrapt. Bij een normale ALAT volgt zes maanden na besmetting bepaling van het HBeAg. Is het HBeAg negatief, dan volgt bepaling van het HBV-DNA.10) Zie Bijlage: stroomschema 1.
Zie voor handelwijze bij een positieve anti-HCV Bijlage: stroomschema 2.

Levercelschade door een geneesmiddel, drugs of alcohol

  • Bij patiënten met klachten van algehele malaise bij gebruik van een mogelijk hepatotoxisch geneesmiddel, drugs of bij overmatig alcoholgebruik:
    • Bepaal het ALAT.

Verhoogd ALAT (1,5 tot 10 maal boven de normaalwaarde)

  • Bij patiënten met ALAT-waarden van 1,5 tot 10 maal boven de normaalwaarde:
    • Bepaal het ALAT opnieuw na ongeveer vier weken en vraag spijtserum aan.
    • Indien opnieuw verhoogd: aanvullend onderzoek conform stroomschema 3.21,22)
    • Overweeg bij patiënten met een verhoogd risico op steatosis hepatis echografie van de lever, om NAFLD aan te tonen.18)
    • Inventariseer bij (risico op) NAFLD het cardiovasculair risico (zie hiervoor de NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement).

EvaluatieNHG Samenvattingskaart

VirushepatitisNHG Samenvattingskaart

Acute hepatitis A

Klachten, icterus en IgM-anti-HAV positief.23,24)

Hepatitis B

HBsAg positief: hepatitis B aangetoond.

Maak onderscheid tussen:

  • Acute hepatitis B
    • risicocontact < 6 maanden geleden
    • HBsAg positief
  • Chronische, inactieve hepatitis B:
    • risicocontact > 6 maanden geleden
    • HBsAg positief, én
    • ALAT normaal én
    • HBeAg negatief én
    • HBV-DNA < 2000 IU/ml
  • Chronische, actieve hepatitis B:
    • risicocontact > 6 maanden geleden
    • HBsAg positief, en ten minste 1 van de onderstaande criteria:
    • verhoogd ALAT
    • HBeAg positief
    • HBV-DNA ≥ 2000 IU/ml
  • Doorgemaakte hepatitis B
    • HBsAg negatief
    • anti-HB-core positief
    • anti-HBs positief
  • Hepatitis-B-vaccinatie
    • anti-HBs positief

Hepatitis C

  • Acute hepatitis C25)
    • risicocontact < 6 maanden geleden
    • HCV-RNA positief
  • Chronische hepatitis C
    • risicocontact > 6 maanden geleden
    • anti-HCV positief én
    • HCV-RNA positief
  • Genezen of doorgemaakte hepatitis C
    • anti-HCV positief én
    • HCV-RNA negatief

Acute hepatitis E

Klachten, eventueel icterus en IgM-anti-HEV positief.

Overige

Infectie met EBV of CMV: antilichamen positief. Het verdere beleid bij deze infecties valt buiten het bestek van deze standaard.

Overige aandoeningenNHG Samenvattingskaart

  • Overweeg bij patiënten met een bij herhaling licht verhoogd ALAT (1,5 tot 10 maal boven de normaalwaarde) en negatieve virushepatitisserologie de volgende diagnoses:
    • levercelschade door een geneesmiddel. Vaak is de relatie niet eenduidig en kan de diagnose pas worden gesteld indien het ALAT na staken van het geneesmiddel daalt.
    • levercelschade door alcoholgebruik. De diagnose is waarschijnlijker indien na staken van het alcoholgebruik het ALAT daalt. Het ALAT is meestal na 3 maanden genormaliseerd.
    • niet-alcoholische steatosis hepatis. Dit wordt vermoed bij een (licht) verhoogd ALAT (1,5 tot 10 maal boven de normaalwaarde) met daarbij obesitas, diabetes mellitus of dyslipidemie. Het vermoeden wordt ondersteund door een vergrote lever bij lichamelijk onderzoek of aanwijzingen voor steatose bij echografie van de lever. Niet-alcoholische steatosis hepatis is een diagnosis per exclusionem; andere oorzaken zijn onwaarschijnlijk dan wel uitgesloten.
  • Overweeg bij (zeer) hoge waarden van ALAT (arbitrair > 10 maal de normaalwaarde) acute levercelschade door intoxicatie of een toxische reactie ten gevolge van geneesmiddelen.
  • Overweeg bij icterus met normale ALAT én negatieve hepatitisserologie hemolytische anemie of het syndroom van Gilbert. Het verdere beleid valt buiten het bestek van deze standaard.
  • Overweeg de diagnose cirrose bij een of meerdere tekenen hiervan bij het lichamelijk onderzoek.

Richtlijnen beleidNHG Samenvattingskaart

Algemene voorlichting virushepatitisNHG Samenvattingskaart

De huisarts legt uit dat virushepatitis een besmettelijke virusinfectie van de lever is.27) Moeheid is soms ernstig en kan langdurig aanhouden (enkele maanden), maar bedrust is niet nodig. Tijdens de acute fase wordt het gebruik van alcohol (op pathofysiologische gronden) en geneesmiddelen die voornamelijk door de lever worden afgebroken ontraden. Bij een stringente indicatie kan de dosering van het geneesmiddel worden aangepast in overleg met de apotheker. Specifieke dieetadviezen zijn niet nodig, maar in de herstelperiode is er soms een intolerantie voor vet en is het beter geen alcohol te gebruiken.

Aan patiënten met hepatitis B en C geeft de huisarts de volgende adviezen aan ter voorkoming van besmetting van anderen:

  • Geef adviezen ter voorkoming van contact met bloed van niet-geïnfecteerden.28) Adviseer de patiënt er zorg voor te dragen dat anderen niet in contact komen met voorwerpen waar mogelijk zijn bloed aan zit: tandenborstels, scheerapparatuur, naalden, spuiten, verbandmateriaal, maandverband en medische gebruiksartikelen. Daarnaast dient de patiënt op te letten bij huidlaesies zoals wondjes, open eczeem en impetigo. Aan het gezamenlijk gebruik van tafelbestek, de badkamer, kleren en aan gewoon ‘aanraakcontact’ is geen risico verbonden.
  • Bespreek de consequenties ten aanzien van een eventuele zwangerschap (overdracht van moeder op kind).
  • Motiveer de patiënt om met de seksuele contacten van het afgelopen half jaar te bespreken dat deze zich dienen te laten testen. Wijs de patiënt ook op www.thuisarts.nl.

Ten aanzien van werk, school of dagverblijf zijn bij normaal sociaal contact geen speciale maatregelen nodig. In specifieke situaties moet overleg plaatsvinden tussen de direct verantwoordelijken zoals de bedrijfsarts of arbodienst en/of adviserend deskundigen voor een inschatting van het risico op bloed-bloedcontact. Dit geldt vooral indien de geïnfecteerde werkt in de gezondheidszorg en daar risicovolle handelingen verricht, of indien het een kind betreft met risicogedrag, zoals bijten. Zie noot 29 voor meer uitleg over patiënten met hepatitis B die werkzaam zijn in de gezondheidszorg.

De huisarts tracht samen met de patiënt het transmissiemoment te achterhalen; dit geldt vooral bij hepatitis B en C. Bij hepatitis B en C gaat de huisarts in op taboes en stigma’s die mogelijk bij de patiënt of zijn omgeving leven.27) Hier zijn soms meerdere consulten voor nodig.

In aansluiting op de gegeven mondelinge voorlichting kan de huisarts de patiënt verwijzen naar de informatie over virushepatitis op de NHG-Publiekswebsite www.thuisarts.nl of de betreffende tekst (voorheen NHG-Patiëntenbrief) meegeven via het HIS. Deze patiënteninformatie is gebaseerd op de NHG-Standaard.

Hepatitis ANHG Samenvattingskaart

Voorlichting

Bij hepatitis A is het beloop vrijwel altijd gunstig. Ter voorkoming van besmetting van anderen geeft de huisarts de volgende specifieke adviezen:

Patiënten met hepatitis A

  • Raad de patiënt aan thuis te blijven van school of werk tot één week na het ontstaan van de icterus.30) Overleg met de GGD bij twijfel over het toestaan van crèchebezoek; hoogstwaarschijnlijk heeft besmetting van andere crèchebezoekers al plaatsgevonden en zijn er asymptomatische patiënten.
  • Adviseer gedurende deze periode strikte hygiëne.31) Dit betekent:
    • contact met feces vermijden, handen wassen met zeep na toiletgebruik en vóór het bereiden van eten, eventueel gebruik van zeeppompjes;
    • toilet, trekker/spoelknop en deurknop ten minste ieder dagdeel huishoudelijk schoonmaken en indien mogelijk eigen toilet gebruiken;
    • bij verzorging van een baby met hepatitis A: wegwerpluiers gebruiken en het aankleedkussen huishoudelijk reinigen na iedere verzorging; na verzorging handen wassen met water en zeep.

Personen uit de directe omgeving van een patiënt met hepatitis A

Adviseer strikte hygiëne tot één week na begin van de klachten van de patiënt (koorts of icterus). Daarnaast wordt immunisatie van personen uit de directe omgeving geadviseerd. Deze wordt uitgevoerd door of met de GGD afgestemd. Vaccinatie met hepatitis-A-vaccin als post-expositieprofylaxe binnen acht dagen na contact met de patiënt heeft vrijwel altijd de voorkeur (zie paragraaf Richtlijnen preventie van virushepatitis).32)

Controle

Controle van de leverfuncties is niet nodig omdat dit geen consequenties heeft voor het beleid.

Hepatitis BNHG Samenvattingskaart

Voorlichting

Ter voorkoming van besmetting van anderen geeft de huisarts naast de algemene adviezen de volgende specifieke adviezen:

Patiënten met hepatitis B

  • Bespreek de besmettelijkheid van bloed en lichaamsvloeistoffen bij hepatitis B en hoe overdracht naar anderen te vermijden.
  • Ontraad onbeschermde seksuele contacten en motiveer de patiënt om met zijn contacten te bespreken dat deze zich dienen te laten vaccineren (zie de NHG-Standaard Het soa-consult).

Personen uit de directe omgeving van een patiënt met hepatitis B

  • Nodig eventueel de partner uit op het spreekuur.
  • Geef adviezen gericht op het voorkomen van contact met bloed van de patiënt en op het vermijden van onbeschermde seksuele contacten.
  • Adviseer vaccinatie aan partners en zo nodig gezinsleden van patiënten met hepatitis B (zie de paragraaf Richtlijnen ter preventie van hepatitis).

Controle

Acute hepatitis B

  • Spreek contact af naar behoefte.
  • Bepaal na zes maanden opnieuw het HBsAg en eventueel aanvullend onderzoek conform tabel 4 (zie eventueel stroomschema 1 in de Bijlage). Huisarts en patiënt kunnen er ook voor kiezen de patiënt al eerder door te verwijzen naar een hepatitisbehandelcentrum of mdl-arts indien regionaal afgesproken.

Inactieve chronische hepatitis B

  • Bepaal elk half jaar het ALAT en elke drie jaar het HBsAg (zie stroomschema 1 in de Bijlage). Bij een normaal ALAT en positief HBsAg controleert de huisarts bij de patiënt levenslang elk half jaar het ALAT en elke drie jaar het HBsAg.
    • Is het ALAT verhoogd, dan is er sprake van een actieve chronische hepatitis en verwijst de huisarts de patiënt (zie paragraaf Verwijzen).33)
    • Is het HBsAg negatief, dan heeft seroconversie plaatsgevonden en is er een doorgemaakte hepatitis B. De huisarts staakt dan de controle.
  • Bij een zwangerschap met een inactieve chronische hepatitis B voert de huisarts bovenstaande controles ook uit. Zie voor het beleid ter preventie van overdracht van moeder op kind de paragraaf Richtlijnen ter preventie van virushepatitis.

Verwijzen

Acute hepatitis B

  • Verwijs een ernstig zieke patiënt met acute hepatitis B naar een hepatitisbehandelcentrum of mdl-arts indien regionaal afgesproken.

Chronische hepatitis B

  • Verwijs alle patiënten met chronische hepatitis B en een cirrose naar een hepatitisbehandelcentrum.34)

Actieve chronische hepatitis B

  • Verwijs patiënten met een actieve chronische hepatitis B naar een hepatitisbehandelcentrum om te beoordelen of er een indicatie bestaat voor behandeling, ook als behandeling in het verleden niet succesvol was.12)
  • Verwijs ook zwangeren met een actieve chronische hepatitis B. De behandeling van deze patiënten is gericht op het verminderen van het risico op overdracht van moeder op kind.35)

Aangifteplicht en bronopsporing

Acute hepatitis A, B en C, en chronische hepatitis B zijn meldingsplichtig.26) Dit houdt in dat de huisarts of het laboratorium na het stellen van de diagnose de ziekte binnen één werkdag moet melden aan de GGD. Zie voor de specifieke meldingscriteria per infectieziekte de LCI-richtlijnen op www.rivm.nl.

De GGD is verantwoordelijk voor de bron- en contactopsporing, voorlichting aan de patiënt over besmettelijkheid en waar mogelijk bescherming van de contacten.

Voor hepatitis A geldt dat het contactonderzoek zich voornamelijk richt op personen die van dezelfde toiletvoorziening gebruik maken als de patiënt. Contacten van een patiënt met hepatitis A die hiervoor in aanmerking komen, worden zo nodig gevaccineerd of passief geïmmuniseerd. Hierover vindt afstemming plaats tussen de GGD en de huisarts.

Bij acute hepatitis B wordt bronopsporing uitgevoerd (zie ook de NHG-Standaard Het soa-consult). Contacten van een patiënt met acute of chronische hepatitis B die hiervoor in aanmerking komen, worden zo nodig gescreend en/of gevaccineerd. De huisarts en de GGD maken afspraken wie de uitvoering doet.

Brononderzoek bij acute hepatitis C is vooral van belang om eventuele iatrogene verspreiding van hepatitis C (transfusie, transplantatie, procedurefouten) te achterhalen om deze in de toekomst te kunnen voorkomen.13) Bij hepatitis C is contactonderzoek meestal niet nodig, behalve bij MSM die de besmetting via seksueel contact hebben opgelopen of bij familieleden met een bijzondere indicatie zoals vermeld in de LCI-richtlijn, www.rivm.nl.

