U bent hier

NHG-Standaard Pijn

NHG-Standaard Pijn

De Jong L, Janssen PGH, Keizer D, Köke AJA, Schiere S, Van Bommel M, Van Coevorden RS, Van de Vusse A, Van den Donk M, Van Es A, Veldhoven CMM, Verduijn MM..

Kernboodschappen

  • Eerstekeuspijnstiller bij lichte tot matige pijn is paracetamol in adequate dosering.
  • Geef bij acute spieren gewrichtspijn en chronische pijn als gevolg van knieen handartrose paracetamol of een dermaal NSAID (minder bijwerkingen dan orale NSAID’s).
  • Kies het NSAID op grond van patiëntkenmerken: naproxen heeft het laagste cardiovasculaire en hoogste gastro-intestinale risico, diclofenac heeft het laagste gastro-intestinale en hoogste cardiovasculaire risico. Combineer ibuprofen niet met acetylsalicylzuur.
  • COX-2-selectieve NSAID’s worden niet aanbevolen.
  • Geef in beginsel geen NSAID’s aan kwetsbare patiënten met een verhoogd risico op gastro-intestinale, renale of cardiovasculaire bijwerkingen.
  • Schrijf zo kort mogelijk opioïden voor. Vanwege de bijwerkingen en het verhoogde risico op overmatig gebruik door gewenning en afhankelijkheid is terughoudendheid gewenst.
  • Geef bij neuropathische pijn als eerste keus een tricyclisch antidepressivum (behalve bij trigeminusneuralgie, dan carbamazepine).
  • Centraal in de behandeling van chronische pijn staat het bevorderen van zelfmanagement door educatie en begeleiden van een actieve leefstijl.
  • Adequate bestrijding van acute pijn (inclusief niet-medicamenteuze behandeling) is belangrijk omdat daarmee het ontstaan van chronische pijn voorkomen kan worden.
  • Herken en behandel (dreigende) chronische pijn in een vroeg stadium uitgaande van de mogelijkheden, wensen en verwachtingen van de patiënt en in onderlinge afstemming tussen verschillende disciplines.

InleidingNHG Samenvattingskaart

De NHG-Standaard Pijn omvat richtlijnen voor de diagnostiek en het beleid bij volwassenen en kinderen met acute pijn en volwassenen met chronische pijn. Buikpijn bij kinderen, hoofdpijn en keelpijn vallen buiten het bestek van deze standaard (zie de betreffende NHG-Standaarden). Voor specifieke aanbevelingen bij klachten van het bewegingsapparaat zie de betreffende NHG-Standaarden. Bij chronische pijn is doorgaans een diepgaande anamnese en meer onderzoek nodig met aandacht voor psychosociale factoren en cognities over de pijn(ervaring). Een aparte paragraaf is gereserveerd voor de behandeling van volwassenen met neuropathische pijn en pijn in de palliatieve fase. Voor de farmacotherapeutische behandeling van pijn in spoedeisende situaties wordt verwezen naar de Farmacotherapeutische richtlijn Geneesmiddelen en zuurstof in spoedeisende situaties en de NHG-Standaard Urinesteenlijden.

AchtergrondenNHG Samenvattingskaart

Het belang van toegankelijke en adequate pijnbestrijding wordt door het internationaal recht benadrukt en onderstreept door de World Medical Association.1)

BegrippenNHG Samenvattingskaart

  • Pijn is een onplezierige, sensorische en emotionele ervaring die is geassocieerd met actuele of potentiële weefselschade of beschreven wordt in termen van zulke schade.2)
  • Acute pijn treedt direct op bij weef-selbeschadiging. Deze pijngewaar-wording is onplezierig en zorgt in de regel voor een adequate lichamelijke reactie: men probeert te voorkómen om met de stimulus in aanraking te komen.
  • Chronische pijn is een persisterend, multifactorieel gezondheidsprobleem waarbij lichamelijke, psychische en sociale factoren in verschillende mate en wisselende onderlinge samenhang bijdragen aan pijnbeleving, pijngedrag, ervaren beperkingen in het dagelijks functioneren en ervaren verminderde kwaliteit van leven.
  • Doorbraakpijn is een voorbijgaande exacerbatie van pijn die spontaan optreedt of optreedt in relatie met een specifieke voorspelbare of onvoor-spelbare uitlokkende factor ondanks relatief stabiele en voldoende gereguleerde achtergrondpijn. Wanneer in deze standaard gesproken wordt over doorbraakpijn heeft dat in het bijzonder betrekking op doorbraakpijn bij kanker en in de palliatieve fase.
  • Hyperalgesie is toegenomen pijn op een normaal gesproken pijnlijke prikkel.
  • Perifere sensitisatie is een toegenomen respons en verlaagd drempelniveau van nociceptieve neuronen in de periferie op prikkels in hun receptieve veld.
  • Centrale sensitisatie is een toegenomen respons van nociceptieve neuronen in het centrale zenuwstelsel op normale afferente input of zelfs door afferente input onder het drempelniveau.
  • Nociceptieve pijn is pijn die voortkomt uit actuele of dreigende schade aan niet-neurogeen weefsel en is het gevolg van activatie van nociceptoren.
  • Neuropathische pijn is het gevolg van een beschadiging of ziekte van het perifere of het centrale zenuwstelsel en kan zich uiten als een abnormale pijnervaring of een overgevoeligheid voor prikkels die normaal geen pijn veroorzaken. Kenmerken van neuropathische pijn zijn: brandend, prikkelend of tintelend van aard, gevoel van ‘elektrische schokken’, doof gevoel, overgevoeligheid bij aanraking, overgevoeligheid voor warmte of koude.
  • Catastroferen is een belangrijke mediator voor het in stand houden van chronische pijn door sensitisatie. Met catastroferen of doemdenken wordt de trias van vergroting van negatieve gevolgen, piekeren en hulpeloosheid bedoeld. Doordat de patiënt voortdurend de aandacht richt op de pijn(ervaring) leidt dit tot vermijdingsgedrag, disfunctioneren en verergering van pijn.

EpidemiologieNHG Samenvattingskaart

Er zijn geen betrouwbare gegevens over de prevalentie van acute pijn. De prevalentie van matige tot ernstige chronische pijn onder Nederlandse volwassenen bedraagt ongeveer 18%.3) In vergelijking met andere chronische aandoeningen komt chronische pijn vaak voor. Chronische pijn is een frequent voorkomend probleem in de huisartsenpraktijk maar door het ontbreken van een algemeen geaccepteerde definitie en een specifieke ICPC-code zijn er weinig betrouwbare gegevens. Bij patiënten met kanker komt pijn vaak voor.

PathofysiologieNHG Samenvattingskaart

Acute pijn

In het gehele lichaam komen pijnreceptoren voor. Pijn ontstaat doordat uit beschadigd weefsel diverse neurotransmitters en andere chemische mediatoren vrijkomen die de pijnreceptoren stimuleren (nociceptie).4) Na herhaaldelijke en meestal intense pijnstimuli kan sensitisatie van het nociceptieve systeem (perifere sensitisatie of primaire hyperalgesie) optreden. Sensitisatie zorgt voor een drempelverlaging en versterking van de respons op een pijnstimulus (hyperalgesie). Deze situatie van verhoogde sensitiviteit is lokaal en verdwijnt normaliter na verloop van tijd.

Chronische pijn

Er zijn in de loop der jaren verschillende verklaringsmodellen opgesteld voor het ontstaan en voortbestaan van chronische pijn. De onderbouwing van deze modellen is meestal theoretisch en slechts in beperkte mate gebaseerd op empirisch onderzoek. Centrale sensitisatie is een van de meest waarschijnlijke verklaringsmodellen voor chronische pijn. Dit model gaat uit van lang genoeg aanhoudende sensitisatie waarbij pijn niet langer als effectief alarmsignaal werkt maar spontaan ontstaat en wordt uitgelokt door onschuldige stimuli die normaal gesproken niet pijnlijk zijn (allodynie). De pijn is heviger dan te verwachten bij de stimulus (hyperalgesie) of verspreidt zich buiten het gebied van de aangedane plek (secundaire hyperalgesie). Deze centrale sensitisatie vindt zijn oorsprong in neuronale veranderingen in het centrale zenuwstelsel, waardoor pijn niet langer gekoppeld is aan de aanwezigheid, intensiteit of duur van een specifieke perifere stimulus.5) De sensitisatie verloopt grofweg in twee fasen: modulatie en modificatie. Modulatie houdt in dat er veranderingen, zoals verhoogde prikkelbaarheid, plaatsvinden in het centrale zenuwstelsel in reactie op de nociceptieve pijnsignalen (binnen enkele seconden tot uren). Deze nemen langzaam af als er geen pijnsignaal meer is. Als modulatie echter langer duurt (enkele dagen tot weken) ontstaat modificatie. Er worden dan in het zenuwstelsel nieuwe neuronale verbindingen gemaakt, waardoor de structuur verandert. Wanneer modificatie is opgetreden wordt de behandeling en genezing van pijn lastiger.

Het ontstaan van chronische pijn staat onder invloed van lichamelijke, psychische en sociale factoren, samen omschreven als biopsychosociale factoren.

Neuropathische pijn

Neuropathische pijn wordt veroorzaakt door een beschadiging of ziekte van het perifere, danwel centrale somatosensore zenuwstelsel en onderscheidt zich daardoor van sensitisatie.

Centrale sensitisatie kan wel bijdragen aan het in stand houden van neuropathische pijn (en andere vormen van chronische pijn). Volgens de definitie van neuropathische pijn moet het distributiepatroon van de pijn neuroanatomisch te verklaren zijn. Het komt voor dat er geen duidelijke relatie is tussen de plaats van de pijn en de plaats van de schadelijke prikkel en tussen de ernst van de zenuwschade en de ernst van de pijngewaarwording.

Symptomatologie en beloopNHG Samenvattingskaart

Acute pijn

Vaak zal door behandeling van de onderliggende aandoening de pijn verdwijnen. Met adequate pijnbestrijding door middel van farmacotherapie, psychoen/of pijneducatie en advisering over fysieke activiteiten in de (sub)acute fase probeert men het ontstaan van chroniciteit te voorkomen.