Hepatitis CNHG Samenvattingskaart

Voorlichting

Patiënten met hepatitis C

Ter voorkoming van besmetting van anderen geeft de huisarts naast de algemene adviezen de volgende specifieke adviezen:

  • Ontraad bij chronische hepatitis C alcoholgebruik ten zeerste vanwege de kans op blijvende levercelschade.36)
  • Bespreek de besmettelijkheid van bloed bij hepatitis C en hoe overdracht naar anderen te vermijden is. Het risico op overdracht van hepatitis C bij seksueel contact is klein, behalve bij (met hiv geïnfecteerde) MSM die seksuele risicocontacten hebben waarbij verwonding optreedt.13)

Personen uit de directe omgeving van een patiënt met hepatitis C

Geef adviezen gericht op het voorkomen van contact met bloed van de patiënt (zie paragraaf Algemene voorlichting virushepatitis).

Verwijzing

  • Verwijs alle patiënten met acute en chronische hepatitis C naar een hepatitisbehandelcentrum, ook als in het verleden de behandeling niet succesvol was.14)Bij een besmetting korter dan drie maanden geleden kan een spontane genezing worden afgewacht, omdat eventuele behandeling van acute hepatitis C pas na drie maanden wordt ingezet.
  • Overleg tijdens de behandeling over elke wijziging of start van medicijnen met de behandelend specialist. De hepatitis-C-medicijnen zijn namelijk zeer interactiegevoelig.

Hepatitis ENHG Samenvattingskaart

Voorlichting

  • Bij hepatitis E is het beloop vrijwel altijd gunstig.
  • Adviezen ter voorkoming van besmetting van anderen zijn niet nodig.

Controle

Controle van de leverfuncties is niet nodig omdat dit geen consequenties heeft voor het beleid.

Levercelschade door geneesmiddelenNHG Samenvattingskaart

Het beleid bij hepatotoxiciteit wordt bepaald door de mate van ALAT-stijging, de indicatie voor het geneesmiddel en de beschikbaarheid van alternatieven. Het is veilig om een geneesmiddel door te gebruiken tot arbitrair een stijging van het ALAT tot 1,5 maal de normaalwaarde. Bij hogere ALAT-waarden is staken van het gebruik van het desbetreffende geneesmiddel doorgaans afdoende om herstel van de lever te bewerkstelligen. Soms is staken echter niet (direct) mogelijk, omdat er een dwingende behandelnoodzaak is en een alternatief ontbreekt, bijvoorbeeld bij anti-epileptica. In dat geval maakt de huisarts met de oorspronkelijk voorschrijver van het verdachte geneesmiddel een afweging tussen de voor- en nadelen van de behandeling.

Voorlichting

  • Leg uit dat het geneesmiddel (mogelijk) schade aan de lever geeft, wat kan resulteren in fibrose en cirrose van de lever. De schade verdwijnt doorgaans na staken van het geneesmiddel.
  • Bespreek met de patiënt de voor- en nadelen van stoppen, vervangen of continueren van het geneesmiddel.

Medicamenteuze behandeling

  • Beoordeel de indicatie, de noodzaak om het geneesmiddel te continueren en de beschikbaarheid van alternatieven;
  • Staak het geneesmiddel tenzij er een dringende behandelindicatie bestaat en er geen alternatieven voorhanden zijn;
  • Overleg bij twijfel met de (behandelend) voorschrijver en verwijs zo nodig.

Controle

  • Bepaal het ALAT een maand na staken van het geneesmiddel;
  • Indien het ALAT is gedaald tot anderhalf maal de normaalwaarde kan bij een adequate indicatie gestart worden met een geneesmiddel met een ander metabolisme, eventueel in overleg met de apotheker en/of de behandelend specialist;
  • Controleer het ALAT drie keer. Indien het ALAT lager blijft dan anderhalf maal de normaalwaarde is verdere controle niet nodig. Indien het ALAT stijgt, beoordeel dan opnieuw de indicatie en de beschikbaarheid van alternatieven (zie Medicamenteuze behandeling).
  • Controleer het ALAT elke drie maanden bij doorzetten medicijngebruik. Als het ALAT lager blijft dan anderhalf maal de normaalwaarde, controleer dan voortaan elk half jaar. Staak bij gelijk blijven van het ALAT na ongeveer drie jaar de controles. Een waarde van grofweg anderhalf maal de normaalwaarde is acceptabel.

Verwijzen

  • Overleg met of verwijs naar de behandelend specialist of een mdl-arts of internist met specifiek aandacht voor leveraandoeningen:
    • bij een ALAT ≥ 10 maal de normaalwaarde: direct;
    • bij twijfel over voortzetten medicatie of voor het instellen op een ander geneesmiddel;
    • bij een persisterende verhoging van het ALAT (≥ 1,5 maal boven de normaalwaarde) ondanks staken van het hepatotoxisch geneesmiddel en indien een andere verklaring niet waarschijnlijk lijkt.

Levercelschade door alcoholNHG Samenvattingskaart

Voorlichting

De huisarts legt patiënten met levercelschade door alcohol uit dat door alcoholgebruik te stoppen de leverfunctie vaak zal herstellen.

Niet-medicamenteuze behandeling

De huisarts stimuleert de patiënt te stoppen met alcoholgebruik en vervolgt na een maand en vervolgens 3-maandelijks het ALAT totdat dit gedaald is tot < 1,5 maal de normaalwaarde. Bij een persisterend verhoogd ALAT (1,5 tot 10 maal de referentiewaarde) gaat de huisarts nogmaals na of de patiënt het alcoholgebruik heeft gestaakt. Is dit het geval, dan overweegt de huisarts of een andere oorzaak waarschijnlijk is (zie stroomschema 3 in de Bijlage). Zie voor de behandeling van overmatig alcoholgebruik de NHG-Standaard Problematisch Alcoholgebruik.

Niet-alcoholische steatosis hepatis NHG Samenvattingskaart

Voorlichting

De huisarts legt patiënten met NAFLD uit dat er een verhoogde vetopslag bestaat in de lever, wat op termijn de functie van de lever negatief kan beïnvloeden. Daarnaast is er een verhoogd risico op een hart- en vaatziekten (circa twee keer verhoogd) en sterfte (circa anderhalf keer).17) Het doel van de behandeling is het voorkomen van cirrose en fibrose. Zie voor het verminderen van het risico op hart- en vaatziekten de NHG-Standaard CVRM.

Niet-medicamenteuze behandeling

  • Bespreek met obese patiënten de optie om 5 tot 10% af te vallen. Afvallen is mogelijk effectief ter vermindering van de vetstapeling in de lever; het is in elk geval effectief ter vermindering van het risico op hart- en vaatziekten en diabetes.37) Zie voor het beleid bij afvallen de NHG-Standaard Obesitas.
  • Stimuleer de patiënt om voldoende te bewegen (zie de NHG-Zorgmodule Leefstijl).

Controle

  • Stel een cardiovasculair risicoprofiel op volgens de NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement.
  • Bepaal bij de jaarlijkse controle ook het ALAT voor evaluatie van het effect van de behandeling.

Verwijzen

De huisarts overweegt verwijzing naar een mdl-arts bij een persisterend verhoogd ALAT 1,5 tot 10 maal boven de normaalwaarde ondanks behandeling en onzekerheid over de diagnose of voor nadere diagnostiek naar de aanwezigheid van cirrose of zeldzame oorzaken.

Overige leveraandoeningenNHG Samenvattingskaart

Verwijzen

De huisarts overlegt met of verwijst naar een mdl-arts of internist met specifieke aandacht voor leveraandoeningen bij een patiënt:

  • met een ALAT > 10 maal de normaalwaarde: direct, tenzij er een duidelijke verklaring is en spontaan herstel is te verwachten;38)
  • met een ALAT die bij herhaling 1,5 tot 10 maal boven de normaalwaarde ligt en bij wie de huisarts meer duidelijkheid wil of vanwege de mogelijkheid van zeldzame aandoeningen zoals auto-immuunhepatitis of hemochromatose;
  • met cirrose, voor aanvullende diagnostiek en eventuele behandeling.

Richtlijnen ter preventie van virushepatitisNHG Samenvattingskaart

Het preventieve beleid bij virushepatitis wordt uitgevoerd in overleg met de GGD. Dit bestaat op indicatie uit passieve immunisatie, door middel van toediening van immunoglobuline, en vaccinatie.39) Passieve immunisatie of vaccinatie ter preventie van hepatitis C is niet mogelijk. Zie voor preventie van en beleid na contact met (mogelijk besmet) bloed de Richtlijn Infectiepreventie in de huisartsenpraktijk.

Hepatitis ANHG Samenvattingskaart

De huisarts adviseert personen uit risicogroepen (zie tabel 2) vaccinatie als risicocontacten (blijven) plaatsvinden. Andere indicaties voor vaccinatie zijn: pre-expositieprofylaxe (bijvoorbeeld reizigers naar risicogebieden, beroepsblootstelling), chronische hepatitis B of C, een niet-virale chronische leverziekte en post-expositieprofylaxe.40) Vaccinatie met hepatitis-A-vaccin als post-expositieprofylaxe is effectief indien het wordt gegeven aan patiënten jonger dan 40 jaar binnen 14 dagen na de eerste ziektedag van de indexpatiënt. Patiënten ouder dan 40 jaar worden passief geïmmuniseerd. Passieve immunisatie als post-expositieprofylaxe is zinvol bij contacten van patiënten met hepatitis A tot 28 dagen na de eerste ziektedag van de indexpatiënt.

Hepatitis BNHG Samenvattingskaart

De huisarts kan MSM en sekswerkers voor kosteloze hepatitis-B-vaccinatie verwijzen naar de GGD.41) Ook bij patiënten met een chronische leveraandoening wordt de vaccinatie vergoed.41) Vaccinatie en soms ook passieve immunisatie tegen hepatitis B is verder geïndiceerd na een prikaccident (zie noot 42) en Landelijke richtlijn prikaccidenten op www.rivm.nl voor de indicaties en termijn van toediening) en na een incidenteel onveilig seksueel contact met een patiënt die bekend is met hepatitis B.43)

Na vaccinatie dient de anti-HBs-titer alleen te worden bepaald bij personen werkzaam in de zorg en bij risicofactoren voor non-respons (mannen > 40 jaar, BMI > 30 en zware rokers). Zie voor de uitvoering en interpretatie hiervan de Richtlijn hepatitis B van het Landelijk Centrum voor Infectieziekten (LCI) op www.rivm.nl. Kinderen geboren vanaf 2003 met een verhoogd risico op hepatitis B zijn via het rijksvaccinatieprogramma gevaccineerd tegen hepatitis B. Sinds 1 augustus 2011 worden alle nieuwgeboren kinderen gevaccineerd tegen hepatitis B.

Beleid ter voorkoming van overdracht van het hepatitis-B-virus bij de bevallingNHG Samenvattingskaart

De huisarts ontvangt bericht van de GGD als bij de screening van een zwangere een positieve HBsAg is gevonden.44) Voor het beleid tijdens de zwangerschap wordt verwezen naar de paragraaf Richtlijnen beleid.

Bij een zwangere HBsAg-positieve vrouw dient de pasgeborene direct na de partus passief geïmmuniseerd en gevaccineerd te worden. Degene die de bevalling heeft geleid dient de pasgeborene binnen 2 uur na de geboorte 150 IE hepatitis-B-immunoglobuline toe en zo mogelijk ook direct het hepatitis-B-vaccin, anders zeker binnen 48 uur postnataal. De verdere vaccinatie wordt uitgevoerd op het consultatiebureau.

Totstandkoming en methodenNHG Samenvattingskaart

Zie voor het deel Totstandkoming en methoden de webversie van deze standaard op www.nhg.org.

© 2016 Nederlands Huisartsen Genootschap

BIJLAGE


Stroomschema 1 Diagnostiek bij positieve HBsAg

*De diagnostiek bij een positieve HBsAg is getrapt.


Stroomschema 2 Diagnostiek bij positieve anti-HCV


Stroomschema 3 Verhoogd ALAT

Noten

TerugNoot 1: Trends in incidentie/prevalentie van hepatitis A

Elk jaar steeg in de maanden augustus, september en oktober het aantal aangiftes van hepatitis A bij kinderen [Termorshuizen 1998]. Kinderen liepen de infectie op tijdens de vakantie in het geboorteland van hun ouders, met name in Marokko en Turkije.

Op grond hiervan hebben veel GGD’s hun vaccinatiebeleid aangepast; zij bieden vaccinatie tegen hepatitis A aan bij kinderen van ouders die op vakantie gaan naar het land van herkomst zoals Turkije of Marokko. Het aantal meldingen van hepatitis A is sindsdien sterk gedaald, in de periode 2003-2014 van 900 naar 109 per jaar [Suijkerbuijk 2009], zie noot2).

TerugNoot 2: Incidentie en prevalentie virushepatitis

Exacte prevalentiecijfers over virushepatitis in de huisartsenpraktijk zijn niet bekend omdat een onderscheid tussen de verschillende virushepatitiden op basis van de subcoderingen niet mogelijk is. Voor de incidentie en prevalentiecijfers van de verschillende virushepatitiden in de algemene populatie is gebruik gemaakt van de infectieziektenregistratie bij het RIVM [RIVM 2014, RIVM 2015b].

In 2013 zijn in Nederland 109 gevallen van hepatitis A gemeld [RIVM 2014]. Men schat dat circa 30% van de klinische gevallen wordt gemeld, waarmee de incidentie van hepatitis A zou uitkomen rond de 0,02 per 1000 patiënten per jaar. De incidentie neemt elk jaar af, in 2003 werden nog circa 900 gevallen gemeld [LCI 2003]. In de afgelopen jaren blijkt circa 40% van de gemelde gevallen van hepatitis A in Nederland in het buitenland besmet, waarvan 1/3 tijdens een reis in Marokko. Bij kinderen jonger dan 15 jaar gaat het vrijwel altijd om kinderen van migranten die op vakantie zijn geweest in het land van herkomst van de ouders. Bij personen van 15 jaar en ouder die een hepatitis-A-infectie in het buitenland hebben opgelopen, gaat het meestal om reizigers naar (sub)tropische gebieden die voor vertrek niet zijn gevaccineerd [LCI 2014].