Pijnbeleving is subjectief. Talrijke psychische, sociale en culturele factoren bepalen hoe mensen de pijnprikkel ervaren (pijndrempel), welke betekenis zij aan de pijn toekennen (interpretatie) en hoe zij de klacht presenteren (hulpvraag).6) Zowel het ‘overdreven’ reageren als het ‘verbijten van de pijn’ komen voor en hangen samen met de eigen normen van de patiënt. Bij vrouwen ligt de drempel voor pijnstimuli lager dan bij mannen, zij ervaren pijn intenser en gebruiken vaker pijnmedicatie.7)

Chronische pijn

Chronische pijn heeft een forse impact op de kwaliteit van leven, het dagelijks functioneren en de stemming.8) De huisarts vraagt actief naar de werksituatie (soort werk, belasting en verhoudingen in het werk) en werkgerelateerd functioneren. Chronische pijn leidt tot suboptimaal functioneren in het werk en in veel gevallen ook tot langdurig ziekteverzuim.9) Chronische pijn is geassocieerd met fysieke inactiviteit, verminderde zelfredzaamheid, slaapproblemen en sociale isolatie. Angst, onrust, onzekerheid, eenzaamheid en verveling kunnen de pijnbeleving verergeren; aandacht, geruststelling, duiding/educatie en afleiding kunnen de pijn verminderen. Pijn interfereert vaak met het lichamelijk functioneren. Hierdoor is het gebruik van afleiding als onderdeel van de behandeling van pijnbestrijding soms beperkt mogelijk. Interferentie van pijn met het lichamelijk functioneren neemt toe met de leeftijd (maar hoort niet bij ouder worden) en wordt vaker gezien bij vrouwen dan bij mannen.10) Pijn is beter te dragen naarmate de patiënt zelf meer invloed kan uitoefenen op de behandeling. Een goede communicatie met de zorgverlener en een gevoel van veiligheid zijn daarbij van belang. Het gevoel van veiligheid kan worden vergroot door een persoonlijke benadering van de zorgverlener die de patiënt hoort en zijn pijn erkent zonder dat de pijn op de voorgrond blijft staan. Het risico op het ontstaan van chroniciteit hangt af van verschillende psychosociale factoren, werkgerelateerde factoren, culturele aspecten (soms ook met taalbarrière) en comorbide angst en/of depressie.11) Angst en depressie kunnen de pijn(beleving) verhevigen. In het bijzonder geldt dit voor kwetsbare ouderen.12) Centrale sensitisatie is één van de oorzaken van chronische pijn. Psychologische en sociale factoren dragen er toe bij dat de sensitisatie blijft bestaan. Gecombineerde behandeling (psychologische interventie en antidepressiva) van comorbide angst en/of depressie kan bijdragen aan reductie van chronische pijn (zie de NHG-Standaarden Angst en Depressie). Omgekeerd leidt vermindering van pijn tot verbetering van de depressieve symptomen.13)

Voor het beleid bij patiënten met chronische pijn die onvoldoende somatisch verklaard kan worden en waarbij de relatie met de oorspronkelijke trigger ontbreekt, wordt verwezen naar de NHG-Standaard Somatisch Onvoldoende verklaarde Lichamelijke Klachten (SOLK).

Neuropathische pijn

Voorbeelden van neuropathische pijn zijn pijn als gevolg van diabetische (poly)neuropathie, postherpetische neuralgie, trigeminusneuralgie en polyneuropathie. Neuropathische pijn komt regelmatig voor, vaak in combinatie met nociceptieve pijnklachten. De pijn is meestal chronisch en reageert vaak niet of nauwelijks op de gebruikelijke analgetica.

Andere kenmerken zijn, in wisselende mate:

  • constante schrijnende, brandende pijn die af en toe schietend of stekend is;
  • vaak sensorische stoornissen in het verzorgingsgebied van de aangedane perifere zenuw(wortel);
  • soms allodynie in het aangedane huidgebied;
  • autonome instabiliteit in het huidgebied dat door de aangedane zenuw wordt verzorgd.

Richtlijnen diagnostiekNHG Samenvattingskaart

AnamneseNHG Samenvattingskaart

Acute pijn

De huisarts onderzoekt de oorzaak van acute pijn op basis van anamnese en lichamelijk onderzoek. Het onderzoek is er in eerste instantie op gericht de klinische stabiliteit van de patiënt vast te stellen volgens de ABCDE-systematiek (https://www.nhg.org/themas/publicaties/herziene-abcde-kaart-voor-huisart-sen-onderbouwing-en-implementatie). Afhankelijk van de klinische toestand van de patiënt, en daarmee de noodzaak snel te handelen, en de differentieeldiagnostische overwegingen, zijn verdere anamnese en lichamelijk onderzoek meer of minder uitgebreid. Het is van belang hierbij een inschatting te maken van de ernst van de pijn met behulp van de VAS- (visueel analoge schaal) of NRS-score (Numerig Rating Scale) (zie de NHG-TriageWijzer) en de beperkingen in fysiek functioneren en dagelijkse werkzaamheden.14) Bij de VAS-score wordt door de patiënt een streepje gezet op een balk van 100 mm (0 = geen pijn, 100 = ergst denkbare pijn). De NRS vraagt patiënten om de mate van pijn aan te geven op een schaal van 0 tot 10. De ‘0’ staat voor ‘geen pijn’ en de ‘10’ voor ‘de ergst denkbare pijn’ (figuur 1)


Figuur 1 Numeric Rating Scale en Gezichtjesschaal

De NRS kan zowel verbaal als digitaal dan wel schriftelijk gebruikt worden, maar is niet geschikt voor kinderen onder de 5 jaar. Vanaf een leeftijd van ongeveer 3 jaar kan een kind de mate van pijn aangeven door een gezichtsuitdrukking op de gezichtjesschaal aan te geven (figuur 1). Door de pijn te scoren met de VAS of NRS kan het verloop van de pijn in de tijd gevolgd worden en voelt de patiënt zich serieus genomen. De beoordeling van de pijn blijft ook met de VAS en NRS subjectief; meetinstrumenten waarmee pijn absoluut gemeten kan worden bestaan niet.

Bij acute pijn volstaat het om in eerste instantie alleen de somatische dimensie na te gaan (zie de eerste dimensie in kader SCEGS-acroniem). Afhankelijk van de duur en ernst van de acute pijnklachten kan de huisarts meer of minder systematisch de klachten exploreren. Gezien het subjectieve karakter van de intensiteit van de (ervaring van) pijn dient bij de anamnese rekening te worden gehouden met de eigen woorden van de patiënt (bijvoorbeeld ‘zeer doen, gevoelig’). Voor de beoordeling van pijn kan de heteroanamnese van belang zijn: navragen bij partner/familie van de patient of een andere mantelzorger kan veel nuttige informatie opleveren.15) Dit geldt met name voor kinderen, kwetsbare ouderen en patiënten met een cognitieve of communicatieve beperking. Observatie van pijngedrag kan aanvullende informatie opleveren. Gedragingen die kunnen wijzen op de aanwezigheid van pijn verschillen sterk van individu tot individu en variëren ook bij dezelfde patiënt.16)

SCEGS-acroniem

  • Somatische dimensie
    • Wanneer begon de pijn?
    • Waar is de pijn gelokaliseerd?
    • Hoe erg is de pijn? Bij langdurige pijn kan de intensiteit van de pijn gemeten worden met behulp van een pijnschaal. Beïnvloedt de pijn de dagelijkse activiteiten (eten, drinken, slapen, sporten, spelen, werk en naar school gaan)?
    • Hoe is het verloop van de pijn in de tijd, gerelateerd aan lichamelijke activiteiten dan wel mentale conditie?
    • Straalt de pijn uit?
    • Zijn er factoren die de pijn verlichten of juist verergeren?
    • Welke medicatie heeft de patiënt zelf al gebruikt om de pijn te verminderen?Vraag specifiek naar de toegepaste dosering en doseerfrequentie.
    • Gebruikt de patiënt medicatie die pijn kan veroorzaken (bijvoorbeeld statines)?
  • Cognitieve dimensie
    • Wat ziet de patiënt als oorzaak of verklaring voor de pijn?
    • Denkt de patiënt dat bepaald gedrag de pijn kan beïnvloeden?
    • Welke verwachting heeft de patiënt over het beloop van de pijn en over medische hulp?
  • Emotionele dimensie
    • Hoe voelt de patiënt zich?
    • Is de patiënt ongerust, somber of angstig? Zo ja, waarover precies en wat is de aanleiding?
    • Beïnvloedt de pijn het psychisch functioneren?
  • Gedragsmatige dimensie
    • Wat doet iemand bij klachten en helpt dat?
    • Worden er ook activiteiten vermeden vanwege de klachten? Welke en waarom?
  • Sociale dimensie
    • Welke gevolgen heeft de pijn in sociaal opzicht (zoals thuis en op het werk)?
    • Heeft de pijn een functie?
    • Zijn er juridische of verzekeringsgerelateerde (arbeids)conflicten?
    • Kan de patiënt nog naar tevredenheid functioneren?
    • Hoe reageert de omgeving?

Doorbraakpijn

De huisarts vraagt bij behandeling van pijn bij kanker en bij pijn in de palliatieve fase naar het optreden en de ernst van doorbraakpijn. Doorbraakpijn kan zeer heftig zijn. Een pijnschaal zoals de NRS of VAS is bruikbaar voor het vaststellen van de intensiteit van de doorbraakpijn. Vraag naar mogelijke situaties die gebonden zijn aan het doorbreken van de pijn, naar het beloop en of er factoren zijn die het doorbreken van de pijn verlichten of juist verergeren. Een juist onderscheid tussen doorbraakpijn en onvoldoende behandelde achtergrondpijn is essentieel.

Chronische pijn

Er zijn verschillende signalen voor dreigende chroniciteit waarop de huisarts alert dient te zijn: de intensiteit van de pijn is heviger dan verwacht, de pijn houdt langer aan dan tevoren is ingeschat, de patiënt vertoont een andere pijnbeleving dan verwacht. Verder is van belang of de pijn een verklaarbare somatische oorzaak heeft dan wel moeilijk te herleiden is tot een onderliggend lichamelijk lijden. Vaak ontstaat de pijn naar aanleiding van een lichamelijke oorzaak waarbij in het beloop de relatie tussen oorzaak en de aanhoudende klachten onduidelijker wordt. Het risico op het ontstaan van chronische pijn hangt mede af van diverse psychosociale factoren.

Als er sprake is van (dreigende) chronische pijn overweegt de huisarts een systematische klachtexploratie waarbij hij rekening houdt met het patiëntenperspectief en gebruikmaakt van SCEGS. SCEGS bestaat uit vijf dimensies: de Somatische, Cognitieve, Emotionele, Gedragsmatige en Sociale dimensie (kader SCEGS-acroniem).17) De uitgebreidheid van het uitvragen van de vijf dimensies is afhankelijk van de duur van de pijn. Hoe langer de pijn bestaat, hoe groter de noodzaak om alle dimensies uit te vragen.

Het is belangrijk om patiënten met chronische pijn in een vroeg stadium te identificeren volgens het biopsychosociale model,18) waarbij rekening gehouden wordt met lichamelijke, psychische en sociale factoren. Inventarisatie van deze factoren vindt plaats met het SCEGS-acroniem. Stel op basis hiervan, samen met de patiënt, een individueel, multidimensioneel integraal zorgplan op waarbij zelfmanagement een belangrijke plaats inneemt.