Er is een afname in het aantal gemelde gevallen van hepatitis B. In 2003 werden 1877 gevallen van hepatitis B gemeld [Koedijk 2005]; in 2013 waren dit er 1267: 140 acute en 1127 chronische gevallen [RIVM 2014]. Deze cijfers zijn lager dan het werkelijke aantal nieuwe gevallen omdat er sprake is van onderdiagnostiek. In meer dan de helft van de gevallen (58%) van acute hepatitis B is het virus overgedragen via onbeschermd seksueel contact [RIVM 2015b]. De incidentie van hepatitis B in soa-klinieken is het hoogst onder eerstegeneratie-immigranten (1%); onder tweedegeneratie-immigranten (0,1%) en autochtonen (0,07%) is de incidentie lager [RIVM 2015b]. De incidentie van acute hepatitis B wordt geschat op 0,7 per 100.000 inwoners: 1,2 voor mannen en 0,3 voor vrouwen [RIVM 2015b].

Van de Nederlandse bevolking maakte 2,1% ooit een infectie met het HBV door [LCI 2013]. De prevalentie van chronische hepatitis B in de bevolking, dat wil zeggen dragerschap van HBsAg en van HBV-DNA, bedraagt ongeveer voor beide 0,2% [95%-BI –0,1 tot 0,4]. Dit betekent dat ongeveer 40.000 Nederlanders chronisch drager zijn van het hepatitis-B-virus [Hanhé 2012]. Van deze groep zou ruim 30% voor behandeling in aanmerking komen [Mostert 2004].

De prevalentie van HBsAg-dragerschap onder zwangere vrouwen is circa 0,3% [RIVM SOA 2014]. Van de zwangere draagsters is circa 88% van allochtone afkomst. In risicogroepen, zoals mannen die seks hebben met mannen (MSM) of injecterende drugsgebruikers, is de prevalentie van een doorgemaakte of chronische hepatitis-B-infectie hoger [Gezondheidsraad 2001].

In instellingen voor verstandelijk gehandicapten is de prevalentie van chronische hepatitis B 39 per 1000 bewoners; een kwart van de bewoners heeft ooit een hepatitis-B-infectie doorgemaakt [Gezondheidsraad 2001, Gezondheidsraad 1996].

Het aantal meldingen van acute hepatitis C was in 2013 64 [RIVM 2014]. Dit is een stijging ten opzichte van 2003 toen 15 gevallen werden gemeld [RIVM 2010]. Onbeschermd seksueel contact bij MSM was de belangrijkste oorzaak van de overdracht van hepatitis C (n = 51); hiervan was 71% (n = 36) hiv-positief. De prevalentie van HCV in de algemene bevolking (15-79 jaar) is onbekend, maar wordt geschat op 0,22% [95%-BI 0,07 tot 0,37%], wat neerkomt op ongeveer 28.100 patiënten [Vriend 2013]. Circa 70% van de patiënten met HCV is geboren in een land dat intermediair- of hoog-endemisch is voor HCV [Vriend 2012]. De prevalentie van HCV-antistoffen in Nederland bij personen van allochtone herkomst komt vermoedelijk overeen met de gevonden prevalentie in het land van herkomst (Marokko, Turkije, Egypte, Afrika bezuiden de Sahara). De prevalentie van antistoffen tegen HCV bij injecterende drugsgebruikers loopt, afhankelijk van de duur van het injecterend drugsgebruik, op tot 70-80%. Ook onder niet-injecterende drugsgebruikers is de prevalentie van HCV hoog: 10-15%. Van de Nederlandse hemofiliepatiënten heeft meer dan de helft antistoffen tegen HCV. Van de 4000 dialysepatiënten heeft ongeveer 3% antistoffen. Afname van injecterend drugsgebruik in Nederland in combinatie met programma’s gericht op het reduceren van het aantal nieuwe patiënten met HCV heeft ertoe geleid dat het aantal nieuwe infecties in deze groep sinds midden jaren 90 sterk is afgenomen [Van den Berg 2007].

Co-infecties van HBV, HCV en hiv komen regelmatig voor. In Nederland heeft 8% van de patiënten met een doorgemaakte hepatitis-C-infectie tevens een hiv-infectie [Ruys 2003, Lott 2000, Lok 2007].

TerugNoot 3: Dragerschap hepatitis B en C wereldwijd

Nederland behoort tot de laag-endemische landen, waar de prevalentie van dragerschap minder dan 2% bedraagt [LCI 2013, EASL Jury 2003]. Dit geldt ook voor de andere landen in Noordwest-Europa.

Hepatitis B

In het grootste deel van de wereld is hepatitis B intermediair-endemisch (prevalentie 2-8%), of hoog-endemisch (prevalentie ≥ 8%). De cijfers over de wereldwijde prevalentie zijn afkomstig van de WHO [WHO 2015].

Hepatitis C


Figuur 2 Wereldwijde prevalentie hepatitis C

Bron: [Averhoff 2012]

Als endemisch hepatitisgebied beschouwt men landen met een prevalentie > 2%, als hoog-endemisch gebied landen met een prevalentie van > 10%. Hepatitis C heeft een prevalentie > 10% in Egypte, Burundi, Kameroen, Guinee, Bolivia, Mongolië en Rwanda. Patiënten die geboren zijn in een hoog-endemisch gebied komen in aanmerking voor hepatitis-C-diagnostiek.

De cijfers over de prevalentie van hepatitis C zijn berekend in een meta-analyse (n = 232 onderzoeken), die de grondslag vormt voor het landenoverzicht van hepatitis C [Mohd Hanafiah 2013].

TerugNoot 4: Hepatitis D, E, F en G, EBV en CMV

Hepatitis D treedt alleen op als co- of superinfectie van hepatitis B en is in Nederland zeldzaam.

De symptomen van Hepatitis E zijn vergelijkbaar met die van hepatitis A. Het is onduidelijk wat de exacte incidentie en prevalentie van hepatitis E in Nederland is. Het is geen meldingsplichtige ziekte, waardoor het RIVM afhankelijk is van vrijwillige meldingen. In 2013 waren er 67 vrijwillige meldingen en in 2014 205 [RIVM 2015a]. Het was voorheen een importziekte, maar hepatitis E wordt nu ook gediagnosticeerd bij patiënten zonder een reisanamnese [LCI 2011b, Rootjes 2013, Andriesse 2010]. De ziekte is endemisch in Aziatische, Afrikaanse en Midden-Amerikaanse landen. In een retrospectief onderzoek in Nederland bij 139 patiënten met een onverklaarde ALAT-stijging waren 16 (11,5%) serummonsters positief voor hepatitis E IgM [Andriesse 2010]. Er zijn bij gezonde patiënten geen hygiënemaatregelen of behandeling noodzakelijk.

Tot op heden is er geen bewijs voor het bestaan van hepatitis F en G.

De incidentie van EBV in de hoofdtekst is afkomstig van de Continue Morbiditeitsregistratie van het Nivel (zie www.nivel.nl). Het is niet bekend welk percentage hiervan ook hepatitis veroorzaakt. Incidentiecijfers van CMV in Nederland zijn niet bekend.

TerugNoot 5: De prevalentie van veelvoorkomende oorzaken van een verhoogde ALAT

Het gaat hierbij om een verhoogd ALAT dat niet past bij acute levercelschade. Als bovengrens geldt grofweg een licht verhoogd ALAT (meer dan 1,5 de bovengrens van normaal, en minder dan 10 maal de referentiewaarde). Verhoogde transaminasewaarden komen voor bij circa 1-4% van de asymptomatische populatie [American Gastroenterological Association 2002]. Enkele onderzoeken geven inzicht in de mogelijke oorzaken.

Mathiesen onderzocht in Zweden 150 patiënten met licht verhoogde transaminasewaarden die meer dan 6 maanden bestonden [Mathiesen 1999]. Het ging uitsluitend om personen zonder klachten of symptomen. Het onderzoek bestond uit laboratoriumonderzoek, echografie en een leverbiopsie. De volgende aandoeningen werden gevonden: niet-alcoholische steatosis hepatis 40%, chronische virale hepatitis C 15,3%, waarschijnlijke alcoholische leveraandoening 8%, niet-alcoholische steatohepatitis 2%, auto-immuunhepatitis 1,3%, primaire biliaire cirrose 1,3% en alfa-antitrypsinedeficiëntie 0,7%.

Daniel onderzocht in de Verenigde Staten 1124 patiënten met verhoogde transaminasewaarden (verhoging ten minste 1,5 boven de normaalwaarde op ten minste 2 momenten gedurende meer dan 6 maanden) met of zonder klachten [Daniel 1999]. Bij degenen zonder klachten bij wie bovendien geen aanwijzingen bestonden voor infectieuze hepatitis, auto-immuunhepatitis, erfelijke leverziekte of levercelschade ten gevolge van alcohol of geneesmiddelen, vond hij de volgende oorzaken: niet-alcoholische steatosis hepatis 48%, niet-alcoholische steatohepatitis 35%, fibrose 5%, cirrose 1,5%, geen afwijkingen 10%.

Pendino et al. onderzochten in 2002-2003 personen van 12 jaar en ouder via een steekproef bestaande uit 20% van de bewoners van een stadje in Zuid-Italië [Pendino 2005]. Bij de proefpersonen werden onder meer de leverfuncties, lipiden, glucose, HBV- en HCV-status bepaald en werd de alcoholintake nagevraagd. Indien er geen virusinfectie werd vastgesteld maar wel een abnormale leverfunctie, bepaalde men opnieuw de leverfunctie. Tevens werd een echografie van de bovenbuik verricht en aanvullende diagnostiek om andere oorzaken ter verklaring van de levercelschade op te sporen. Bij de 1645 onderzochte personen was de prevalentie van HBsAg 0,8% en de prevalentie van anti-HCV 6,5% (de prevalentie was vooral hoog bij 50-plussers). De overall prevalentie van abnormale leverfuncties was 12,7% [95%-BI 11,1 tot 14,3]. Als waarschijnlijke oorzaak werden vastgesteld: overmatig alcoholgebruik 45,6%, waarschijnlijk niet-alcoholische steatosis hepatis 24%, HCV 18,6%, HBV 1%, alcohol plus HCV en/of HBV 8,8%, zeldzame ziekten 2%.

Meer recente maar kleinere observationele onderzoeken laten vergelijkbare prevalentiecijfers zien [Ekstedt 2006, Soderberg 2010, Stepanova 2010].

Concluderend behoren tot de meestvoorkomende oorzaken van licht verhoogde ALAT-waarden overmatig alcoholgebruik, niet-alcoholische steatosis hepatis, niet-alcoholische steatohepatitis, chronische hepatitis B, chronische hepatitis C, medicatie, toxines en cirrose. Minder vaak voorkomende oorzaken zijn: auto-immuunhepatitis, hemochromatose, ziekte van Wilson en alfa-1-antitrypsinedeficiëntie. Niet-hepatische oorzaken zijn onder meer: coeliakie, hemolyse, myopathie, hyperthyreoïdie en flinke lichamelijke inspanning.

TerugNoot 6: Incidentie en prevalentie van steasosis hepatis, cirrose en hepatomegalie

Goede cijfers over de incidentie en prevalentie van leveraandoeningen zijn moeilijk te geven. De in de hoofdtekst genoemde incidentie- en prevalentiecijfers van levercirrose en andere leveraandoeningen in de huisartsenpraktijk (ICPC code D97) zijn afkomstig uit de zorgregistraties van het Nivel [Nielen 2013]. De prevalentiecijfers van NAFLD zijn bij populatieonderzoeken 15 tot 30% [Bedogni 2005, Browning 2004, Speliotes 2010, Li 2009, Fan 2005]. Bij een Nederlands bevolkingsonderzoek bij patiënten van 65 jaar en ouder was de prevalentie 35% [Koehler 2012].

TerugNoot 7: Hepatitis A

De duur en ernst van een hepatitis-A-infectie nemen in het algemeen toe met de leeftijd. Amerikaanse onderzoekers constateerden bij patiënten met een hepatitis-A-infectie een symptomatisch beloop bij 0- tot 2-jarigen in 16% van de gevallen, bij 3- tot 4-jarigen in 50% en vanaf 5 jaar in 80% [Hadler 1986, Hadler 1980].

Overdracht van het hepatitis-A-virus vindt meestal plaats via feco-orale weg, voornamelijk door inname van (ongekookt) verontreinigd water of voedsel (vooral voedsel uit verontreinigd water zoals garnalen of schelpdieren) [Noskin 1995, Shapiro 1994, Koff 1998, LCI 2014]. Ook kan besmetting plaatsvinden via oro-anaal seksueel contact. De besmettelijkheid hangt sterk samen met de concentratie van het virus in de feces of in het besmette voedsel. De periode van besmettelijkheid ligt vooral aan het einde van de incubatietijd en in de eerste week na het ontstaan van de icterus, maar ook anicterische, subklinische patiënten zijn besmettelijk [Shapiro 1994, LCI 2014, Bower 2000].

Een zeldzame complicatie van een acute hepatitis A is acuut leverfalen, dat optreedt binnen twaalf weken na het begin van de icterische fase en gekenmerkt wordt door verschijnselen van encefalopathie [Koff 1998, LCI 2014]. De kans op een ernstig beloop van hepatitis-A-infectie is verhoogd bij personen met een chronische leveraandoening en neemt toe met de leeftijd [LCI 2014].

TerugNoot 8: Hepatitis B

Het wel of niet optreden van klinische verschijnselen is ook bij hepatitis B afhankelijk van de leeftijd. Bij kinderen jonger dan 5 jaar is minder dan 5% van de infecties symptomatisch, bij volwassenen 30-50% [Moyer 1994, Ganem 2004]. De kans dat een hepatitis-B-infectie chronisch wordt, is daarentegen groter naarmate de patiënt jonger is: 90% voor kinderen die de infectie oplopen in hun eerste levensjaar, 30% voor kinderen in de leeftijdsgroep 1-5 jaar en < 5% voor kinderen ouder dan 5 jaar en volwassenen [Lai 2003, The EASL Jury 2003, Lok 2007].

Ten aanzien van de besmettingsweg wordt onderscheid gemaakt tussen horizontale en verticale transmissie. Horizontale transmissie van het hepatitis-B-virus vindt plaats door bloed(producten) en besmette lichaamsvloeistoffen (sperma, vaginaal vocht) via beschadigde huid of slijmvliezen van de ontvanger, dus met name via parenterale weg en bij seksueel contact [Shapiro 1994, LCI 2013, Gerberding 1995].

Het transmissiepercentage bij niet-geïmmuniseerde partners van heteroseksuele hepatitis-B-patiënten kan oplopen tot 40% [Van Damme 1995]. In 2014 werd 57% van de acute hepatitis B veroorzaakt door een seksueel contact (21% MSM, 25% heteroseksueel) [RIVM 2015b]. Via speeksel vindt zelden overdracht plaats. Alleen als de virale load in het serum heel hoog is (> 107)), valt transmissie niet uit te sluiten [Van der Eijk 2005]. Bij bijten en speeksel op het slijmvlies kan dit wel gebeuren, maar de grootte van het risico is onbekend [Gerberding 1995, Versteegh 1991, LCI 2013]. De besmettingskans na een prikaccident met een besmette naald wordt geschat op 1 tot 31%, afhankelijk van de HBV-DNA-concentratie en de HBeAg-status [LCI 2013]. Sinds 1975 vindt in Nederland donorscreening op HBV plaats. Besmetting via bloedtransfusie, dialyse of endoscopie is in Nederland daarom zeer zeldzaam, in het buitenland loopt men (veel) meer risico. Van patiënten die worden gedialyseerd of behandeld in verband met hemofilie, is door herhaald testen meestal al bekend of zij besmet zijn met HBV.

Zowel bij horizontale als verticale transmissie hangt de besmettelijkheid sterk af van de concentratie van de virusdeeltjes in de lichaamsvloeistof waarmee iemand in contact komt. In het bloed is deze concentratie in het algemeen hoog als de geïnfecteerde HBeAg-positief is. Het risico op infectie kan dan bij horizontale transmissie oplopen tot 40% [LCI 2013, Gerberding 1995]. Verticale transmissie van het hepatitis-B-virus, van moeder op kind, vindt vooral plaats via perinataal bloedcontact. De kans op overdracht ligt, zonder passieve immunisatie en vaccinatie van de pasgeborene, rond de 80% bij een HBeAg-positieve moeder en rond de 18% bij moeders die alleen HBsAg-positief zijn [LCI 2013].

Er is volledig herstel bij hepatitis B indien seroconversie van het HBsAg optreedt: het verdwijnen van HBsAg en aantoonbaar worden van anti-HBs [Ganem 2004]. Vanaf dat moment is de besmettelijkheid verdwenen en de aandoening genezen. Er is een chronische hepatitis-B-infectie indien het HBsAg langer dan 6 maanden aanwezig blijft.

Patiënten met een actieve chronische hepatitis-B-infectie hebben een sterk verhoogde kans om cirrose en/of levercelcarcinoom te ontwikkelen. Per jaar ontwikkelt gemiddeld 6% van deze patiënten levercirrose, met een cumulatieve vijfjaarsincidentie van 20% [Fattovich 1991]. Bij HBV-gerelateerde cirrose is de kans op levercelcarcinoom sterk verhoogd: het cumulatieve 5-jaarsrisico op levercelcarcinoom ligt in Europa rond de 10% [Bruix 2011, Llovet 2003]. De kans dat een patiënt cirrose of levercelcarcinoom ontwikkelt, is groter indien er een co-infectie bestaat met hepatitis C of hiv.

TerugNoot 9: Het beloop van de virusmarkers van hepatitis B in de verschillende infectiestadia

Hepatitis-B-antigenen (HBsAg) zijn ongeveer één maand na besmetting aantoonbaar. Deze blijven aantoonbaar bij een chronische hepatitis B. Bij genezing verdwijnen deze weer. Anti-HB-core is een antistof die verschijnt na ongeveer vijf weken en altijd aantoonbaar blijft, ook na klaring van het virus. Aanwezigheid van anti-HB-core in afwezigheid van HBsAg is bewijzend voor een doorgemaakte infectie. HBeAg is het hepatitis-B-e-antigeen dat behoort tot een deel van de kern van het hepatitis-B-virus. Indien dit antigeen aanwezig is, is de patiënt erg besmettelijk [Dufour 2000]. Anti-HBe is een antistof tegen HBeAg. Deze kan na vier tot zeven maanden verschijnen; in dat geval is er sprake van een laag-viremische infectie. HBV-DNA is aantoonbaar vanaf ongeveer twee weken na besmetting en blijft aanwezig bij een chronische hepatitis B. Na klaring verdwijnt het HBV-DNA. Antistoffen tegen het hepatitis-B-virus (anti-HBs) zijn aanwezig na een doorgemaakte hepatitis B of een geslaagde vaccinatie.

TerugNoot 10: Onderscheid tussen inactieve en actieve chronische hepatitis B

Bij chronische hepatitis B wordt een onderscheid gemaakt tussen de inactieve en de actieve vorm. De activiteit van het HBV kan worden bepaald met behulp van ALAT, HBeAg en HBV-DNA. Bij een verhoogd ALAT of een positieve HBeAg of een HBV-DNA > 2000 IU/ml is er activiteit van het HBV. Voor de diagnose actieve chronische hepatitis B volstaat het als ten minste een van de drie bepalingen afwijkend is. HBV-DNA-bepaling is een gevoelige test met een sensitiviteit van 98,2% voor het aantonen van HBV-DNA [Yeh 2014]. De hoogte van het HBV-DNA is gerelateerd aan het risico op langetermijncomplicaties zoals fibrose. Bij een waarde ≥ 2000 IU/ml is dit risico aanwezig. Om die reden wordt deze waarde gebruikt als afkapwaarde voor het vaststellen van actieve chronische hepatitis B [Manesis 2003, NVMDL 2012, Lok 2009]. Omdat bepaling van het HBV-DNA en in mindere mate het HBeAg duur is, worden het ALAT, HBeAg en HBV-DNA niet gelijktijdig maar volgordelijk bepaald; als het ALAT, respectievelijk HBeAg afwijkend is, zijn de overige bepalingen niet meer nodig.

De indicatie voor behandeling wordt ook gesteld aan de hand van deze drie bepalingen. Bij de verdere controle van inactieve chronische hepatitis B is de bepaling van alleen het ALAT voldoende om de activiteit van het HBV te monitoren [Hadziyannis 2006].

TerugNoot 11: Indicatie voor antivirale middelen bij chronische hepatitis B bij chemotherapie of behandeling met biologicals

Bij chemotherapie of een andere behandeling die ernstige immuunsuppressie geeft, zoals biologicals, kan een “genezen” of inactieve chronische hepatitis–B-infectie reactiveren. In zo’n geval is profylactische behandeling met een nucleoside- of nucleotideanaloog in een hepatitisbehandelcentrum aangewezen. Deze behandeling geeft een vier- tot zevenvoudige verlaging van de kans op opleving van de hepatitis en reactivering van het HBV [Van der Eijk 2002, Kohrt 2006].

TerugNoot 12: De behandelingsmogelijkheden van hepatitis B

De behandeling is gericht op HBsAg-seroconversie, met als doel minder kans op cirrose en hepatocellulair carcinoom en betere overlevingskansen [Wong 1993]. Als seroconversie niet wordt bereikt, is de behandeling gericht op het induceren van een inactieve fase. Dit geeft ook verbetering van de prognose voor de overleving en vermindering van het risico op cirrose en hepatocellulair carcinoom. De inactieve fase wordt afgemeten aan de volgende maten:

  • normalisering van het ALAT, HBeAg-seroconversie (negatief worden HBeAg) en daling van HBV-DNA tot < 2000 IU/ml.

De patiënten kunnen worden behandeld met virusremmers en peginterferon [NVMDL 2012]. Het succes van de behandeling hangt af van de mate van levercelschade, de mate van virusreplicatie, het genotype van het virus, de keuze en de combinatie van middelen en de bijwerkingen die kunnen leiden tot verminderde therapietrouw. De effectiviteit van de behandeling is circa 35% voor het klaren van het virus en loopt op tot 90% voor het induceren van een inactieve fase [NVMDL 2012].

De laatste jaren zijn er meer groepen virusremmers beschikbaar. Deze hebben de plek van peginterferon-alfa als eerste keus overgenomen. Het belangrijkste voordeel van deze nieuwere middelen is dat zij minder bijwerkingen geven; nadeel is dat zij langdurig moeten worden voorgeschreven om de respons te handhaven. Patiënten bij wie de behandeling in het verleden niet effectief was, komen mogelijk in aanmerking voor de behandeling met een van de nieuwe virusremmers.

TerugNoot 13: Hepatitis C

Een hepatitis-C-infectie verloopt op alle leeftijden meestal subklinisch: slechts 20 tot 30% van de patiënten heeft klachten en slechts 10 tot 15% ontwikkelt een icterus [Van der Poel 1994, Gezondheidsraad 1997]. De besmettingsweg van hepatitis C is via direct bloed-bloedcontact [Van der Poel 1994, Conry-Cantilena 1996, Gezondheidsraad 1997, Di Bisceglie 1998, Poynard 2003, Lauer 2001]. Sinds 1992 worden bloeddonoren op hepatitis C onderzocht, zodat sindsdien het risico op overdracht door bloedproducten (volbloed, rode bloedcellen en bloedplaatjes en stollingsfactoren) in Nederland, West-Europa, de VS en Australië vrijwel uitgesloten is; in het buitenland is het risico, afhankelijk van de prevalentie, veel groter. Bij patiënten die worden gedialyseerd of behandeld in verband met hemofilie, is door herhaald testen meestal al bekend of zij besmet zijn met HCV.

Het risico op transmissie binnen het gezin of bij seksueel contact is klein [Van der Poel 1994, Poynard 2003, Lauer 2001]. Een uitzondering hierop vormt de groep die seksuele technieken gebruikt waarbij slijmvliesbeschadiging en bloedverlies optreden, zoals beschreven bij MSM. Bij een co-infectie met rectaal lymphogranuloma venereum of hiv is het risico op besmetting groter [Götz 2005, Gambotti 2005, Van de Laar 2007].

Een hepatitis-C-infectie leidt in ongeveer 75 tot 85% van de gevallen tot een chronische hepatitis [Lauer 2001, Orlent 2003]. Het beloop is wisselend en goede langetermijngegevens ontbreken omdat de infectie vaak een subklinisch begin heeft. Bij 3 tot 30% van de patiënten met chronische hepatitis C ontstaat binnen 20 jaar ernstige leverfibrose (een aandoening waarbij gezond leverweefsel langzaam wordt vervangen door littekenweefsel) of levercirrose (eindstadium van leverfibrose) [Di Bisceglie 1998, Lauer 2001, Orlent 2003]. Ook bij cirrose ten gevolge van een HCV-infectie is het risico op levercelcarcinoom sterk verhoogd: het cumulatieve 5-jaarsrisico op levercelcarcinoom in Europa wordt geschat op 17% [Bruix 2011, Fattovich 2004, Lauer 2001].

Het risico op overdracht van HCV tijdens de bevalling ligt tussen de 3 en 7%. Overdracht vindt eigenlijk alleen plaats indien er HCV-RNA aantoonbaar is. Hoe hoger de concentratie van het HCV, hoe groter het risico op transmissie. Co-infectie met hiv vergroot het risico op perinatale overdracht van het virus 4 à 5 keer [Flamm 2003, Lauer 2001, Davison 2006].

TerugNoot 14: De behandelingsmogelijkheden bij acute en chronische hepatitis C

Doel van de behandeling is door klaring van het virus (HCV-RNA-klaring) het risico op cirrose en levercelcarcinoom te reduceren. Bij acute hepatitis C is een behandeling geïndiceerd als gedurende 3 maanden het HCV-RNA aantoonbaar is, omdat dan de kans op spontane genezing nihil is. De behandeling is dan in meer dan 90% van de gevallen effectief om het virus te klaren [NVMDL 2015] Elke patiënt met chronische hepatitis C komt in aanmerking voor behandeling, tenzij de patiënt niet in staat is om de behandeling te ondergaan. De effectiviteit van de behandeling van chronische hepatitis C voor het klaren van het virus varieert tussen de 60 en 100% [Berden 2014]. Voor zowel acute als chronische hepatitis C hangt de effectiviteit van de behandeling af van de leeftijd van de patiënt, de mate van levercelschade, het genotype van het virus, de keuze/combinatie van de middelen, de bijwerkingen (vanwege therapietrouw) en eventuele co-infectie met hepatitis-B-virus of hiv. De behandelingsmogelijkheden bestaan uit virusremmers of peginterferon-alfa in combinatie [NVMDL 2015]. Bijwerkingen van peginterferon-alfa zijn griepverschijnselen en stemmingsveranderingen, zoals prikkelbaarheid en depressie. Daarnaast komen trombocytopenie en neutropenie veel voor.

De verwachting is dat door nieuwe, nu nog niet goedgekeurde virusremmers, de effectiviteit van de behandeling nog verder zal stijgen [Berden 2014]. Doordat er steeds nieuwe medicatie beschikbaar is voor de behandeling van hepatitis C verandert de behandeling met enige regelmaat. Om de behandelaars goed op de hoogte te houden van de laatste inzichten is door de NIV en NVMDL de website www.hcvrichtsnoer.nl opgezet. Hier staan de meeste recente aanbevelingen voor de behandeling van hepatitis C. De website wordt met enige regelmaat herzien. Behandeling tijdens zwangerschap is wegens teratogeniteit niet mogelijk [NVMDL 2015].

TerugNoot 15: Risicogroepen en risicocontacten

De informatie in tabel 1 en tabel 2 is overgenomen van de LCI-richtlijnen hepatitis A, B en C [LCI 2014, LCI 2013, LCI 2011a]. Voor meer informatie over wijze van besmetting bij hepatitis A, B en C wordt verwezen naar de website van het RIVM: www.rivm.nl/cib/infectieziekten.