Neuropathische pijn

Om in te schatten of er sprake is van neuropathische pijn stelt de huisarts de volgende vragen: is de pijn branderig van aard? Gaat de pijn gepaard met tintelingen of prikkelingen? Bestaat er een verminderd gevoel bij aanraking? Wordt de pijn verergerd door wrijven? Met behulp van de DN4-screeningsvragenlijst (Douleur Neuropathique, bestaande uit vier vragen en tien items die met ‘ja’ of ‘nee’ beantwoord worden) kan deze inschatting worden gekwantificeerd (tabel 1). Bij meer dan vier positieve antwoorden is (een bijdrage van) neuropathische pijn waarschijnlijk.19)

Tabel 1 DN4-screeningsvragenlijst

DN4    
Heeft de pijn één of meerdere van de volgende kenmerken? Branderig □ ja □ nee
Pijnlijk koudegevoel □ ja □ nee
Elektrische schokken □ ja □ nee
Gaat de pijn gepaard met één of meerdere van de volgende Symptomen in hetzelfde gebied? Tintelingen □ ja □ nee
Prikkelingen □ ja □ nee
Doofheid □ ja nee
Jeuk ja nee
Is er in het pijngebied t.o.v. een normaal aanvoelend gebied een verminderd gevoel bij: Aanraking □ ja nee
Prikken (cocktailprikker) ja nee
Wordt de pijn verergerd door: Wrijven ja nee
Indien een vraag met ‘ja’ wordt beantwoord, wordt 1 punt toegekend. Bij score ≥ 4 punten is neuropathische pijn waarschijnlijk.

Lichamelijk onderzoekNHG Samenvattingskaart

Bij onverklaarbare of heftige pijn verricht de huisarts gericht lichamelijk onderzoek. De huisarts onderzoekt de aanwezigheid van aandoeningen, condities (zoals infecties, obstipatie) en (doorgemaakte) procedures of ingrepen (operaties, wondzorg) waarvan bekend is dat die pijn of onwelbevinden kunnen veroorzaken. De huisarts observeert het gedrag en let op eventuele sufheid.

Aanvullend onderzoekNHG Samenvattingskaart

Overweeg aanvullend onderzoek bij:

  • afwijkende bevindingen (raadpleeg relevante andere NHG-Standaarden);
  • onduidelijkheid over de diagnose;
  • pijn die langer aanhoudt dan verwacht;
  • (dreigende) chroniciteit.

Evaluatie/differentiaaldiagnoseNHG Samenvattingskaart

De huisarts maakt onderscheid tussen acute en chronische pijn (langer durend dan de te verwachten tijd voor herstel na beschadiging of ziekte). Daarnaast beoordeelt de huisarts of er sprake is van nociceptieve pijn, neuropathische pijn of een combinatie van beide. Chronische nociceptieve en neuropathische pijn komen regelmatig naast elkaar voor.

Let op een discrepantie tussen objectieve bevindingen en mate van pijngedrag. Denk ook aan vermijdingsgedrag, ziektewinst, bezorgdheid en catastroferen. Overweeg een (comorbide) depressie of angststoornis indien geen duidelijke verklaring voor de pijn is te geven. Zie de NHG-Standaarden Depressie, Angst en Somatisch Onvoldoende verklaarde Lichamelijke Klachten (SOLK).

Richtlijnen beleidNHG Samenvattingskaart

Voorlichting, advies en educatieNHG Samenvattingskaart

De voorlichting en advisering is afhankelijk van het soort pijn: acuut of chronisch (en in relatie tot een eventuele onderliggende aandoening). De keuze van de (medicamenteuze) behandeling wordt in samenspraak met de patiënt bepaald op basis van comorbiditeit, persoonlijke voorkeur, eerdere ervaringen en gevoeligheid voor bijwerkingen. Zie ook onder Overige behandelingen de paragrafen Fysiotherapie en Psychologische interventies.

De huisarts dient alert te zijn op het feit dat de in Nederland vrij verkrijgbare pijnstillers van het NSAID-type dikwijls gebruikt worden door mensen met een reeds verhoogd risico op gastro-intestinale of cardiovasculaire complicaties en door mensen die anticoagulantia gebruiken. De huisarts informeert de risicopatiënt over de gevaren hiervan, bijvoorbeeld door na een nieuwe diagnose of gewijzigde medicatie de patiënt te wijzen op zijn gewijzigde risicoprofiel, en daarmee op de gevaren van NSAID’s.20) In aansluiting op de gegeven mondelinge voorlichting kan de huisarts de patiënt verwijzen naar de informatie over pijn en pijnstillers op de NHG-Publiekswebsite https://www.thuisarts.nl of de betreffende tekst (voorheen NHG-Patiëntenbrief) meegeven (via het HIS). Deze patiënteninformatie is gebaseerd op de NHG-Standaard.

Adviseer, als naar de mening van patiënt of huisarts de klachten mogelijk hun oorzaak vinden in de arbeidssituatie dan wel een gevolg hebben voor die arbeidssituatie, de patiënt contact op te (laten) nemen met de bedrijfsarts, indien dat nog niet is gebeurd. Dat geldt ook als mogelijke bijwerkingen van pijnstillers invloed kunnen hebben op het functioneren in het werk. Dit geldt in het bijzonder als er sprake is van een groter veiligheidsrisico voor betrokkene zelf of voor derden door effecten op het reactievermogen.21)

De huisarts wijst de patiënt met chronische pijn op het bestaan van patiëntenverenigingen en patiëntenorganisaties en bespreekt het belang van lotgenotencontact. Informatie van dergelijke organisaties biedt de patiënt steun in emotionele en praktische zin.

Acute pijn

Bij acute pijn is de voorlichting gericht op uitleg over en behandeling van de mogelijke oorzaak en op de aanpassing van activiteiten en werkzaamheden.

De huisarts legt uit dat:

  • acute pijn een waarschuwingssignaal is voor weefselschade;
  • zoveel mogelijk in beweging blijven goed is, ook in aanwezigheid van pijn;
  • op vaste tijden (tijdcontingent) en voldoende hoog gedoseerd een pijnstiller innemen beter is omdat de pijn daarmee onder controle komt;
  • als de pijn niet afneemt of wanneer de pijnmedicatie onvoldoende werkt de patiënt contact op kan nemen;
  • na tijdelijke aanpassing van het activiteitenpatroon dagelijkse, lichte werkzaamheden weer opgepakt kunnen worden;
  • daarna de pijnstilling geleidelijk kan worden afgebouwd.

Chronische pijn en neuropathische pijn

Bij chronische pijn staat educatie centraal. Pijneducatie is gericht op het veranderen van maladaptieve pijncognities (zoals bijvoorbeeld de gedachte dat pijn altijd een teken is van weefselschade), die kunnen leiden tot catastroferen. Er is bewijs voor de werkzaamheid van pijneducatie op catastroferen.22) Educatie, zelfinzicht en zelf aan het roer van de behandeling staan spelen een belangrijke rol bij de pijnbeleving en het voorkomen en verminderen van chroniciteit. Hierbij kan gebruikgemaakt worden van informatievoorziening zoals de NHG-publieks-website https://www.thuisarts.nl en (online) zelfhulpprogramma’s. De huisarts stemt het behandeldoel met de patiënt af. De huisarts legt uit dat verdwijnen van de pijn vaak niet mogelijk is, maar verbeteren van het functioneren en de kwaliteit van leven wel. Dat betekent niet dat de patiënt geadviseerd moet worden om met de pijn te leren leven: dit wordt regelmatig als kwetsend en niet serieus nemen van klachten ervaren. Uitgangspunt is de pijn zoals die door de patiënt ervaren wordt.

De huisarts legt uit dat:

  • lang aanhoudende pijn zonder duidelijke oorzaak in de regel géén waarschuwingssignaal voor weefselschade is en adviseert te stoppen met zoeken naar een lichamelijke oorzaak van de pijn;
  • de pijn (zeer) vervelend, maar niet gevaarlijk is;
  • in beweging blijven in de meeste gevallen goed is tenzij de pijn daardoor substantieel toeneemt;
  • het spreiden van activiteiten nuttig is;
  • afleiding pijn kan verminderen en dat stress, angst en overbelasting pijn juist kunnen verergeren;
  • rond blijven lopen met gevoelens van angst, depressiviteit of frustratie een negatieve invloed heeft op de pijn;
  • bij neuropathische pijn de werkzaamheid van sommige medicamenten pas na enige weken intreedt.

Bovenstaande adviezen zijn niet zonder meer toepasbaar bij pijn bij (terminale) kankerpatiënten.

Medicamenteuze behandelingNHG Samenvattingskaart

Acute en chronische nociceptieve pijn

De huisarts volgt bij de medicamenteuze behandeling van zowel acute als chronische pijn een stapsgewijze aanpak, gebaseerd op de pijnladder van de WHO.23) Medicamenteuze behandeling wordt ingezet als onderdeel van een multidimensioneel (biopsychosociaal) behandelplan. Dit geldt in het bijzonder voor patiënten met chronische en neuropathische pijn. Combinaties van geneesmiddelen kunnen worden toegepast. Specifieke geneesmiddelen bij neuropathische pijn worden verderop beschreven. Ga na of de patiënt zelf al pijnmedicatie heeft genomen. Overweeg bij ernstige pijn of contra-indicaties voor NSAID’s direct te starten met een (zwakwerkend) opioïd, in combinatie met paracetamol. Streef naar zo kort mogelijk gebruik van opioïden om het risico op bijwerkingen en overmatig gebruik door gewenning en afhankelijkheid te beperken.24) Geef de medicatie op vaste tijden en verhoog zo nodig de dosering op geleide van de pijn (bij hevige pijn snel ophogen). Evalueer bij blijvende klachten of onvoldoende pijnstilling regelmatig het effect, zodat dosering en middel kunnen worden aangepast. Streef naar tijdelijk gebruik van medicatie en overweeg bij adequate pijnstilling na enkele weken de medicatie af te bouwen. Bedenk dat doseringsadviezen voor kwetsbare ouderen anders zijn dan voor relatief gezonde volwassenen. Over het algemeen zal vaak een lagere dosis gegeven moeten worden en langzamer een spiegel opgebouwd moeten worden.

  • Stap 1: paracetamol
  • Stap 2: NSAID
    • diclofenacgel 1 tot 3% of ibuprofengel 5% op de huid bij gelokaliseerde spierof gewrichtspijn;
    • oraal (eventueel rectaal of intramusculair) naproxen, ibuprofen of diclofenac afhankelijk van patiëntkenmerken.
  • Stap 3: tramadol (zwakwerkend opioïd)
  • Stap 4: sterkwerkende opioïden (oraal of pleister)
  • Stap 5: subcutane of intraveneuze toediening van sterkwerkende opioïden

Stap 1: paracetamolNHG Samenvattingskaart

Algemeen

Bij acute en chronische pijn is paracetamol voor patiënten van alle leeftijden eerste keus, omdat dit middel van de beschikbare pijnstillers het breedste veiligheidsprofiel heeft en er zeer ruime ervaring mee is opgedaan.25) Dit geldt in het bijzonder voor ouderen, omdat zij gevoeliger zijn voor bijwerkingen van andere analgetica zoals NSAID’s. Leg uit dat paracetamol in adequate dosering de pijnstiller van voorkeur is doordat de kans op ernstige bijwerkingen aanzienlijk kleiner is dan bij gebruik van andere pijnstillers.

Praktische adviezen zijn:

  • Start bij voorkeur met orale behandeling: voor een volwassene 3 tot 4 dd 1 tot 2 tabletten van 500 mg en laat de patiënt contact opnemen bij onvoldoende pijnstilling. Adviseer dan indien mogelijk de dosering te verhogen of door te gaan met een volgende stap van het stappenplan.
  • Maximale dagdosering is 4 g voor volwassenen bij gebruik < 1 maand en bij maligne aandoeningen.
  • Maximale dagdosering bij gebruik > 1 maand is 2,5 g. Zie hiervoor het NHG-Standpunt Wat is de maximale dagdosering van paracetamol die voor chronisch gebruik bij benigne aandoeningen (zoals artrose) aanbevolen kan worden?
  • De maximale dagdosering voor volwassenen met risicofactoren voor leverschade is 2 g (1,5 g indien meerdere risicofactoren tegelijk aanwezig zijn).
  • Risicofactoren voor leverschade zijn: bestaande leverziekte, hoge leeftijd (metabolisatiesnelheid daalt bij ouder worden), een genetisch bepaalde lage metabolisatiesnelheid, gebruik van carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, isoniazide, rifampicine (CY-P2E1-enzyminducerende middelen), lichaamsgewicht < 50 kg, vasten, slechte voedingstoestand (eiwitarm dieet), langdurig meer dan matig alcoholgebruik (> 2 alcoholconsumpties per dag), roken en gecombineerd gebruik van meerdere pijnstillers.26)
  • Bij een verminderde nierfunctie is aanpassen van de dosering of het doseerinterval niet nodig.27)
  • Rectale toediening van paracetamol geeft een onvoorspelbaar wisselende, vertraagde absorptie. In de praktijk kan bij volwassenen 3 tot 4 dd 1000 mg aangehouden worden en kan kortdurend (2 tot 3 dagen) een hogere rectale dosering van 2 tot 3 dd 30 mg/kg lichaamsgewicht nodig zijn om adequate pijnstilling te bereiken.28)
  • Bij kinderen mag incidenteel kortdurend (2 tot 3 dagen) hoger dan de normale kinderdosering worden gedoseerd (tabel 2).

Tabel 2 Kinderdoseringen van paracetamol

Gewicht (en leeftijd) Oraal (tablet, oplostablet, kauwtablet, drank 24 mg/ml) Rectaal (zetpil)
op basis van gewicht 60 mg/kg/dag in 4 giften: 4 dd 15 mg/kg 60 mg/kg/dag in 3 giften: 2-3 dd 20 mg/kg
5-10 kg (3 mnd. < 1 jaar) 4 dd 75-150 mg 2-3 dd 1 zetpil van 120-240 mg
10-15 kg (1 tot 3 jaar) 4 dd 150-225 mg 2-3 dd 1 zetpil 240 mg
15-20 kg (3 tot 5 jaar) 4 dd 225-300 mg 2-3 dd 1 zetpil 240-500 mg
20-25 kg (5 tot 7 jaar) 4 dd 300-375 mg 2-3 dd 1 zetpil 500 mg
25-30 kg (7 tot 9 jaar) 4 dd 375-450 mg 2-3 dd 1 zetpil 500 mg
30-43 kg (9 tot12 jaar) 4 dd 450-650 mg 2-3 dd 1 zetpil 500-1000 mg
43-70 kg (12 tot 18 jaar) 4 dd 650-1000 mg 2-3 dd 1 zetpil 1000 mg
  incidenteel max. 90 mg/kg/dag in 4 giften: 4 dd 22,5 mg/kg ged. max. 3 dg incidenteel max. 90 mg/kg/dag in 3 giften: 3 dd 30 mg/kg ged. max. 3 dg

Stap 2: NSAIDNHG Samenvattingskaart

Dermaal

Dermaal NSAID’s zoals diclofenacgel 1 tot 3% of ibuprofengel 5% op de huid zijn effectief bij de behandeling van gelokaliseerde pijn en kunnen worden toegepast bij acute spieren gewrichtspijn. Combinatie met paracetamol is mogelijk. Het effect van dermaal diclofenac op vermindering van pijn als gevolg van artrose van knie en hand is vergelijkbaar met dat van orale NSAID’s. Dermale NSAID’s geven vergeleken met placebo vaker (doorgaans lichte en voorbijgaande) lokale bijwerkingen maar zijn minder sterk geassocieerd met systemische bijwerkingen en kunnen daardoor ook door ouderen met een verminderde nierfunctie of hartfalen gebruikt worder (mits de huid intact is).29)

Praktische adviezen zijn:

  • Diclofenacgel 1 tot 3% of ibuprofengel 5% 2 tot 4 dd zacht op pijnlijke plek inwrijven. Verwijder overtollige gel met een tissue en gooi deze weg bij het restafval. Probeer wegspoelen van gelresten via de doucheof gootsteenafvoer zoveel mogelijk te voorkomen.
  • Er zijn geen gegevens bij gebruik langer dan 3 weken.

Oraal (en rectaal en intramusculair toegediende) NSAID’s

Geef een NSAID (of voeg die toe) wanneer paracetamol onvoldoende effect heeft.30) Door de combinatie van paracetamol met een NSAID kan worden volstaan met een lagere dosering van het NSAID (met kleinere kans op bijwerkingen) bij gelijkblijvend pijnstillend effect.31)

Praktische adviezen zijn:

  • Houd vanwege de mogelijke (ernstige) bijwerkingen van NSAID’s de dosering zo laag en de duur van het gebruik zo kort mogelijk. Zie voor doseringen (tabel 3).
  • Geef geen NSAID’s bij waterpokken of gordelroos; deze kunnen dan ernstige huidcomplicaties geven.
  • Kies afhankelijk van specifieke patiëntkenmerken (comorbiditeit, voorgeschiedenis van cardiovasculaire of gastro-intestinale aandoeningen, respons op eerder voorgeschreven NSAID’s, indicatie voor intramusculaire toediening) voor naproxen, ibuprofen of diclofenac. Naproxen heeft het laagste cardiovasculaire risico, diclofenac het hoogste (dosisafhankelijk). Van de klassieke NSAID’s heeft diclofenac het laagste gastro-intestinale risico, naproxen het hoogste.32)
  • NSAID’s (waarschijnlijk met uitzondering van naproxen) verhogen het risico op het optreden van veneuze trombo-embolische gebeurtenissen. Dit risico is afhankelijk van de toegepaste dosering, ook bij kortdurend gebruik.33)
  • COX-2-selectieve NSAID’s worden niet aanbevolen vanwege een hoger risico op cardiovasculaire complicaties zonder aangetoonde voordelen ten opzichte van de klassieke NSAID’s gecombineerd met een protonpom-premmer.34) De COX-2-selectieve NSAID’s geven minder gastro-intestinale complicaties dan de klassieke NSAID’s, maar geven in ongeveer gelijke mate aspecifieke maagklachten (maagpijn).
  • Alle NSAID’s (inclusief COX-2-selectieve) beïnvloeden de nierfunctie in gelijke mate nadelig. Bij verminderde nierfunctie kan acute nierinsufficiëntie of wateren zoutretentie optreden, waardoor hartfalen en hypertensie kunnen ontstaan of verergeren.
  • Diclofenac is het enige NSAID dat beschikbaar is in injectievorm en kan worden toegepast bij een indicatie voor parenterale toediening van een NSAID.
  • Combineer een klassiek NSAID (ook na parenterale toediening) met een protonpompremmer in standaard-dosering als het gastro-intestinale risico is verhoogd (zie de NHG-Standaard Maagklachten, onderdeel Maagbescherming). Er is geen relatie tussen het optreden van aspecifieke maagklachten en het optreden van gastro-intestinale complicaties.
  • Combineer geen verschillende NSAID’s vanwege de grotere kans op bijwerkingen.
  • Vermijd NSAID-gebruik als onderhoudsbehandeling bij jicht zonder contra-indicatie voor of bewezen ineffectiviteit van allopurinol.

Tabel 3 Doseringen van NSAID’s [volwassenen]

Geneesmiddel Oraal Rectaal Parenteraal
naproxen 2 dd 250-500 mg [tablet] 2 dd 1 zetpil 250-500 mg -
ibuprofen 3-4 dd 400-600 mg [dragee, tablet] - -
diclofenac 2-3 dd 25-50 mg of 2 dd 75 mg [tablet] of zo nodig 2 dd 100 mg ged. max. 1-2 dg 2-3 dd 25-50 mg zetpil of zo nodig 2 dd 1 zetpil 100 mg ged. max 1-2 dg injectievloeistof 25 mg/ml; ampul 3 ml
Overschrijd de geregistreerde maximale dagdosering niet: boven deze dosering is de kans op bijwerkingen sterk verhoogd terwijl er geen bewijs is voor extra pijnvermindering.

Adviezen bij kinderen:

  • Geef ibuprofen als een NSAID is geïndiceerd bij kinderen. Geef geen ibuprofen bij waterpokken of gordelroos, omdat dit ernstige huidcomplicaties kan geven. Zie voor doseringen (tabel 4).
  • Acetylsalicylzuur wordt niet aanbevolen voor kinderen.35)

Tabel 4 Kinderdoseringen ibuprofen (> 1 jaar] bij voorkeur kortdurend

Gewicht (en leeftijd) Oraal Rectaal
op basis van gewicht 20 mg/kg/dag in 3-4 giften: 4 dd 5 mg/kg max. 30 mg/kg/dag ged. 3 dg 20 mg/kg/dag in 3-4 giften: 4 dd 5 mg/kg max. 30 mg/kg/dag ged. 3 dg
10-15 kg (1 tot 3 jaar] 3 dd 3-5 ml drank (20 mg/ml] 2 dd 0,5-1 zetpil 125 mg
15-20 kg (3 tot 5 jaar] 3-4 dd 5 ml drank (20 mg/ml] 2 dd 1 zetpil 125 mg
20-25 kg (5 tot 7 jaar] 3-4 dd 5-6,5 ml drank (20 mg/ml]
2 dd 200 mg (tablet, dragee, capsule] 3-4 dd 1 zetpil 125 mg
25-30 kg (7 tot 9 jaar] 3-4 dd 6,5-7,5 ml drank (20 mg/ml]
2-3 dd 200 mg (tablet, dragee, capsule] 4-5 dd 1 zetpil 125 mg
30-43 kg (9 tot 12 jaar] 3-4 dd 200 mg (tablet, dragee, capsule] 4-6 dd 1 zetpil 125 mg
43-70 kg (12 tot 18 jaar] 2-3 dd 400 mg (tablet, dragee, capsule] -

Adviezen bij zwangeren en borstvoeding:

  • Geef NSAID’s alleen incidenteel aan zwangeren en alleen in de eerste helft van de zwangerschap (zie https://www.lareb.nl/teratologie/naslagwerk). Ibuprofen en diclofenac kunnen tijdens borstvoeding worden gebruikt.