TerugNoot 16: Geneesmiddelenhepatotoxiciteit

Er zijn twee soorten geneesmiddelenhepatotoxiciteit: voorspelbare (intrinsieke) en niet-voorspelbare (idiosyncratische). Intrinsieke hepatotoxiciteit is dosisafhankelijk en treedt snel op nadat met het geneesmiddel is begonnen [De Gier 2014]. Idiosyncratische hepatotoxiciteit is (relatief) onafhankelijk van de dosis, treedt vaak pas op na weken tot maanden (5-90 dagen) en berust nogal eens op een immunologische reactie [Lee 2003]. In de praktijk is het onderscheid vaak niet te maken. De meestvoorkomende leveraandoeningen veroorzaakt door geneesmiddelen zijn steatose (zie ook noot 17)), toxische hepatitis, cholestase en cholestatische hepatitis. De volgende risicofactoren geven een verhoogd risico op geneesmiddelenhepatotoxiciteit [Lee 2003]: alcoholgebruik, oudere leeftijd, zwangerschap, interactie met andere geneesmiddelen en in de voorgeschiedenis een vergelijkbare reactie op hetzelfde geneesmiddel.

Zeer veel geneesmiddelen kunnen hepatotoxiciteit veroorzaken. Het boek commentaren medicatiebewaking geeft een uitgebreid overzicht [De Gier 2014]. Het Nederlands Bijwerkingencentrum Lareb verzamelt bijwerkingen van geneesmiddelen. (De standaard vermeldt in de hoofdtekst een opsomming van geneesmiddelen, di e regelmatig hepatotoxiciteit veroorzaken en door de huisarts worden voor geschreven [De Graaf 2002]. Het is niet mogelijk om een complete en actuele lijst te geven. Ook is de vraag of bij starten met bepaalde geneesmiddelen controle van het ALAT is geïndiceerd buiten beschouwing gelaten.

De huisarts kan zelf meerdere vrij toegankelijke en actuele bronnen raadplegen, zoals het Farmacotherapeutisch Kompas en Lareb. Op www.lareb.nl en www.farmacotherapeutischkompas.nl is het mogelijk om per geneesmiddel te zoeken op bijwerkingen. De geneesmiddelen die het vaakst leiden tot levercelschade en verhoogde transaminasewaarden zijn: antibiotica, anti-epileptica en statines [Pratt 2000, Lee 2003]. Daarnaast is bekend dat antimycotica en analgetica regelmatig levercelschade veroorzaken.

TerugNoot 17: Niet-alcoholische steatosis hepatis en niet-alcoholische steatohepatitis

Bij niet-alcoholische steatosis hepatis (NAFLD) is er vetstapeling in de lever zonder dat er sprake is van overmatig alcoholgebruik, hepatotoxische medicatie of een erfelijke aandoening. De diagnose NAFLD wordt gesteld per exclusionem, nadat eerst andere belangrijke oorzaken van leverfunctiestoornissen zijn uitgesloten. Een klein deel van de patiënten met NAFLD heeft of ontwikkelt niet-alcoholische steatohepatitis (NASH). Dit kan op termijn leiden tot leverfibrose en bij een klein deel van de patiënten met cirrose tot levercelcarcinoom [Chalasani 2012, Jansen 2005]. NASH kan alleen worden vastgesteld door middel van een leverbiopsie. Volgens de huidige schattingen ligt de prevalentie van NAFLD in de algemene bevolking rond de 20% en van NASH rond de 2-3% [Bellentani 2004]. Bij een NASH is er sprake van een leverontsteking. NAFLD is geassocieerd met obesitas, dyslipidemie en diabetes mellitus [Chalasani 2012].

Een meta-analyse onderzocht het natuurlijke beloop van NAFLD [Musso 2011]. In totaal zijn 40 onderzoeken over het natuurlijke beloop geïncludeerd. De belangrijkste conclusies zijn:

  • 7 onderzoeken (n = 18.048) toonden een verhoogd risico aan op het eindpunt sterfte in de NAFLD-groep in vergelijking met de algemene populatie, gecorrigeerd voor andere risicofactoren: gepoolde OR 1,57 (95%-BI 1,18 tot 2,10).
  • De belangrijkste oorzaken van de sterfte in de NAFLD-groep waren een maligniteit (28%), ischemische hartaandoeningen (25%) en leveraandoeningen (13%).
  • 8 onderzoeken (n = 11.018, NAFLD echografisch aangetoond) toonden een verhoogd risico aan op cardiovasculaire events, gecorrigeerd voor andere cardiovasculaire risicofactoren: gepoolde OR 2,05 (95%-BI 1,81 tot 2,31).
  • De meta-analyse maakt in een subgroepanalyse onderscheid tussen NAFLD en NASH voor het risico op sterfte (5 onderzoeken, n = 559). In de NASH-groep was het risico op sterfte door alle oorzaken hoger dan in de NAFLD-groep: OR 1,81 (95%-BI 1,24 tot 2,66) evenals het risico op sterfte door een leverziekte: OR 5,71 (95%-BI 2,31 tot 14,13). Er was geen verschil in risico op sterfte door hart- en vaatziekten tussen de beide groepen, OR 0,91 (95%-BI 0,42 tot 1,98).
  • Bij een NASH is het risico op verdere progressie van de fibrose na 4 en 6 jaar respectievelijk 25 tot 30% en 50%.

Onderzoek van Matteoni (n = 132) liet zien dat 25% van de patiënten met een NASH cirrose ontwikkelt in een periode van 3-8 jaar [Matteoni 1999]. Bij patiënten met NAFLD gaat een verhoogd ALAT gepaard met een groter risico op het optreden van een belangrijke cardiovasculaire gebeurtenis dan bij patiënten met een normaal ALAT [Schindhelm 2006, Schindhelm 2007].

Conclusie:

NAFLD gaat gepaard met een verhoogd risico op cardiovasculaire aandoeningen (grofweg 2 keer) en totale sterfte (grofweg 1,5 keer).

TerugNoot 18: Diagnostiek van niet-alcoholische steasosis hepatis

De gouden standaard voor het aantonen van NAFLD is een leverbiopsie [Chalasani 2012]. Een leverbiopsie is voor de huisarts niet beschikbaar. Daarnaast is het verrichten van een leverbiopsie niet wenselijk gezien het risico op complicaties (bloedingen en pijn in 1-3% van de gevallen) en op mortaliteit (0,01%) [Rockey 2009]. Gezien de risico’s van een leverbiopsie en het ontbreken van consequenties voor het beleid, wordt deze optie hier verder niet besproken.

Echografie is wel beschikbaar voor de huisarts. Een meta-analyse (46 onderzoeken, n = 4715, leeftijd 11 tot 89 jaar) vergeleek onder meer echografie met de gouden standaard leverbiopsie voor het aantonen van NAFLD [Bohte 2011]. De kwaliteit van het bewijs is afgewaardeerd met één niveau naar matig vanwege de kans op vertekening van de resultaten. Bij slechts 65% van de onderzoeken was er een prospectieve opzet en slechts bij 62% was de onderzoekspopulatie representatief. Er waren 28 onderzoeken (n = 3190) over echografie beschikbaar. De patiënten met NAFLD zijn onderverdeeld in 3 groepen naar de mate van steatose. Bij groep 1 was er maximaal 10% steatose. Bij groep 2 minimaal 10% en maximaal 25% steatose. Bij groep 3 minimaal 25% steatose. De sensitiviteit van echografie was respectievelijk 73,3%, 90,5% en 85,7%. De specificiteit was respectievelijk 84,4%, 69,6% en 85,2%.

Conclusie:

De sensitiviteit van echografie varieert tussen de 73 en 91% (kwaliteit van het bewijs matig). Daarmee lijken de testeigenschappen van echografie voldoende om steatose aan te tonen in de huisartsenpraktijk.

TerugNoot 19: Diagnostische waarde van klachten en symptomen voor leveraandoeningen

Goed wetenschappelijk onderzoek naar de voorspellende waarde in de huisartsenpraktijk van (combinaties van) klachten, symptomen en kenmerken die met leveraandoeningen geassocieerd worden, is niet gevonden. Wetenschappelijk onderbouwde richtlijnen voor anamnese en lichamelijk onderzoek voor de vaststelling of uitsluiting van een leveraandoening of voor het maken van een onderscheid tussen de verschillende leveraandoeningen kunnen daarom niet worden geformuleerd. Om die reden geeft deze standaard een globaal raamwerk voor de diagnostiek.

TerugNoot 20: Opsporing van patiënten met een verhoogd risico op chronische hepatitis B en C in de huisartsenpraktijk

De werkgroep heeft besproken of de huisarts actief alle patiënten met een verhoogd risico op chronische hepatitis B en C in de eigen praktijk moet opsporen via het HIS, omdat behandeling voor patiënten met chronische hepatitis B of C gezondheidswinst oplevert. De werkgroep heeft besloten dit niet aan te bevelen op de volgende gronden:

  • Opsporing via het HIS is met de huidige registraties slecht uitvoerbaar. Een deel van de patiënten wordt gemist, een ander deel onterecht geïdentificeerd als patiënt met een mogelijk verhoogd risico. Dit leidt tot een grote workload bij praktijken en onnodige onrust bij een deel van de patiënten.
  • Opsporing van hoogrisicopatiënten is een taak van meerdere instanties, waaronder zeker ook van de GGD, verslavingszorg en het RIVM.
  • Opsporing lijkt alleen doelmatig bij een geïntegreerde aanpak.

De werkgroep heeft daarom besloten het actief aanbieden van diagnostiek naar hepatitis B en C bij patiënten met een verhoogd risico op chronische hepatitis B en C te beperken tot spreekuurbezoekers.

Aanbeveling: overweeg om spreekuurbezoekers afkomstig uit intermediair- en hoog-endemische landen zonder klachten aan te bieden om eenmalig te testen op chronische hepatitis B en C.

TerugNoot 21: Markers voor levercelschade en leverfunctie

ALAT en ASAT (alanine- respectievelijk aspartaataminotransferase) zijn transaminasen die in de lever maar ook in andere weefsels actief zijn. ALAT komt hoofdzakelijk voor in levercellen en in mindere mate in skeletspieren, de hartspier en nier- en pancreasweefsel. ASAT komt voor in levercellen, de hartspier en de skeletspieren, en in mindere mate in andere organen. Voor levercelbeschadiging is de ALAT-bepaling het meest specifiek [Oldenburg 1999, Dufour 2000, Lott 2000]. Een geringe verhoging van ALAT (tot 1,5 maal van de normaalwaarde) heeft vaak geen klinische betekenis bij een patiënt die verder niet ziek is; 5% van de gezonde personen valt immers buiten de referentiewaarden (gedefinieerd als gemiddelde ± 2 SD’s) [Lott 2000, Pratt 2000].

Acute levercelschade, bijvoorbeeld ten gevolge van virushepatitis, is waarschijnlijk bij een ALAT > 300 U/l (sensitiviteit 96%, specificiteit 94%) en een ASAT > 200 U/l (sensitiviteit 91%, specificiteit 95%) [Dufour 2000].

De hoogste waarde van ALAT is bij virushepatitis tien- tot honderdmaal de bovengrens van normaal, bij alcoholische hepatitis twee- tot achtmaal en bij levercelschade door intoxicatie of ischemie meer dan veertigmaal tot zelfs meer dan honderdmaal de bovengrens van normaal.

De ernst van de levercelschade wordt beter weerspiegeld door de protrombinetijd dan door de hoogte van de transaminasewaarden (die eerder gerelateerd zijn aan de oorzaak van de levercelschade). Een protrombinetijd van meer dan vier seconden boven de referentiewaarde duidt op ernstige levercelschade.

Gamma-GT is een gevoelige maar aspecifieke maat voor levercelschade of leveraandoeningen; bepaling ervan heeft geen toegevoegde waarde om de oorzaak van de levercelschade te achterhalen.

Conclusie:

De bepaling van het ALAT lijkt het meest geschikt voor de initiële diagnostiek naar leveraandoeningen, gezien de hogere specificiteit van het ALAT voor leveraandoeningen in vergelijking met de andere leverenzymen. Het risico op een leveraandoening is pas verhoogd vanaf een ALAT anderhalf maal boven de normaalwaarde. Het risico neemt toe met de hoogte van het ALAT en als het ALAT bij herhaling verhoogd is.

TerugNoot 22: Aanvullend onderzoek bij licht verhoogde ALAT-waarden

Voor beantwoording van de vraag ‘Wat is de juiste afkapwaarde van ALAT voor het uitsluiten van een leveraandoening bij patiënten in de eerste lijn?’ is een systematische literatuursearch uitgevoerd. Er is één onderzoek gevonden dat gedeeltelijk op deze vraag ingaat [Arnold 2011]. In dit prospectieve cohortonderzoek, uitgevoerd in Engeland in de eerste lijn, was het doel een effectieve strategie in de eerste lijn te ontwikkelen om de diagnose virale hepatitis te stellen bij patiënten met verhoogde leverenzymen. Hiervoor zijn 1236 asymptomatische volwassenen patiënten geïncludeerd met verhoogde leverenzymen (ALAT, ASAT, alkalische fosfatase, bilirubine of GGT boven de normaalwaarde; de normaalwaardes zijn niet beschreven). Virale hepatitis werd bij 13 patiënten aangetoond (9 HBV en 4 HCV). Bij 8 van deze 13 patiënten was het ALAT verhoogd, bij 6 patiënten meer dan 2 keer de bovengrens van de normaalwaarde. Bij de 13 patiënten zijn de leverenzymen na gemiddeld 1 maand opnieuw bepaald, bij 11 waren deze wederom afwijkend en bij 2 waren de bepalingen incompleet. Van de 13 patiënten waren 11 afkomstig uit een hoog-endemisch hepatitisland. Met de data uit deze groep zijn zeven strategieën vergeleken. De eindpunten voor de verschillende strategieën waren de kosten in de eerste lijn en de sensitiviteit en positief voorspellende waarde voor het aantonen van hepatitis B of C. De resultaten zijn weergegeven in tabel 6. Met de sensitiviteit wordt bedoeld: het percentage hepatitispatiënten dat met de strategie (en daaropvolgende serologie) daadwerkelijk werd gevonden (casussen gevonden/hepatitis casussen). Met positief voorspellende waarde wordt bedoeld: het percentage hepatitispatiënten van de deelnemers bij wie de betreffende teststrategie positief was (casussen gevonden/serologie testen).

Tabel 6 Resultaten per strategie

* n Hepatitiscasussen Serologietesten Casussen gevonden Sensitiviteit(%) Positief voorspellende waarde %(95%-BI) Kosten per ontdekte patiënt (£)
A 1124 11 955 11 100 1,15 (0,64-2,05) 4965
B 1064 12 418 8 67 1,91 (0,97-3,73) 2270
C 1064 12 77 6 50 7,79 (3,62-15,98) 558
D 1208 13 170 11 85 6,47 (3,65-11,21) 641
E 1041 12 16 5 42 31,25 (14,16-55,60) 142
F 1041 12 215 11 92 5,12 (2,88-8,93) 868
G 1236 13 1236 13 100 1,05 (0,62-1,79) 3853
* Serologische bepaling van HBV en HCV werd uitgevoerd op indicatie volgens de volgende strategieën:
A. Bij een bij herhaling afwijkende leverenzymwaarde.
B. Bij eenmalig afwijkend ALAT.

Het onderzoek kent een aantal beperkingen. De grootste beperking is dat de vraag niet helemaal aansluit bij de zoekvraag. Er is een beperkt aantal patiënten met hepatitis (n = 13). De normaalwaardes van de leverenzymen zijn niet vermeld.

Conclusie:

Het land van herkomst is een belangrijke risicofactor voor de aanwezigheid van virushepatitis. Er is geen duidelijke afkapwaarde voor het ALAT. Bij een ALAT hoger dan 2 keer de normaalwaarde neemt in vergelijking met een net verhoogde ALAT de positief voorspellende waarde voor de aanwezigheid van virushepatitis toe, maar wordt de helft van het aantal virushepatitiden gemist.

Van conclusie naar aanbeveling:

De werkgroep kiest er op pragmatische gronden en ervaring voor om een ALAT van 1,5 maal boven de normaalwaarde als afkapwaarde voor aanvullend onderzoek te hanteren, waarbij die ALAT herhaald (2 maal) bepaald en afwijkend is. Het herhalen ALAT past in de werkwijze van de huisarts. Hiermee wordt voorkomen dat alle minimaal verhoogde ALATs worden geanalyseerd die eigenlijk nog binnen de normaalwaardes vallen, zie noot 21) normaalwaarde. Door te kiezen voor een afkapwaarde van 1,5 maal boven de normaalwaarde wordt geen virushepatitis gemist. Daarnaast kiest de werkgroep ervoor om bij patiënten uit de risicogroep of met risicocontact voor virushepatitis sneller hepatitisserologie te laten bepalen vanwege de grotere voorafkans op hepatitis.

Aanbeveling:

Bij een ALAT 1,5-10 maal boven de normaalwaarde herhaalt de huisarts de bepaling. Indien het ALAT blijvend verhoogd is, doet de huisarts aanvullend onderzoek op basis van risicogroepen, risicocontacten, alcohol- en medicijngebruik en verhoogd risico op steatosis (DM type 2, dyslipidemie of obesitas), zie stroomschema 3. Zie voor ALAT-waarden > 10 maal de normaalwaarde noot 38).

TerugNoot 23: Sensitiviteit en specificiteit van serologische bepalingen naar hepatitis A, B en C

De sensitiviteit en specificiteit van enkele veelgebruikte tests op respectievelijk hepatitis A, B en C zijn als volgt.

  • IgM-anti-HAV: afhankelijk van het soort assay waarmee de IgM-anti-HAV werd bepaald, werd in een populatie van enerzijds Chinese mensen met een acute hepatitis en anderzijds controlepersonen (mensen zonder leveraandoening) een sensitiviteit van 91 tot 98% gevonden en een specificiteit van 96 tot 100% voor het aantonen van een hepatitis-A-virusinfectie [Shao 2003].
  • HBsAg: In een onderzoek over de gevoeligheid van immunoassays voor de detectie van HBsAg waren de specificiteit en sensitiviteit respectievelijk 99,8% en 95,9% [Krawzyck 2014].
  • Anti-HCV: In een onderzoek over de gevoeligheid van immunoassays voor de detectie van anti-HCV varieerde de specificiteit tussen de 96,5% en 98,8%. De sensitiviteit was telkens 100% [Kim 2008].
TerugNoot 24: Foutpositieve uitslagen door kruisreacties

Foutpositieve uitslagen van hepatitis A, B en C door kruisreacties met antistoffen voor CMV, EBV of HEV kunnen vóórkomen, zodat men bij de interpretatie van de uitslag rekening moet houden met het klinisch beeld en risicogedrag van de patiënt.

TerugNoot 25: Serumbepalingen en beloop bij hepatitis C

Het virus-RNA (HCV-RNA) is zeven dagen na besmetting aantoonbaar en blijft aantoonbaar bij een chronische hepatitis C. Bij spontane genezing of een geslaagde behandeling verdwijnt het HCV-RNA. Antilichamen tegen het hepatitis-C-virus (anti-HCV) zijn aantoonbaar na ongeveer tien weken en blijven aanwezig, ook na genezing [RIVM 2012].

TerugNoot 26: Meldingsplicht

De arts die bij iemand een acute virushepatitis vaststelt, is wettelijk verplicht dit binnen één werkdag aan de GGD te melden (zie www.wetten.overheid.nl, geraadpleegd december 2014). De arts doet dit ook wanneer hij gegronde reden heeft te vermoeden dat iemand een virushepatitis heeft en de betreffende persoon weigert het onderzoek te ondergaan dat nodig is ter vaststelling van die ziekte.

Na de melding bepaalt de GGD of er maatregelen nodig zijn. Aanwijzingen voor contactonderzoek staan beschreven in de protocollen van de LCI [LCI 2013, LCI 2014, LCI 2011a].

TerugNoot 27: Voorlichting patiënt

De Nederlandse Leverpatiënten Vereniging (NLV) heeft in 2014 een rapport uitgebracht over het patiëntenperspectief van leverpatiënten bij een aantal leveraandoeningen, waaronder hepatitis C [Kalsbeek 2014]. De belangrijkste aanbevelingen bij hepatitis C voor de huisarts waren: de diagnose wordt face-to-face aan de patiënt overgebracht, op de wijze van een slechtnieuwsgesprek; de behandelaar zet zich in voor het slechten van het sociale taboe en de stigma’s die er heersen rondom patiënten met hepatitis C; en als de patiënt daar behoefte aan heeft, wordt het transmissiemoment onderzocht.

TerugNoot 28: Voorlichting over preventie van besmetting anderen bij hepatitis B en C

De hygiënische maatregelen bij hepatitis B en C zijn gebaseerd op de adviezen van de LCI [LCI 2013, LCI 2011a]. Onderzoek naar het effect van dergelijke maatregelen is niet gevonden.

TerugNoot 29: Preventie van overdracht van hepatitis B op het werk

In 2012 heeft de commissie Preventie iatrogene transmissie van HBV, HCV en hiv van het Centrum voor Infectieziektenbestrijding een richtlijn gepubliceerd ter preventie van iatrogene hepatitis B [LCI 2012]. Daarnaast zijn er algemenere richtlijnen over patiënten met hepatitis B, hepatitis C en hiv die in de gezondheidszorg werken [Reitsma 2005].

Er zijn twee soorten risico’s. Het eerste is dat een zorgverlener besmet met HBV, HCV of hiv een patiënt besmet; het tweede dat een patiënt/cliënt een zorgverlener besmet.

Bij een besmette zorgverlener bepaalt de commissie Preventie iatrogene transmissie van HBV, HCV en hiv of deze mag werken. Hierbij speelt een rol hoe risicovol de handelingen zijn: hoe invasiever de handelingen, hoe risicovoller. Ook de hoogte van de viral load van de zorgverlener is van belang voor het risico: hoe hoger, hoe meer besmettingsgevaar.

In de specifieke situatie waarin een werkende het risico loopt besmet te worden, bijvoorbeeld door een kind met chronische hepatitis B dat bijtgedrag vertoont, bepaalt de GGD op basis van een risicoanalyse of vaccinatie van de werkende geïndiceerd is [LCI 2013].

TerugNoot 30: Wering van kind met hepatitis A

Het advies om thuis te blijven van school tot één week na het ontstaan van de icterus geldt voor kinderen vanaf de basisschoolleeftijd [LCI 2014]. Op een crèche of kinderdagverblijf kunnen kinderen met hepatitis A toegelaten worden na overleg met de GGD. Gezien het veelvuldig voorkomen van een asymptomatisch beloop bij kinderen tot 4 jaar leidt wering van een enkel kind niet tot onderbreking van de transmissie. Een uitzondering geldt voor een kind dat met een symptomatische hepatitis A van vakantie terugkomt en dus nog geen andere kinderen besmet kan hebben.

TerugNoot 31: Hygiënische maatregelen bij hepatitis A

De hygiënische maatregelen bij hepatitis A zijn gebaseerd op de adviezen van de LCI [LCI 2014].

TerugNoot 32: Immunisatie tegen hepatitis A

Vaccinatie heeft vrijwel altijd de voorkeur [LCI 2014]. Dit geeft in 95 tot 100% van de gevallen afdoende respons; de duur van de bescherming na een eerste dosis is ten minste 1 jaar, na de tweede vaccinatie ten minste 15 jaar, waarschijnlijk zelfs tot 25 jaar. Passieve immunisatie tegen hepatitis A geeft bij 90% van de geïmmuniseerden effectieve bescherming. De werkingsduur is 4 tot 6 weken bij een standaarddosering.

TerugNoot 33: Beleid bij inactieve chronische hepatitis B

Omdat een patiënt met inactieve chronische HBV (een normaal ALAT, een negatief HBeAg en HBV-DNA < 2000 IU/ml) een laag risico heeft op reactivatie en dus bijna nooit behandeling behoeft, is er geen reden om deze patiënten te verwijzen voor behandeling naar een hepatitisbehandelcentrum. De activiteit van het virus en daarmee de mate van ontstekingsactiviteit kan echter fluctueren in de tijd. In de vorige versie van de standaard werd aanbevolen de controle na 3 jaar te staken. De werkgroep heeft er in deze versie voor gekozen om de controles levenslang voort te zetten, omdat de hepatitis ook na 3 jaar nog kan reactiveren. Uit longitudinale onderzoeken blijkt dat na 23 jaar ongeveer 15 tot 24% van de patiënten met een inactieve chronische hepatitis B een actieve chronische hepatitis B heeft ontwikkeld [Fattovich 2008]. Op grond van ervaring is gekozen voor intervallen van een half jaar. Hiermee sluit de NHG-standaard aan op de richtlijn behandeling van chronische hepatitis B van de NVMDL [NVMDL 2012].

Hepatitis B kan ook spontaan seroconverteren. Dit gebeurt bij 1 tot 17% van de patiënten [Fattovich 2008]. Om die reden beveelt de werkgroep aan om tevens elke 3 jaar het HBsAg te controleren op seroconversie.

TerugNoot 34: Controle op hepatocellulair carcinoom bij hepatitis B

De NVMDL-richtlijn hepatitis B adviseert om bij hepatitis-B-patiënten met cirrose frequente echografie van de lever uit te voeren vanwege het risico op hepatocellulair carcinoom [NVMDL 2012]. De huisarts kan de patiënten hiervoor verwijzen naar een hepatitisbehandelcentrum. De NVMDL-richtlijn geeft ook aan dat er nog andere groepen met hepatitis B zijn die een verhoogd risico op hepatocellulair carcinoom hebben: ‘Met HBV geïnfecteerde patiënten met een verhoogd risico op het ontwikkelen van HCC zijn Aziatische mannen van 40 jaar en ouder, Aziatische vrouwen van 50 jaar en ouder, patiënten met een familiaire belasting voor HCC, Afrikanen van 20 jaar en ouder, patiënten met een hoog HBV-DNA of persisterende ontstekingsactiviteit. Ook bij patiënten zonder cirrose, maar met een verhoogd risico op het ontwikkelen van HCC, dient HCC-screening te worden overwogen’ [NVMDL 2012]. Omdat de huisarts alleen patiënten met een inactieve chronische hepatitis B onder controle heeft, en het absolute risico op HCC ook in deze groepen heel laag is, heeft de werkgroep hierover geen aanbeveling geformuleerd.

TerugNoot 35: Beleid bij zwangeren met actieve chronische hepatitis B

Bij zwangeren met actieve chronische hepatitis B kan behandeling met een virusremmer het risico op transmissie van het virus en falen van vaccinatie bij de pasgeborene verminderen. Het hepatitisbehandelcentrum bepaalt de indicatie voor behandeling. Dit is van belang omdat de bescherming van de pasgeborene door passieve immunisatie in combinatie met vaccinatie niet 100% is [NVMDL 2012]. De voordelen van deze behandeling dienen te worden afgewogen tegen de risico’s ervan. Behandeling vindt in dat geval plaats vanaf week 32 tot aan de bevalling. Voor de uniformiteit en de implementatie van de standaard heeft de werkgroep ervoor gekozen om de verwijscriteria voor zowel zwangere als niet-zwangere patiënten met actieve chronische hepatitis B gelijk te houden.

TerugNoot 36: Hepatitis en alcoholgebruik

Tozun et al. concludeerden dat matig alcoholgebruik tijdens de herstelfase van een acute hepatitis geen effect had op het beloop [Tozun 1991]. Patiënten met een chronische hepatitis-C-infectie dienen echter het advies te krijgen hun alcoholconsumptie te staken of maximaal te beperken teneinde progressie van de ziekte zo veel mogelijk tegen te gaan [Poynard 1997, Patel 2006, Fattovich 2004]. In een aantal onderzoeken is aangetoond dat het nuttigen van alcohol bij een persisterende hepatitis-C-infectie het beloop of ontstaan van cirrose aanzienlijk versnelt [Poynard 1997].

TerugNoot 37: Behandeling van NAFLD

We verrichtten een search met de volgende vraag: ‘Welke behandelingen zijn effectief in het verminderen van steatose bij NAFLD?’. Hierbij werd één richtlijn gevonden van The American Association for the study of liver diseases [Chalasani 2012]. Er werden geen andere systematische reviews gevonden. De auteurs van de richtlijn voerden een systematische review uit van de beschikbare onderzoeken gevonden in Medline (search tot juni 2011). Voor het opstellen van de conclusies en aanbevelingen maakten de auteurs gebruik gemaakt van de voorschriften van The American college of Physicians [Eddy 1996]. De richtlijn bespreekt de effectiviteit van een aantal behandelingen zonder de effectgrootte, het aantal onderzoeken en het aantal patiënten te vermelden. De reden hiervoor werd niet vermeld. Hiermee is de bewijskracht van de richtlijn laag. Omdat er geen andere systematische reviews zijn gevonden, is er toch voor gekozen om deze richtlijn te gebruiken.