Patiëntkenmerken waarbij NSAID’s afgeraden worden:

  • Geef géén NSAID (of acetylsalicylzuur) aan patiënten die ooit een anafylactische reactie hebben gehad op een NSAID (kruisovergevoeligheid).36)
  • Schrijf NSAID’s bij voorkeur niet voor:
    • aan kwetsbare ouderen;37)
    • bij een verminderde nierfunctie (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2, absolute contra-indicatie bij eGFR < 30 ml/min/1,73 m2: acute urineretentie mogelijk) of verminderde leverfunctie;
    • bij hypertensie, hartfalen of atherosclerotisch harten vaatlijden;
    • bij een verhoogd gastro-intestinaal risico;
    • bij inflammatoire darmziekten;
    • bij oorzaken die leiden tot dehydratie;
    • bij geneesmiddelen die de nierfunctie kunnen verminderen (bijvoorbeeld diuretica of RAS-remmers), vanwege het risico op acute nierinsufficiëntie.
  • Geef aan patiënten die een lage dosering acetylsalicylzuur als trombocytenaggregatieremmer gebruiken bij voorkeur geen ibuprofen.38,39)
  • Als een NSAID toch noodzakelijk is bij patiënten met myocardinfarct en CVA in de voorgeschiedenis, dan is naproxen de eerste keus vanwege het laagste cardiovasculaire risico; diclofenac is bij hen gecontra-indiceerd.
  • Als een NSAID toch noodzakelijk is bij patiënten met een peptisch ulcus in de voorgeschiedenis, dan gaat de voorkeur uit naar diclofenac (vanwege het laagste risico op gastro-intestinale complicaties) of ibuprofen (beide met een protonpompremmer).
  • Combineer geneesmiddelen die gecontra-indiceerd zijn bij een peptisch ulcus in de voorgeschiedenis (zoals clopidogrel, prasugrel of ticagrelor, systemisch werkende glucocorticoiden, SSRI’s en spironolacton) bij voorkeur niet met een NSAID (zie de NHG-Standaard Maagklachten).
  • Schrijf geen NSAID’s voor aan patiënten die anticoagulantia (risico op bloedingen in combinatie met verlengde protrombinetijd met fatale afloop in het bijzonder bij ouderen), lithium (verhoging lithiumspiegels met risico op toxiciteit), ciclosporine en tacrolimus (verhoogde nefrotoxiciteit ciclosporine en tacrolimus) en methotrexaat (toename methotrexaat toxiciteit) gebruiken.37)

Controle bij NSAID’s:

  • NSAID’s kunnen het effect van diuretica, RAS-remmers en bètablokkers verminderen doordat ze wateren zoutretentie veroorzaken.
  • Controleer de nierfunctie voorafgaand aan en regelmatig tijdens chronisch gebruik van een NSAID (zie de LESA Rationeel aanvragen laboratoriumdiagnostiek).

Stap 3: tramadol (zwakwerkend opioïd)NHG Samenvattingskaart

Overweeg tramadol toe te voegen aan paracetamol of NSAID als deze onvoldoende effect hebben.40,41) Codeïne wordt niet aanbevolen (ook niet in zetpillen) vanwege onvoldoende effect en frequent optreden van bijwerkingen.42) Eén op de vijf patiënten ondervindt bijwerkingen van tramadol (duizeligheid, misselijkheid, braken, hoofdpijn, droge mond, obstipatie, zweten, vermoeidheid en slaperigheid). Titreer tramadol bij kwetsbare patiënten langzaam op (bijvoorbeeld door gebruik te maken van druppels) om bijwerkingen te voorkomen. Bij chronisch gebruik is er een risico op afhankelijkheid en onthoudingsverschijnselen bij staken van tramadol (te voorkomen door afbouwen). Ook kan tramadol (off-label) worden toegepast bij neuropathische pijn (zie de paragraaf Neuropathische pijn). Bij dagdoseringen hoger dan 400 mg, in het bijzonder in combinatie met SSRI’s, SNRI’s en TCA’s, bestaat er risico op serotonerg syndroom. Vaste combinaties van tramadol en paracetamol worden ontraden.43)

Praktische adviezen zijn:

  • Start tramadol in een dosering van 1 tot 4 dd 50 mg, zo nodig elke 3 tot 5 dagen verhogen tot maximaal 400 mg per dag.
  • Start bij kwetsbare ouderen in een lagere dosering (10 tot 25 mg) bijvoorbeeld in de vorm van druppels (2,5 mg per druppel) en verhoog vervolgens langzaam de dosis: 1 tot 4 dd 4 tot 10 druppels (10 tot 100 mg/dag).
  • Overweeg bij goede pijnstilling met tramadol deze om te zetten naar een preparaat met gereguleerde afgifte in doseringen 2 dd 50 tot 100 mg of 1 dd 400 mg.
  • Bij start beïnvloedt tramadol de rijvaardigheid sterk. Na twee weken stabiel dagelijks gebruik is tramadol rijveilig.
  • Wees alert op signalen van obstipatieklachten en start dan direct met een laxans.
  • Geef bij misselijkheid of slikproblemen tramadolzetpillen 3 tot 4 dd 100 mg, maximaal 400 mg per dag.
  • Verleng bij leveren/of nierfunctiestoornis (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) het doseringsinterval naar 12 uur en geef maximaal 2 dd 100 mg.

Stap 4: sterkwerkende opioïden (oraal of pleister)NHG Samenvattingskaart

Overweeg alleen een sterkwerkend opioïd als er sprake is van ernstige pijn met zoveel invloed op het dagelijks functioneren dat deze situatie moet worden doorbroken en die met de overige behandelingen en optimaal ingestelde medicatie uit de vorige stappen onvoldoende vermindert.44) Bespreek met de patiënt de te verwachten voordelen, bijwerkingen en de mogelijkheid tot het optreden van afhankelijkheid. Schrijf om het risico op afhankelijkheid van opioïden te beperken alleen bij uitzondering en bij voorkeur kortdurend voor bij chronische, niet aan kanker gerelateerde pijn en dan alleen aan patiënten zonder gevoeligheid voor middelenafhankelijkheid. Wees terughoudend bij patiënten met psychische aandoeningen. Zie daarvoor de praktische adviezen.45) Uitgangspunt is het patiëntenperspectief, gebruikmakend van de SCEGS-dimensies.46) Bij de keus voor een opioïd gaat de voorkeur gaat uit naar een oraal morfinepreparaat. Hiermee is ruime ervaring opgedaan. Rectale toediening wordt niet aangeraden vanwege onvolledige en wisselende opname. Bij problemen met orale toediening heeft een fentanylpleister of eventueel parenterale toediening van morfine de voorkeur. Zie tabel 5 voor de doseringsadviezen van morfine en fentanyl.47)

Tabel 5 Startdoseringen opioïden bij patiënten die niet eerder opioïden gebruikten

Orale startdosering morfine Rectale startdosering morfine (alleen tijdelijk, als noodoplossing) Transdermale startdosering fentanyl (werkt na 6-12 uur)
1-2 dd 10-30 mg retard; bij leeftijd > 70 jaar of gewicht < 50 kg 2 dd 10 mg retard 3-4 dd 5-10 mg pleister 12 microg/uur; na 3 dagen vervangen

Opioïden worden gedoseerd op geleide van het analgetische effect. Verhoog bij het ontbreken van een pijnstillend effect niet de dosering, maar stop en probeer een ander opioïd (zie opioïdrotatie) of verwijs. Als de patiënt goed reageert op het opioïd, kan bij gewenning de dosering geleidelijk worden opgehoogd om de gewenste pijnstilling te behouden.48) De benodigde dosering kan per individu sterk wisselen, afhankelijk van de gewenning en verschillen in respons op en tolerantie voor het opioïd. Soms is de benodigde dosering bij patiënten die reeds lang een sterkwerkend opioïd gebruiken (zeer) hoog. De benodigde dosering kan daarom per individu sterk wisselen, afhankelijk van de gewenning en verschillen in respons op en tolerantie voor het opioïd. Houd om overmatig gebruik van opioïden te voorkomen de dosering bij chronische, niet aan kanker gerelateerde pijn zo laag mogelijk, bij voorkeur onder de 90 mg morfine-equivalent per dag. Bouw zo snel mogelijk weer af.49)

Omdat de individuele reactie op opioiden per patiënt sterk kan wisselen, kan het zinvol zijn van opioïdpreparaat te wisselen. Deze opioïdrotatie of opioid switching is gebaseerd op de klinische ervaring dat er intraen interindividuele verschillen zijn in de effecten en bijwerkingen van de verschillende opioïden.50,51) Als wordt gewisseld tussen morfine, oxycodon, hydromorfon of fentanyl kan (tabel 6) als uitgangspunt dienen. Switch bij opioïdrotatie vanwege het optreden van bijwerkingen naar 75% van de equivalente 24 uursdosering van het alternatief. Geef bij rotatie vanwege onvoldoende pijnstilling de equivalente dosering van het alternatief. Gedurende de eerste dag na het aanbrengen van een pleister is het noodzakelijk het opioïd met vertraagde afgifte in halve dosering oraal erbij te geven.52) De werkgroep beveelt buprenorfine niet aan in de eerste lijn vanwege onvoldoende ervaring zonder bewezen voordelen.53,54) Als verschillende soorten opioïden onvoldoende pijnstilling of onacceptabele bijwerkingen blijven geven, kan bij hoge uitzondering en uitsluitend in overleg met het palliatief team of pijnbehandelcentrum overwogen worden om methadon voor te schrijven. Het voorschrijven van methadon vereist specifieke ervaring in verband met een relevant risico op cumulatie bij gebruik langer dan enkele dagen door grote variatie in eliminatiehalfwaardetijd.55)

Tabel 6 Omrekeningstabel opioïdrotatie*

Morfine oraal (mg/24 uur) Morfine s.c./i.v. (mg/24 uur) Oxycodon oraal (mg/24 uur) Oxycodon s.c./i.v. (mg/24 uur) Fentanyl transdermaal (microg/uur) Hydromorfon oraal (mg/24 uur) Hydromorfon s.c./i.v. (mg/24 uur)
30 10 20 10 12 6** 2
60 20 40 20 25 12 4
90 30 60 30 37 18** 6
120 40 80 40 50 24 8
180 60 120 60 75 36 12
240 80 160 80 100 48 16
360 120 240 120 150 72 24
480 160 320 160 200 96 32
Bron: MDR Diagnostiek en behandeling van pijn bij patiënten met kanker, 2016 (richtlijnendatabase.nl].
* Als een patiënt overgaat van het ene opioïd naar het andere vanwege bijwerkingen, wordt geadviseerd om 75% van de equivalente 24 uursdosering te geven.
** Deze dosering kan in de praktijk niet gegeven worden, omdat de laagst beschikbare dosering 2 dd 4 mg met vertraagde afgifte is, gevolgd door 8, 16 en 24 mg.