Leefstijladvies

Afvallen door een lagere calorische intake of in combinatie met meer bewegen geeft vermindering van de steatose. Een gewichtsverlies van 10% of meer zorgt voor vermindering van de steatosis.

Metformine

Metformine heeft geen effect op de leverhistologie bij NAFLD.

Vitamine E

Bij patiënten met NAFLD lijkt inname van vitamine E geassocieerd met verlaging van de aminotransferases en verbetering van de steasosis. Het effect is onduidelijk doordat de uitkomsten van de gevonden onderzoeken verschillen. Eindpunten zoals mortaliteit en morbiditeit worden niet vermeld. Een hoge dosis vitamine E (800 IU/ml) is geassocieerd met een verhoogde mortaliteit en een verhoogd risico op prostaatkanker.

Bariatrische chirurgie

Bariatrische chirurgie is geassocieerd met afname van de steatose, NASH en fibrose. De onduidelijkheid over het effect komt door een gebrek aan goed opgezette onderzoeken.

Statines

Er zijn geen goed opgezette RCT’s uitgevoerd.

Ursodeoxycholzuur en omega-3-vetzuren

Er zijn geen goed opgezette RCT’s uitgevoerd.

Conclusie:

Er is weinig evidence over de effectiviteit van interventies bij NAFLD. Mogelijk is ≥ 10% afvallen effectief in het verminderen van NAFLD.

Van conclusie naar aanbeveling:

Er is onvoldoende evidence om richtlijnen te formuleren over het beleid bij NAFLD. Mogelijk is ≥ 10% afvallen effectief ter vermindering van de vetstapeling in de lever. Bij obese patiënten is afvallen in elk geval wenselijk om het risico op comorbiditeit (DM type 2, hart- en vaatziekten) te verminderen. Omdat ≥ 10% afvallen voor de meeste obese patiënten niet realistisch is, kiest de werkgroep ervoor om in lijn met de NHG-Standaard Obesitas bij patiënten met obesitas en NAFLD te streven naar 5 tot 10% gewichtsverlies.

Aanbeveling:

De huisarts adviseert patiënten met obesitas én NAFLD om 5 tot 10% af te vallen.

TerugNoot 38: ALAT hoger dan tienmaal de normaalwaarde

De werkgroep heeft ervoor gekozen om bij een ALAT hoger dan tien keer de normaalwaarde direct te verwijzen naar de mdl-arts of internist. Deze arbitraire waarde is gekozen op basis van consensus en ervaring. Het is aannemelijk dat bij een ALAT hoger dan tienmaal de normaalwaarde het risico op een ernstige en levensbedreigende aandoening toeneemt, tenzij de verhoging is toe te schrijven aan een infectieuze hepatitis en spontaan herstel te verwachten valt.

TerugNoot 39: Vaccinatieadviezen

De werkgroep volgt in deze standaard de vaccinatieadviezen van RIVM en GGD. Zowel voor hepatitis A als voor hepatitis B zijn effectieve vaccins beschikbaar met hooguit lichte bijwerkingen [LCI 2013, LCI 2014]

TerugNoot 40: Indicaties voor vaccinatie tegen hepatitis A

De keuze voor actieve of passieve bescherming is onder meer afhankelijk van de leeftijd. Zie voor uitgebreide informatie het protocol van de LCI [LCI 2014]. Bij vaccinatie tegen hepatitis A heeft 2 weken, 4 weken en 12 maanden na de eerste dosis respectievelijk 75 tot 100%, 94 tot 100% en 94 tot 100% van de gevaccineerden beschermende antistofgehalten [Kager 2001].

Vaccinatie tegen hepatitis A wordt aanbevolen bij chronische hepatitis B en C en bij personen met een niet-virale chronische leverziekte met een verhoogd risico op een hepatitis-A-infectie. De verhoogde besmettingskans is een gevolg van reizen, beroepsuitoefening of een epidemie. Deze patiënten hebben een verhoogd risico op een fulminante hepatitis door het HAV.

Mocht tot vaccinatie worden overgegaan, dan dient voorafgaand aan de vaccinatie diagnostiek plaats te vinden om vast te stellen of er niet reeds hepatitis-A-antistoffen aanwezig zijn.

TerugNoot 41: Indicaties voor vaccinatie tegen hepatitis B

Zie voor de volledige lijst het protocol van de LCI (LCI-richtlijn Hepatitis B op www.rivm.nl) [LCI 2013].

TerugNoot 42: Prikaccidenten

Bij bloed-bloedcontact, zoals een prikaccident, bestaat het risico op overdracht van HBV, HCV of hiv. Het risico hierop is bij een prikaccident grofweg 30% voor HBV, 3% voor HCV en 0,3% voor hiv [Lauer 2001]. Voor een uitgebreid en actueel overzicht zie de Landelijke Richtlijn Prikaccidenten op www.rivm.nl [RIVM 2007].

Elke medewerker in een huisartsenpraktijk die risico loopt met humaan bloed in contact te komen dient gevaccineerd zijn tegen hepatitis B. Ook leerlingen en stagiairs dienen als werknemers te worden beschouwd [Werkgroep Infectiepreventie 2016, RIVM 2013].

TerugNoot 43: Draaiboek seksaccidenten

Zie voor meer informatie het Draaiboek seksaccidenten van het RIVM op www.rivm.nl [RIVM 2013].

TerugNoot 44: Indicaties voor immunisatie tegen hepatitis B bij pasgeborenen bij een hepatitis-B-positieve moeder

In het geval van een positieve uitslag van de HBsAg-screeningstest in de zwangerschap ontvangen de huisarts en het RIVM Regionale Coördinatie Programma (RCP) een kopie. Een pasgeborene met een HBsAg-positieve moeder ontvangt hepatitis-B-immunoglobuline (HBIg) en hepatitis-B-vaccin [LCI 2013]. Deze kunnen tijdens hetzelfde contactmoment gegeven worden, de volgorde is niet van belang. Wel dienen de injecties in verschillende ledematen te worden gegeven. Het HBIg dient in elk geval binnen 2 uur te worden gegeven, terwijl de maximumtermijn voor het toedienen van het hepatitis-B-vaccin ruimer is gesteld (binnen 48 uur). Zie het draaiboek Prenatale screening Infectieziekten en Erytrocytenimmunisatie van het RIVM op www.rivm.nl voor de details. Overigens biedt vaccinatie, zelfs in combinatie met immunoglobulines, onvoldoende bescherming aan pasgeborenen als de moeder een hepatitis-B-infectie heeft met hoge virusreplicatie. Daarom wordt aangeraden om zwangeren met actieve chronische hepatitis B nog tijdens de zwangerschap door te verwijzen naar het hepatitisbehandelcentrum met de vraag of zij in aanmerking komen voor het starten van antivirale therapie.

Bij verwijzingen naar NHG-Producten: zie www.nhg.org.

American Gastroenterological Association. Medical position statement: evaluation of liver chemistry tests. Gastroenterology 2002;123:1364-6.

Andriesse GI, Donmez M, Vissers J, Van Wijngaarden P. Acute hepatitis, maar niet A, B of C: overweeg E. Ned Tijdschr Geneeskd 2010;154:A1865.

Arnold DT, Bentham LM, Jacob RP, Lilford RJ, Girling AJ. Should patients with abnormal liver function tests in primary care be tested for chronic viral hepatitis: Cost minimisation analysis based on a comprehensively tested cohort. BMC Fam Pract 2011;12:9.

Averhoff FM, Glass N, Holtzman D. Global burden of hepatitis C: considerations for healthcare providers in the United States. Clin Infect Dis 2012;55 Suppl 1:S10-5.

Bedogni G, Miglioli L, Masutti F, Tiribelli C, Marchesini G, Bellentani S. Prevalence of and risk factors for nonalcoholic fatty liver disease: The dionysos nutrition and liver study. Hepatology 2005;42:44-52.

Bellentani S, Bedogni G, Miglioli L, Tiribelli C. The epidemiology of fatty liver. Eur J Gastroenterol Hepatol 2004;16:1087-93.

Berden FA, Kievit W, Baak LC, Bakker CM, Beuers U, Boucher CA, et al. Dutch guidance for the treatment of chronic hepatitis C virus infection in a new therapeutic era. Neth J Med 2014;72:388-400.

Bohte AE, Van Werven JR, Bipat S, Stoker J. The diagnostic accuracy of US, CT, MRI and 1H-MRS for the evaluation of hepatic steatosis compared with liver biopsy: a meta-analysis. Eur Radiol 2011;21:87-97.

Bower WA, Nainan OV, Han X, Margolis HS. Duration of viremia in hepatitis A virus infection. J Infect Dis 2000;182:12-7.

Browning JD, Szczepaniak LS, Dobbins R, Nuremberg P, Horton JD, Cohen JC, et al. Prevalence of hepatic steatosis in an urban population in the united states: Impact of ethnicity. Hepatology 2004;40:1387-95.

Bruix J, Sherman M. AASLD practice guideline: management of hepatocellular carcinoma (2011). http://www.aasld.org/sites/default/files/guideline_documents/HCCUpdate20... .

Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, Diehl AM, Brunt EM, Cusi K, et al. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice guideline by the American Gastroenterological Association, American Association for the Study of Liver Diseases, and American College of Gastroenterology. Gastroenterology 2012;142:1592-609.

Centers for Disease Control and Prevention. Worldwide rates of chronic hepatitis b (2010). http://www.cdc.gov/hepatitis/hbv/pdfs/hepbatrisk-bw.pdf .

Commissie preventie iatrogene transmissie van HBV HeH. Landelijke richtlijn preventie transmissie van hepatitis B van medisch personeel naar patiënten (2012). www.rivm.nl/hbv.

Conry-Cantilena C, Van Raden M, Gibble J, Melpolder J, Shakil AO, Viladomiu L, et al. Routes of infection, viremia, and liver disease in blood donors found to have hepatitis C virus infection. N Engl J Med 1996;334:1691-6.

Daniel S, Ben-Menachem T, Vasudevan G, Ma CK, Blumenkehl M. Prospective evaluation of unexplained chronic liver transaminase abnormalities in asymptomatic and symptomatic patients. Am J Gastroenterol 1999;94:3010-4.

Davison SM, Mieli-Vergani G, Sira J, Kelly DA. Perinatal hepatitis C virus infection: diagnosis and management. Arch Dis Child 2006;91:781-5.

De Gier H, Borgsteede S. Commentaren Medicatiebewaking 2014/2015. Houten: Stichting Health Base, 2014.

De Graaf L, Van Grootheest AC. Meldingen aan lareb over mogelijke systemische effecten bij gebruik van het hormoon bevattend iud mirena. Tijdschr Huisartsgeneeskd 2002;19:134-7.

Di Bisceglie AM. Hepatitis C. Lancet 1998;351:351-5.

Dufour DR, Lott JA, Nolte FS, Gretch DR, Koff RS, Seeff LB. Diagnosis and monitoring of hepatic injury. I. Performance characteristics of laboratory tests. Clin Chem 2000;46:2027-49.

Eddy DM. A manual for assessing health practices and designing practice guidelines. Philadelphia: American College of Physicians, 1996.

Ekstedt M, Franzen LE, Mathiesen UL, Thorelius L, Holmqvist M, Bodemar G, et al. Long-term follow-up of patients with NAFLD and elevated liver enzymes. Hepatology 2006;44:865-73.

Fan JG, Farrell GC. Epidemiology of non-alcoholic fatty liver disease in china. J Hepatol 2009;50:204-10.

Fattovich G, Brollo L, Giustina G, Noventa F, Pontisso P, Alberti A, et al. Natural history and prognostic factors for chronic hepatitis type B. Gut 1991;32:294-8.

Fattovich G, Stroffolini T, Zagni I, Donato F. Hepatocellular carcinoma in cirrhosis: incidence and risk factors. Gastroenterology 2004;127:S35-S50.

Fattovich G, Bortolotti F, Donato F. Natural history of chronic hepatitis b: Special emphasis on disease progression and prognostic factors. J Hepatol 2008;48:335-52.

Flamm SL. Chronic hepatitis C virus infection. JAMA 2003;289:2413-7.

Gambotti L, Batisse D, Colin-de-Verdiere N, Aroque-Astagneau E, Desenclos JC, Dominguez S, et al. Acute hepatitis C infection in HIV positive men who have sex with men in Paris, France, 2001-2004. EuroSurveill 2005;10:115-7.

Ganem D, Prince AM. Hepatitis B virus infection--natural history and clinical consequences. N Engl J Med 2004;350:1118-29.

Gerberding JL. Management of occupational exposures to blood-borne viruses. N Engl J Med 1995;332:444-51.

Gezondheidsraad. Bescherming tegen Hepatitis B. Rijswijk: Gezondheidsraad, 1996; publicatie nr. 1996/15.

Gezondheidsraad. Algemene vaccinatie tegen hepatitis B. Den Haag: Gezondheidsraad, 2001. http://www.gezondheidsraad.nl/sites/default/files/0103nr.pdf .

Götz HM, Van Doornum G, Niesters HG, Den Hollander JG, Thio HB, De Zwart O. A cluster of acute hepatitis C virus infection among men who have sex with men- results from contact tracing and public health implications. AIDS 2005;19:969-74.

Hadler SC, McFarland L. Hepatitis in day care centers: epidemiology and prevention. Rev Infect Dis 1986;8:548-57.

Hadler SC, Webster HM, Erben JJ, Swanson JE, Maynard JE. Hepatitis A in day-care centers. A community-wide assessment. N Engl J Med 1980;302:1222-7.

Hadziyannis SJ, Papatheodoridis GV. Hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B: Natural history and treatment. Semin Liver Dis 2006;26:130-41.