Praktische adviezen zijn:

  • Geef voorlichting over de voor- en nadelen van opioïden.
    • Voordelen: effectief bij pijn door kanker, maar minder bewezen effectief bij andere vormen van chronische pijn.
    • Nadelen: kans op ernstige bijwerkingen, zoals problemen in het dagelijks functioneren door sufheid, noodzaak tot gebruik van laxantia en kans op afhankelijkheid en gewenning, waardoor steeds hogere doseringen nodig zijn en meer bijwerkingen mogelijk zijn.
  • Schrijf opioïden alleen bij uitzondering voor bij chronische, niet aan kanker gerelateerde pijn als de pijn met de overige behandelingen en optimaal ingestelde medicatie met niet-opioïden onvoldoende vermindert. Evalueer de behandeling elke een tot twee weken en stem af of verdere behandeling met opioïden nog noodzakelijk is en of de werkzaamheid opweegt tegen de bijwerkingen.
  • Schrijf geen opioïden voor aan patiënten met een middelenafhankelijkheid en wees terughoudend bij patiënten met psychische aandoeningen.
  • Stem bij de start van een opioïd de verwachte gebruikstermijn af met de patiënt. Houd daarvoor een zo kort mogelijke periode aan.
  • Houd om overmatig gebruik van opioïden te voorkomen de dosering bij chronische, niet aan kanker gerelateerde pijn zo laag mogelijk, bij voorkeur onder de 90 mg morfine-equivalent per dag. Bouw zo snel mogelijk weer af.
  • Herhaal opioïden bij voorkeur niet volgens automatische herhaling, maar alleen na een consult. Vraag naar de pijnvermindering en stop met het opioïd bij onvoldoende pijnstilling. Bij zorgvuldig ingestelde patiënten kunnen recepten herhaald worden mits dit gebeurt volgens het afgesproken behandelplan met controlemomenten, mogelijkheid tot feedback en bijstelling.
  • Stop na een tot twee dagen wanneer het gewenste effect niet wordt bereikt en beperk de behandelduur zoals aangegeven. Overweeg bij aanhoudende klachten opioïdrotatie (bijvoorbeeld van morfine naar een ander opioïd, zoals fentanyl of oxycodon) of verandering van toedieningsweg (bijvoorbeeld in plaats van oraal of intermitterend subcutaan gebruik naar continu subcutaan (pomp) gebruik). Zie hiervoor tabel 6.
  • Geef voor een onderhoudsbehandeling op vaste tijden (vaak tweemaal daags) een dosis in de vorm van een oraal morfinepreparaat met vertraagde afgifte.56)
  • Overweeg in de palliatieve fase bij slikklachten of aanhoudende misselijkheid, braken of darmobstructie een fentanylpleister. Pijnbestrijding met een pleister is minder goed stuurbaar door variabele afgifte, afhankelijk van de dikte van de onderhuidse vetlaag en lange eliminatiehalfwaardetijd (tot 40 uur na eliminatie van pleister). Er is meer kans op bijwerkingen bij toename van huiddoorbloeding (door transpiratie, koorts, warme douche).
  • Voorkom obstipatie door vanaf de start van het gebruik van een opioïd een laxans, zoals lactulose of macrogol, toe te voegen (tenzij er sprake is van diarree). Zie hiervoor de NHG-Standaard Obstipatie en/of https://www.pallialine.nl.57)
  • Voeg kortdurend een anti-emeticum toe als er in het begin van de behandeling misselijkheid optreedt of indien een patiënt eerder klachten van opioïdgeïnduceerde misselijkheid en braken heeft gehad. Geef in dat geval metoclopramide of domperidon (er is beperkt onderzoek gepubliceerd maar beide middelen zijn hiervoor geregistreerd).58)

Metoclopramide

  • Max. 3 dd 1 tablet 10 mg; behandel max. 5 dagen;
  • Bij eGFR < 50 ml/min/1,73 m2: geef domperidon (zie voor dosering hieronder) of maximaal 3 dd 5 mg metoclopramide;
  • Contra-indicaties: ziekte van Parkinson, gebruik van andere dopamine-agonisten, bij gebruik van de zetpil: proctitis en rectale bloedingen;
  • Bijwerkingen: slaperigheid (zeer vaak), extrapiramidale verschijnselen, zoals acathisie (bewegingsonrust of loopdwang) (vaak).

Domperidon

  • Max. 3 dd 1 tablet 10 mg; behandel max. 1 week;
  • Contra-indicaties: verlengde QT-tijd, hartritmeen leverfunctiestoornissen, bekende elektrolytstoornissen (hypoen hyperkaliëmie, hypomagnesiëmie); – Bijwerkingen: hartritmestoornissen (zelden), extrapiramidale verschijnselen, zoals acathisie (bewegingsonrust of loopdwang) (soms).
  • Geef bij doorbraakpijn bij kanker en in de palliatieve fase naast de onderhoudsbehandeling een snelwerkend preparaat oraal, oromucosaal, intranasaal of parenteraal als rescue-medicatie, bijvoorbeeld als bolus bij een continu subcutaan infuus (afhankelijk van toepasbaarheid en voorkeur van de patiënt). Als de doorbraakpijn situatief gebonden is (bijvoorbeeld bij verzorgen van de patiënt of bij bepaalde activiteiten van de patiënt) kan de doorbraakmedicatie 30 tot 60 minuten tevoren worden gegeven. Geef dan bij voorkeur het kortwerkende preparaat van het opioïd dat als onderhoudsbehandeling wordt gebruikt.59)
  • Geef bij doorbraakpijn op langwerkend morfine 10 tot 15% van de 24 uursdosering in de vorm van snelwerkend morfine zonder gereguleerde afgifte. Dit kan zo nodig herhaald worden.
  • Geef bij doorbraakpijn op fentanyl in eerste instantie een vaste oromucosale, sublinguale of buccale dosering: start met een lage dosering van 100 of 200 microg. Overweeg bij onvoldoende snel effect en heftige doorbraakpijn de dosering te verhogen of de (veel duurdere) intranasale vorm (in eerste instantie in dosering van 50 microg). Verhoog de basismedicatie met 50% indien vaker dan driemaal per dag rescue-medicatie nodig blijkt (behalve als dit situatief gebonden is) of als de patiënt klaagt over meer pijn, bijvoorbeeld bij meer pijn op dag 3 na plakken van een nieuwe fentanylpleister (verklein dan niet het doseringsinterval).
  • Voorkom langdurig gebruik bij patienten met dementie (met uitzondering van de palliatieve fase).
  • Onderschat het risico van chronisch gebruik van sterkwerkende opioïden op gewenning en dosisescalatie niet. Er bestaat een dosisafhankelijk risico op (ernstige) bijwerkingen.
  • Indien door afname van de pijn de dosering verlaagd kan worden, doe dit dan geleidelijk om lichamelijke onthoudingsverschijnselen te voorkomen. Halveer de dosering elke twee tot zeven dagen.

Stap 5: subcutane of intraveneuze toediening van sterkwerkende opioïdenNHG Samenvattingskaart

Subcutane of intraveneuze toediening van opioïden is aangewezen als met stap 4 onvoldoende pijnstilling kan worden bereikt of als van speciale toedieningswegen een gunstiger effect kan worden verwacht. Subcutane toediening (eenmalig, intermitterend of continu) van opioïden is ook in de thuissituatie een geschikte methode van pijnbestrijding bij kanker of in de palliatieve fase. Met continue subcutane infusie van opioiden worden vergelijkbare bloedspiegels bereikt als met intraveneuze toediening. Bij omzetting naar subcutane toediening kan een derde van de orale dagdosis morfine worden aangehouden. Als met bovengenoemde methoden onvoldoende pijnstilling bereikt wordt is epidurale of spinale toediening van opioïden mogelijk zinvol. Hiervoor dient de patiënt verwezen te worden naar een anesthesioloog-pijnspecialist.

Pijnbestrijding in de palliatieve fase

Sterkwerkende opioïden zijn de middelen van keuze bij de behandeling van matige tot ernstige pijn bij patiënten in de palliatieve fase, zowel in geval van ziektegerichte palliatie, alsook in geval van symptoomgerichte palliatie. Kwaliteit van leven in relatie tot mogelijke bijwerkingen en eigen regie en keuzemogelijkheden zijn daarbij het uitgangspunt. Indien bij de onderhoudsbehandeling van pijn bij patiënten met kanker gekozen wordt voor orale opioïden dienen bij voorkeur preparaten met vertraagde afgifte te worden voorgeschreven.

Het signaleren en monitoren van pijn is een gezamenlijke verantwoordelijkheid van zowel artsen, verpleegkundigen, naasten en mantelzorgers als van de patiënt zelf. Vraag bij elk patiëntencontact actief naar ‘comfort, zoals de mate van pijn, naar ontlasting/plassen en naar slaappatroon. Geef voorlichting en instrueer patiënten met pijn in de palliatieve fase proactief over pijn en de behandeling ervan. Laat de patiënt bij voorkeur zijn zorgdossier zelf beheren. Hierbij kan gebruikgemaakt worden van het zorgdossier Intensieve Thuiszorg van het NHG. Goede communicatie tussen hulpverleners en patiënten en hun naasten is essentieel in de palliatieve fase. Vroegtijdige bestrijding van pijn in de palliatieve fase (die in de regel reeds aanvangt gedurende de curatieve fase), zowel bij kanker als bij andere ziekten, draagt bij aan een betere kwaliteit van leven en sterven. Palliatieve zorg omvat meer dan alleen de zorg voor de somatische aspecten van de ziekte. Ook het verwerkingsen aanpassingsproces, de interacties met de omgeving, de beleving van de ziekte en zingevingsvraagstukken horen hier integraal bij. Bij patiënten met een ongeneeslijke ziekte zijn deze aandachtsgebieden sterk met elkaar verweven.60)

Overweeg (een proefbehandeling met) cannabis alleen bij patiënten bij wie gangbare behandeling niet voldoende helpt of te veel bijwerkingen geeft.61) Stem daarbij met de behandelend specialist af of cannabis gecombineerd kan worden met eventuele andere behandelingen en consulteer bij vragen eventueel het regionaal palliatief team en/of de anesthesioloog-pijnspecialist. Staak de behandeling bij geen of onvoldoende effect. Zie voor de verschillende beschikbare preparaten het NHG-Standpunt Cannabis (https://www.nhg.org).