Hahne SJ, De Melker HE, Kretzschmar M, Mollema L, Van Der Klis FR, Van Der Sande MA, et al. Prevalence of hepatitis B virus infection in the Netherlands in 1996 and 2007. Epidemiol Infect 2012;140:1469-80.

Jansen PL. Niet-alcoholische steatohepatitis: diagnostiek, pathogenese, behandeling en prognose. Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149:289-94.

Kager PA, Cobelens FGJ. Infecties bij reizigers. II. Immunisaties. Geneesmiddelenbulletin 2001;35:107-14.

Kalsbeek CJC, Platteel VJD. Leverzorg. Kwaliteitscriteria vanuit patiëntenperspectief.

Kim S, Kim JH, Yoon S, Park YH, Kim HS. Clinical performance evaluation of four automated chemiluminescence immunoassays for hepatitis C virus antibody detection. Journal of Clinical Microbiology. 2008;46:3919-23.

Koedijk FDH, Op de Coul ELM, Van de Laar MJW. Chronische hepatitis B infecties in Nederland. Een overzicht van 2001-2003. Infectieziektenbulletin 2005;16:18-22. http://www.rivm.nl/infectieziektenbulletin/bul1601/art_chronisch.html.

Koehler EM, Schouten JNL, Hansen BE, Van Rooij FJA, Hofman A, Stricker BH, et al. Prevalence and risk factors of non-alcoholic fatty liver disease in the elderly: results from the Rotterdam study. J Hepatol 2012;57:1305-11.

Koff RS. Hepatitis A. Lancet 1998;351:1643-9.

Kohrt HE, Ouyang DL, Keeffe EB. Systematic review: lamivudine prophylaxis for chemotherapy-induced reactivation of chronic hepatitis B virus infection. Aliment Pharmacol Ther 2006;24:1003-16.

Krawczyk A, Hintze C, Ackermann J, Goitowski B, Trippler M, Gruner N, et al. Clinical performance of the novel DiaSorin LIAISON((R)) XL murex: HBsAg Quant, HCV-Ab, HIV-Ab/Ag assays. J Clin Virol 2014;59:44-9.

Lai CL, Ratziu V, Yuen MF, Poynard T. Viral hepatitis B. Lancet 2003;362:2089-94.

Lauer GM, Walker BD. Hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2001;345:41-52.

LCI. Richtlijn Hepatitis A (2003). De Bilt: RIVM.

LCI. Richtlijn Hepatitis C (2011a). De Bilt: RIVM. http://www.rivm.nl/dsresource?objectid=rivmp:24772&type=org&disposition=... .

LCI. Richtlijn Hepatitis E (2011b). De Bilt: RIVM. http://www.rivm.nl/dsresource?objectid=rivmp:24777&type=org&disposition=... .

LCI. Richtlijn Hepatitis B (2013). De Bilt: RIVM. http://www.rivm.nl/dsresource?objectid=rivmp:210641&type=org&disposition... .

LCI. Richtlijn Hepatitis A (2014). De Bilt: RIVM. http://www.rivm.nl/dsresource?objectid=rivmp:8967&type=org&disposition=i... .

Lee WM. Drug-induced hepatotoxicity. N Engl J Med 2003;349:474-85.

Li H, Wang YJ, Tan K, Zeng L, Liu L, Liu FJ, et al. Prevalence and risk factors of fatty liver disease in Chengdu, Southwest China. Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2009;8:377-82.

Llovet JM, Burroughs A, Bruix J. Hepatocellular carcinoma. Lancet 2003;362:1907-17.

Lok ASF, McMahon BJ. Corrections to AASLD Guidelines on chronic hepatitis B. Hepatology 2007;45:1347.

Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis b: Update 2009. Hepatology 2009;50:661-2.

Lott JA, Nolte FS, Gretch DR, Koff RS, Seeff LB. Laboratory guidelines for screening, diagnosis and monitoring of hepatic injury. Washington: The National Academy of Clinical Biochemistry; 2000.

Manesis EK, Papatheodoridis GV, Sevastianos V, Cholongitas E, Papaioannou C, Hadziyannis SJ. Significance of hepatitis b viremia levels determined by a quantitative polymerase chain reaction assay in patients with hepatitis b e antigen-negative chronic hepatitis b virus infection. Am J Gastroenterol 2003;98:2261-7.

Mathiesen UL, Franzen LE, Fryden A, Foberg U, Bodemar G. The clinical significance of slightly to moderately increased liver transaminase values in asymptomatic patients. Scand J Gastroenterol 1999;34:85-91.

Matteoni CA, Younossi ZM, Gramlich T, Boparai N, Liu YC, McCullough AJ. Nonalcoholic fatty liver disease: a spectrum of clinical and pathological severity. Gastroenterology 1999;116:1413-9.

Mohd Hanafiah K, Groeger J, Flaxman AD, Wiersma ST. Global epidemiology of hepatitis c virus infection: New estimates of age-specific antibody to hcv seroprevalence. Hepatology 2013;57:1333-42.

Mostert MC, Richardus JH, De Man RA. Referral of chronic hepatitis B patients from primary to specialist care: making a simple guideline work. J Hepatol 2004;41:1026-30.

Moyer LA, Mast EE. Hepatitis B: virology, epidemiology, disease, and prevention, and an overview of viral hepatitis. Am J Prev Med 1994;10 Suppl:45-55.

Musso G, Gambino R, Cassader M, Pagano G. Meta-analysis: natural history of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and diagnostic accuracy of non-invasive tests for liver disease severity. Ann Med 2011;43:617-49.

Nielen MMJ, Spronk I, Davids R, Zwaanswijk M, Verheij RA, Korevaar JC. Verantwoording incidentie en prevalentie cijfers van gezondheidsproblemen in de Nederlandse huisartsenpraktijk in 2012 (2013). http://www.nivel.nl/NZR/symptomen-en-aandoeningen .

Noskin GA. Prevention, diagnosis, and management of viral hepatitis. A guide for primary care physicians. Arch Fam Med 1995;4:923-34.

NVMDL. Richtlijn behandeling van chronische hepatitis-B-virusinfectie (2012). http://www.mdl.nl/uploads/240/1109/Richtlijn_HBV_nieuwe_inzichten_2012.pdf .

NVMDL. Richtsnoer behandeling hepatitis-C-infectie (2015). http://www.mdl.nl/uploads/240/1699/HCV_richtsnoer_Final_2015-07-01.pdf .

Oldenburg B, Van Berge Henegouwen GP. Beleid bij verhoogde serumwaarden van aminotransferasen zonder symptomen, in het bijzonder bij non-alcoholische steatohepatitis. Ned Tijdschr Geneeskd 1999;143:506-9.

Orlent H, Vrolijk JM, De Man RA, Schalm SW. Behandeling van hepatitis C. Ned Tijdschr Geneeskd 2003;147:1208-13.

Patel K, Muir AJ, McHutchison JG. Diagnosis and treatment of chronic hepatitis C infection. BMJ 2006;332:1013-7.

Pendino GM, Mariano A, Surace P, Caserta CA, Fiorillo MT, Amante A, et al. Prevalence and etiology of altered liver tests: a population-based survey in a Mediterranean town. Hepatology 2005;41:1151-9.

Perz JF, Armstrong GL, Farrington LA, Hutin YJ, Bell BP. The contributions of hepatitis B virus and hepatitis C virus infections to cirrhosis and primary liver cancer worldwide. J Hepatol 2006;45:529-38.

Poynard T, Bedossa P, Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. The OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR, and DOSVIRC groups. Lancet 1997;349:825-32.

Poynard T, Yuen MF, Ratziu V, Lai CL. Viral hepatitis C. Lancet 2003;362:2095-100.

Pratt DS, Kaplan MM. Evaluation of abnormal liver-enzyme results in asymptomatic patients. N Engl J Med 2000;342:1266-71.

Reitsma AM, Closen ML, Cunningham M, Lombardo PA, Minich HN, Moreno JD, et al. Infected physicians and invasive procedures: safe practice management. Clin Infect Dis 2005;40:1665-72.

RIVM. Landelijke richtlijn prikaccidenten (2007). http://www.rivm.nl/Documenten_en_publicaties/Professioneel_Praktisch/Ric... .

RIVM. Staat van Infectieziekten in Nederland 2009 (2010). http://www.rivm.nl/dsresource?objectid=rivmp:4173&type=org&disposition=i...

RIVM. State of the infectious diseases in the Netherlands, 2013 (2014).

http://www.rivm.nl/dsresource?objectid=rivmp:269839&type=org&disposition... .

RIVM. Draaiboek seksaccidenten (2013). http://www.rivm.nl/dsresource?objectid=rivmp:7711&type=org&disposition=i... .

RIVM. Infectieziekten Bulletin. 2015;26. http://www.rivm.nl/Documenten_en_publicaties/Algemeen_Actueel/Uitgaven/I... (2015a)

RIVM. Sexually transmitted infections, including HIV, in the Netherlands in 2014 (2015b). http://www.rivm.nl/dsresource?objectid=rivmp:281521&type=org&disposition... .

Rockey DC, Caldwell SH, Goodman ZD, Nelson RC, Smith AD. Liver biopsy. Hepatology 2009;49:1017-44.

Ruys TA, Reesink HW, Lange JM. Coinfectie met hepatitis-C-virus en HIV. Ned Tijdschr Geneeskd 2003;147:2056-60.

Schindhelm RK, Dekker JM, Nijpels G, Bouter LM, Stehouwer CD, Heine RJ, et al. Alanine aminotransferase predicts coronary heart disease events: a 10-year follow-up of the Hoorn Study. Atherosclerosis 2007;191:391-6.

Schindhelm RK, Diamant M, Dekker JM, Tushuizen ME, Teerlink T, Heine RJ. Alanine aminotransferase as a marker of non-alcoholic fatty liver disease in relation to type 2 diabetes mellitus and cardiovascular disease. Diabetes Metab Res Rev 2006;22:437-43.

Shao ZJ, Xu DZ, Yan YP, Li JH, Zhang JX, Zhang ZY, et al. Detection of anti-HAV antibody with dot immunogold filtration assay. World J Gastroenterol 2003;9:1508-11.

Shapiro CN. Transmission of hepatitis viruses. Ann Intern Med 1994;120:82-4.

Soderberg C, Stal P, Askling J, Glaumann H, Lindberg G, Marmur J, et al. Decreased survival of subjects with elevated liver function tests during a 28-year follow-up. Hepatology 2010;51:595-602.

Speliotes EK, Massaro JM, Hoffmann U, Vasan RS, Meigs JB, Sahani DV, et al. Fatty liver is associated with dyslipidemia and dysglycemia independent of visceral fat: The Framingham Heart Study. Hepatology 2010;51:1979-87.

Stepanova M, Rafiq N, Younossi ZM. Components of metabolic syndrome are independent predictors of mortality in patients with chronic liver disease: a population-based study. Gut 2010;59:1410-5.

Suijkerbuijk AW, Lindeboom R, Van Steenbergen JE, Sonder GJ, Doorduyn Y. Effect of hepatitis A vaccination programs for migrant children on the incidence of hepatitis A in The Netherlands. Eur J Publ Health 2009;19:240-4.

Termorshuizen F, Van de Laar MJW. De epidemiologie van hepatitis A in Nederland, 1957-1998. Ned Tijdschr Geneeskd 1998;142:2364-8.

The EASL Jury. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. 13-14 September, 2002: Geneva, Switzerland. Consensus statement (short version). J Hepatol 2003;38:533-40.

Tozun N, Forbes A, Anderson MG, Murray-Lyon IM. Safety of alcohol after viral hepatitis. Lancet 1991;337:1079-80.

Van Damme P, Cramm M, Van der Auwera JC, Vranckx R, Meheus A. Horizontal transmission of hepatitis B virus. Lancet 1995;345:27-9.

Van de Laar TJ, Van der Bij AK, Prins M, Bruisten SM, Brinkman K, Ruys TA, et al. Increase in HCV incidence among men who have sex with men in Amsterdam most likely caused by sexual transmission. J Infect Dis 2007;196:230-8.

Van den Berg CH, Smit C, Bakker M, Geskus RB, Berkhout B, Jurriaans S, et al. Major decline of hepatitis C virus incidence rate over two decades in a cohort of drug users. Eur J Epidemiol 2007;22:183-93.

Van der Eijk AA, Doorduijn JK, Janssen HL, Schalm SW, Niesters HG, De Man RA. Lamivudine ter voorkoming van opvlamming van chronische hepatitis B tijdens chemotherapie voor non-Hodgkin-lymfoom. Ned Tijdschr Geneeskd 2002;146:1140-4.

Van der Eijk AA, Niesters HG, Hansen BE, Pas SD, Richardus JH, Mostert M, et al. Paired, quantitative measurements of hepatitis B virus DNA in saliva, urine and serum of chronic hepatitis B patients. Eur J Gastroenterol Hepatol 2005;17:1173-9.

Van der Poel CL, Cuypers HT, Reesink HW. Hepatitis C virus six years on. Lancet 1994;344:1475-9.

Versteegh FG, Wauters EA, Roord JJ. Hepatitis B-virus op school; een risico? Ned Tijdschr Geneeskd 1991;135:508-11.

Vriend HJ, Op de Coul EL, Van de Laar TJ, Urbanus AT, Van der Klis FR, Boot HJ. Hepatitis c virus seroprevalence in The Netherlands. Eur J Public Health 2012;22:819-21.

Vriend HJ, Van Veen MG, Prins M, Urbanus AT, Boot HJ, Op De Coul EL. Hepatitis C virus prevalence in The Netherlands: migrants account for most infections. Epidemiol Infect 2013;141:1310-7.

Werkgroep Infectiepreventie (WIP). In ontwikkeling: Richtlijn infectiepreventie in de huisartsen- en verloskundigenpraktijk (2016).

WHO. Fact sheet Hepatitis B (2015). http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs204/en/ .

Wong DK, Cheung AM, O’Rourke K, Naylor CD, Detsky AS, Heathcote J. Effect of alpha-interferon treatment in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. A meta-analysis. Ann Intern Med. 1993;119:312-23.

Yeh ML, Huang CF, Hsieh MY, Huang JF, Dai CY, Yu ML, et al. Comparison of the abbott realtime hbv assay with the roche cobas ampliprep/cobas taqman hbv assay for hbv DNA detection and quantification. J Clin Virol 2014;60:206-14.