Neuropathische pijn

De respons op medicamenteuze behandeling van neuropathische pijn is vaak matig, het effect onvoorspelbaar en laat, afhankelijk van het gebruikte middel, enkele weken op zich wachten. Bijwerkingen zijn zelden vermijdbaar. Zorgvuldige titratie van ingezette medicatie is noodzakelijk, waarbij ook combinatie van middelen mogelijk is. Zoals bij patiënten met chronische pijn geldt ook hier dat farmacotherapie wordt ingezet als onderdeel van een biopsychosociaal behandelplan.

Stem de verwachtingen van het effect af met de patiënt. Bespreek met de patiënt dat er voordat de meest optimale behandeling duidelijk is mogelijk meerdere geneesmiddelen moeten worden geprobeerd gedurende enkele weken. Paracetamol en NSAID’s zijn in de regel niet werkzaam bij neuropathische pijn. Antidepressiva, anti-epileptica en opioiden (inclusief tramadol) zijn werkzaam bij neuropathische pijn, al zijn er grote interindividuele verschillen.62-64) De aard van de neuropathische pijn is geen leidraad voor de keuze van het middel met uitzondering van trigeminusneuralgie waarbij carbamazepine eerste keus is. De tricyclische antidepressiva (TCA’s) (vooral amitriptyline) zijn het meest onderzocht bij diverse vormen van neuropathische pijn, tonen goede effectiviteit en hebben daarom de voorkeur. Bij ouderen heeft nortriptyline de voorkeur, omdat het minder centrale anticholinerge bijwerkingen heeft die het cognitief functioneren kunnen beïnvloeden. Van de anti-epileptica gaat de voorkeur uit naar gabapentine. Laat bij de keuze ook de prijsverschillen meewegen. Zie tabel 7 voor doseringsadviezen.

Als een middel enige maar onvoldoende pijnvermindering geeft, kan combinatie van neuropathische pijnmedicatie met een verschillend werkingsmechanisme worden overwogen.65) Bij neuropathische pijn kan afhankelijk van diagnose en/of lokalisatie een eventuele invasieve behandeling (infiltraties met lokaal anestheticum en corticosteroïd, specifieke zenuwblokkades, epidurale en spinale medicatietoediening) worden overwogen. Raadpleeg daarvoor de anesthesioloog-pijnspecialist (zie Consultatie en verwijzing).

Tabel 7 Doseringen geneesmiddelen bij neuropathische pijn (volwassenen)

Geneesmiddel Startdosering Onderhoudsdosering Maximale dagdosering
Trigeminusneuralgie      
Carbamazepine (geregistreerd bij trigeminusneuralgie] Volwassenen tot 60-70 jaar: 2 dd 100-200 mg; verhoog zn. wekelijks met 100 mg per gift. ouder dan 60-70 jaar: 2 dd 100 mg 3-4 dd 200 mg Houd de (onderhouds]dosering zo laag mogelijk. bij verminderde nierfunctie: eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 wees extra alert op optreden van bijwerkingen. Doseer eventueel op geleide van spiegel. 1200 mg
Overige neuropathische pijn (m.u.v. hiv-neuropathie]      
Amitriptyline* (off-label] Start vóór de nacht met 10-25 mg, verhoog zo nodig met 25 mg elke 1 tot 2 weken.   125 mg
Nortriptyline*,† (off-label] Start met 10-25 mg, verhoog zo nodig met 25 mg elke 1 tot 2 weken.   100 mg
Gabapentine (geregistreerd bij perifere neuropathische pijn zoals diabetische neuropathie en postherpetische neuralgie) 900 mg of 1200 mg per dag, opbouwend in 3 dagen. Dag 1: 1 dd 300 mg; dag 2: 2 dd 300 mg; dag 3: 3 dd 300 mg. Zo nodig om de 2-3 dagen in stappen van 300 mg verhogen tot max. 3 dd 1200 mg per dag. De opbouw van een dagdosis van 1800 mg kost minimaal 1 week, een dagdosis van 2400 mg minimaal 2 weken en de maximale dagdosis van 3600 mg minimaal 3 weken. 900-3600 mg per dag in 3 giften. Bij verminderde nierfunctie: 50-80 ml/min/1,73 m2: 600-2400 mg/dag; 30-50 ml/min/1,73 m2: 300-1200 mg/dag; 10-30 ml/min/1,73 m2: 150-600 mg/dag (dosering van 150 mg kan als 300 mg elke 2 dagen worden ingenomen]. 3600 mg
Pregabaline (geregistreerd bij perifere en centrale neuropathische pijn) 150 mg per dag in 2-3 giften, op geleide van individuele reactie en het kunnen verdragen, na 3-7 dagen verhogen tot 300 mg per dag. Na een extra week kan indien nodig worden verhoogd tot 600 mg per dag. 150-300 mg per dag in 2-3 giften. Bij verminderde nierfunctie: 30-50 ml/min/1,73 m2: 50% van de normale dosering; 10-30 ml/min/1,73 m2: 25% van de normale dosering. 600 mg
Duloxetine (alleen geregistreerd bij diabetische perifere neuropathie] 60 mg 1x/dag, max. 120 mg/dag in gelijk verdeelde giften 60 mg 1x/dag, max. 120 mg/dag in gelijk verdeelde giften. 120 mg
* start bij ouderen en bij ervaren bijwerkingen met een lage dosering en verhoog de dosering langzaam.
† in verband met mogelijke slapeloosheid liever niet vóór de nacht laten innemen.

Praktische adviezen bij orale medicatie

  • Geef bij trigeminusneuralgie een proefbehandeling met carbamazepine.66) Verhoog de dosering geleidelijk op geleide van de pijn. Verlaag bij een goede respons de onderhoudsdosering geleidelijk tot het niveau van voldoende pijnstilling.
  • Geef bij neuropathische pijn anders dan door trigeminusneuralgie of hiv-neuropathie (zie Consultatie en verwijzing) als eerste keus een TCA zoals amitriptyline of nortriptyline (bij ouderen).
  • TCA’s zijn gecontra-indiceerd na een recent hartinfarct, cardiale geleidingsstoornissen en bij dementie. Terughoudendheid is geboden bij (voorgeschiedenis van of verhoogd risico op) urineretentie, leverof nier-functiestoornis, glaucoom, epilepsie, obstipatie, prostatisme en cardiovasculaire aandoeningen zoals hartfalen. Overweeg een ecg bij patiënten met een verhoogde gevoeligheid voor cardiovasculaire bijwerkingen voorafgaand aan de start met een TCA (zie de NHG-Standaarden Depressie en Angst).
  • Controleer bij gebruik van TCA’s bij keelpijn en koorts in de eerste tien behandelweken het bloedbeeld in verband met de zeldzaam voorkomende beenmergdepressie.
  • Overweeg behandeling met gabapentine als een TCA onvoldoende effect heeft, bij ongewenste bijwerkingen of bij een cardiovasculaire contra-indicatie voor een TCA. Als dit ook niet effectief is of bijwerkingen geeft, overweeg dan over te stappen op een volgend middel (pregabaline of duloxetine).
  • Opioïden (inclusief tramadol) kunnen gewenning en afhankelijkheid geven en worden in beginsel niet geadviseerd bij neuropathische pijn. Overleg zo nodig met de anesthesioloog-pijnspecialist.

Praktische adviezen bij dermale medicatie

  • Dermaal capsaïcine (als pleister of crème) in een concentratie van 8% is effectief bij de behandeling van neuropathische pijn, in het bijzonder van postherpetische neuralgie. Voorts is 8%-capsaïcinepleister effectief bij hiv-neuropathie.67) Er is onvoldoende bewijs voor de werkzaamheid van capsaïcine in een lagere dosering. Gezien het frequent optreden van soms ernstige bijwerkingen (pijnlijke, erythemateuze huidreacties), in het bijzonder bij onjuist gebruik van de pleister (voorbehandeling met een cutaan anestheticum is aangewezen), wordt gebruik van capsaïcine niet aanbevolen in de huisartsenpraktijk.68)
  • Lidocaïne-5%-pleister is effectief en kan toegepast worden bij de behandeling van neuropathische pijn, in het bijzonder van postherpetische neuralgie. Gebruik daarvoor crème of zalf met lidocaïnebase (lidocaïnegel bevat in de regel lidocaïne in zoutvorm dat alleen geschikt is voor gebruik op slijmvliezen). Voorts geeft lidocaïne-prilocaïnecrème onder occlusie met een pleister pijnverlichting bij veneuze ulcera.69)

Overige behandelingenNHG Samenvattingskaart

Fysiotherapie

Bij acute en chronische pijnklachten van het bewegingsapparaat overweegt de huisarts verwijzing voor fysiotherapie voor een activerende, coachende aanpak. Lokale samenwerkingsafspraken tussen huisarts en fysiotherapeut zijn hierbij van belang. Afhankelijk van de aard en lokalisatie van de pijn, onderliggende oorzaak, duur van de klachten en specifieke patiëntkenmerken (zoals bijvoorbeeld psychosociale factoren) kunnen verschillende behandelingen om een actieve leefstijl te realiseren worden toegepast: oefentherapie, zoals oefeningen ter bevordering van de spierkracht, coördinatie en aerobe capaciteit, of bewegingstherapie, al dan niet gebaseerd op cognitief gedragsmatige principes (graded activity, graded exercise therapy, functional restoration). Er is geen bewijs voor klinisch significante verbetering van chronische pijn door TENS.70) Voor specifieke indicaties en behandelingen wordt verwezen naar de NHG-Standaarden over klachten van het bewegingsapparaat.

Centraal in de aanpak van patiënten met (dreigende) chronische klachten staat het bevorderen van zelfmanagement. Daarbij zijn educatie en begeleiding bij het onderhouden van een actieve leefstijl (ondanks de pijn) van belang.

De fysiotherapeut kan een belangrijke bijdrage leveren aan het structureel veranderen van beweeggedrag. De huisarts bespreekt met de patiënt dat verbetering van functioneren als onderdeel van de kwaliteit van leven het (belangrijkste) doel van de behandeling van chronischpijn is. Vermindering van pijn als zodanig is niet het primaire doel, omdat dit niet altijd mogelijk is.

Bij fibromyalgie kan een gunstig effect op de klachten worden bereikt met oefentherapie en mogelijk ook met cognitieve gedragstherapie.71,72)

Psychologische interventies

De huisarts kan patiënten met chronische pijn die niet-helpende opvattingen, emoties en gedragingen rondom de pijn hebben, verwijzen naar de poh-ggz of psycholoog. Doel van een psychologische interventie is psychologische factoren die de pijn en beperkingen in stand houden en/of versterken in kaart te brengen en weg te nemen. Psychologische interventies bij de behandeling van pijn betreffen cognitieve gedragstherapie (CGT) en op acceptatie gerichte interventies (ACT, acceptance and commitment therapy). Het uitgangspunt van CGT is dat de ervaren pijn en beperkingen niet uitsluitend het gevolg zijn van somatische pathologie maar ook worden beïnvloed door psychologische en sociale factoren. Het doel van CGT is om niet-helpende cognities, emoties en gedrag betreffende de pijn te beïnvloeden en als gevolg hiervan ook de pijnbeleving. ACT, waar mindfulness onderdeel van uit maakt, beoogt de psychologische flexibiliteit te vergroten om negatieve ervaringen zoals pijn en sombere gedachten te kunnen opvangen. Zowel CGT als ACT dragen bij aan pijnvermindering.73) CGT en ACT worden vaak toegepast als onderdeel van een multidisciplinaire behandeling. Er is geen bewijs voor de effectiviteit van alleen ontspanningstechnieken bij chronische pijn.74)

Cannabis

Er is onvoldoende bewijs voor pijnreductie of verbetering van kwaliteit van leven door behandeling met cannabis bij patiënten met (chronische) pijn. Bovendien is behandeling kostbaar en zijn er bijwerkingen mogelijk, zoals duizeligheid, desoriëntatie, verwardheid, euforie, sufen slaperigheid, vermoeidheid, droge mond, misselijkheid en asthenie. Gebruik van cannabis op recept bij patiënten (met pijn) anders dan in de palliatieve fase wordt niet aanbevolen in de huisartsenpraktijk.75)

Patiënten met chronische pijn die niet in de palliatieve fase zitten en die niet uitkomen met de gangbare behandelingen, worden in de regel in de tweede lijn behandeld. De huisarts kan cannabis op recept, voorgeschreven in de tweede lijn, herhalen, mits hij zich daartoe bekwaam acht, een overdracht met (controle-) instructie van de behandelend specialist ontvangt en de mogelijkheid heeft om laagdrempelig te overleggen en terug te verwijzen.

Gebruik van cannabis via drogist, reformzaak of coffeeshop wordt ontraden. Zie hiervoor het NHG-Standpunt Cannabis.

ControleNHG Samenvattingskaart

Het effect van de (medicamenteuze) behandeling moet regelmatig in overleg met de patiënt worden geëvalueerd, zodat de (medicamenteuze) behandeling tijdig kan worden aangepast. De NRS- of VAS-score kunnen hierbij behulpzaam zijn. Het gehele multidimensionele behandelplan wordt in samenwerking met ketenpartners en in samenspraak met de patiënt voortdurend geëvalueerd, en behandeldoelen worden zo nodig bijgesteld.

Acute pijn

Instrueer de patiënt terug te komen in de volgende gevallen:

  • direct bij zeer ernstige of onhoudbare pijn;
  • bij aanhoudende matige tot ernstige pijn (NRS > 4): binnen een week;
  • bij sterke toename van het disfunctioneren: na een week;
  • bij onacceptabele bijwerkingen van de medicatie;
  • bij discrepantie tussen objectieve bevindingen en mate van pijngedrag en indien de pijn langer aanhoudt dan verwacht: na drie weken;
  • bij niet meer verbeteren van pijn en/ of disfunctioneren: na drie weken;
  • bij dreigende chroniciteit (catastroferen, eerdere signalen van catastroferen in voorgeschiedenis).

De huisarts herhaalt anamnese en onderzoek bij controles en gaat na waarom de klacht niet over is gegaan en wat de belemmerende factoren zijn in omstandigheden of in het gedrag van de patiënt.

Probeer bij voldoende pijnvermindering de pijnmedicatie af te bouwen.

Chronische pijn

Instrueer de patiënt terug te komen in de volgende gevallen:

  • Bij aanhoudende, onacceptabele pijn. De huisarts evalueert de intensiteit en het verloop van de pijn. Daarbij kan hij gebruikmaken van de NRS- of VAS-score.
  • Bij verergeren van de pijnklachten. De huisarts herhaalt de anamnese en breidt het lichamelijk onderzoek uit (onderzoek van de pijnlijke regio, spier-skeletonderzoek en neurologisch-sensorisch onderzoek). De huisarts gaat nogmaals na of er niet een specifieke oorzaak aanwezig is. De kans hierop in deze fase is zeer klein.
  • Bij toename van het disfunctioneren. De huisarts gaat na welke activiteiten in het dagelijks leven niet of in mindere mate kunnen worden uitgevoerd en of er sprake is van ziekteverzuim.
  • Bij aan de chronische pijn gerelateerde emotionele problemen, depressiviteit en gevoelens van onmacht.

Bij chronische pijn bestaat de taak van de huisarts uit het beperken van langdurige behandelingen en onderzoeken die niet zinvol zijn en het bevorderen dat de patiënt leert de status quo te accepteren, indien geen verbetering meer optreedt. Bespreek de mogelijkheden om medicatie af te bouwen en geef een stoppoging in overweging. Afbouwen van medicatie hoeft niet tot toename van pijn te leiden. De huisarts gaat na of de medicatie moet worden gewijzigd. Neem bij de keuze van de medicatie de stopcriteria in acht (zie de Multidisciplinaire Richtlijn Polyfarmacie bij ouderen):

  • voor NSAID’s: matige tot ernstige hypertensie, hartfalen, chronische nierinsufficiëntie (eGFR < 50 ml/ min/1,73 m2), gebruik langer dan drie maanden voor symptoombestrijding van matige artrose, gebruik langer dan drie maanden als onderhoudsbehandeling bij jicht zonder contra-indicatie of bewezen ineffectiviteit voor allopurinol;
  • voor tricyclische antidepressiva: dementie, glaucoom, cardiale geleidingsstoornissen, obstipatie, prostatisme, voorgeschiedenis of verhoogd risico op urineretentie, combinatie met opioïden;
  • voorkom bij opioïden langdurig gebruik bij lichte of matige pijn en langdurig gebruik bij dementie (geldt niet voor palliatieve zorg in de laatste levensfase met ernstige chronische pijn), zie de Multidisciplinaire Richtlijn Polyfarmacie bij ouderen.

Consultatie en verwijzingNHG Samenvattingskaart

Bij patiënten met chronische pijn is het van belang dat er in een vroeg stadium adequate multidisciplinaire en multidimensionele diagnostiek plaatsvindt aan de hand waarvan voor de individuele patiënt de meest optimale verwijzing bepaald kan worden. Idealiter vindt de behandeling van chronische pijnpatiënten plaats vanuit transmurale regionale zorgnetwerken voor patiënten met chronische pijn met een ‘stepped care’-benadering (kader ‘Stepped care’-benadering van chronische pijn]. Bij een ‘stepped care’-benadering ontvangt de patiënt doelmatige zorg waarbij waar nodig wordt ‘opgeschaald’ naar meer specialistische, intensieve en invasieve interventies. Dit geldt voor alle domeinen van het biopsychosociale model.

Voor verwijzing bij specifieke aandoeningen van het bewegingsapparaat zie de betreffende NHG-Standaarden (Aspecifieke lagerugpijn, Enkelbandletsel, Handen polsklachten, Lumbosacraal radiculair syndroom, Traumatische knieproblemen, Niet-traumatische knieproblemen bij kinderen en adolescenten, Niet-traumatische knieproblemen bij volwassenen, Schouderklachten). Overweeg verwijzing bij onduidelijkheid over de diagnose of bij onvoldoende respons op de ingestelde behandeling. Afhankelijk van de (al of niet behandelbare) onderliggende oorzaak, duur en intensiteit van de pijn en psychologische factoren, omstandigheden en in samenspraak met de patiënt, consulteert en/of verwijst de huisarts in de eerste lijn naar:

  • fysiotherapeut bij pijnklachten van het bewegingspapparaat;
  • psycholoog bij patiënten met chronische pijn die hoog scoren op dimensie C, E, G, S van het SCEGS-acroniem;
  • wijkverpleging.

Daarnaast consulteert en/of verwijst de huisarts afhankelijk van de oorzaak, duur en intensiteit van de pijn naar:

  • kinderarts bij kinderen met chronische pijnklachten;
  • specialist ouderengeneeskunde of klinisch geriater bij kwetsbare ouderen met multimorbiditeit met onvoldoende resultaat van pijnbehandeling;
  • medisch specialist (bijvoorbeeld orthopeed of (neuro)chirurg) bij verdenking op behandelbare onderliggende oorzaken van de pijn;
  • hiv-poli bij patiënt met hiv-neuropathie;
  • pijnbehandelcentrum76 (multidisciplinair pijncentrum met in ieder geval een anesthesioloog-pijnspecialist en daarnaast revalidatiearts, fysiotherapeut, psycholoog, verpleegkundig specialist, huisarts, chirurg, neuroloog of radioloog) bij:
    • specifieke pijn;
    • langdurige pijnklachten (> zes maanden);
    • bewegingsangst;
    • catastroferen;
    • onduidelijkheid over beïnvloedende factoren;
    • onderhoudende systeemfactoren;
  • revalidatiearts/pijnrevalidatieteam bij een hoge mate van beperkingen in het dagelijks leven door pijn en voor het leren omgaan met de pijn;77)
  • bedrijfsarts bij werkgerelateerde problematiek.78)

‘Stepped care’-benadering van chronische pijn

Stap 1

  • voorlichting en advies over omgaan met pijn en het oppakken van activiteiten in het kader van zelfmanagement;
  • adequate pijnverlichting.

Stap 2

  • pijneducatie;
  • doorverwijzing naar fysiotherapeut voor ondersteuning bij het oppakken van activiteiten indien de patiënt onvoldoende in staat is dit zelfstandig te doen;
  • doorverwijzing naar psychosociale begeleiding voor ondersteuning van het zelfmanagement om te leren omgaan met angst, stress en depressieve gevoelens;
  • combinatie van de drie hierboven genoemde interventies.

Stap 3

  • doorverwijzing naar een gespecialiseerd multidisciplinair behandelteam indien er sprake is van complexe problematiek (ernstige beperkingen, een combinatie van psychosociale problematiek en een ongunstige omgeving] gericht op verminderen van persoonlijke beperkingen (patiëntrelevante doelen];
  • invasieve behandelingen (infiltraties met lokaal anestheticum en corticosteroïd, specifieke zenuwblokkades, epidurale en spinale medicatietoediening].

SamenwerkingNHG Samenvattingskaart

Behandeling van chronische pijn is het meest doeltreffend indien die plaatsvindt in nauwe samenwerking met en onderlinge afstemming tussen verschillende behandelaars uit verschillende disciplines uit de eerste en tweede lijn.79) Het is van belang dat de huisarts aansluiting vindt bij een multidisciplinair pijnbehandelcentrum/regionale zorgketen in de regio. Een dergelijk team werkt onder leiding van een coördinator en omvat (para)medische en psychologische disciplines uit de eerste en tweede lijn (zoals anesthesioloog, revalidatiearts, neuroloog, fysiotherapeut, psycholoog, verpleegkundig specialist). Er is weinig bewijs voor effectiviteit van monodisciplinair werkende pijnteams (zie de NHG-Standaard Somatisch Onvoldoende verklaarde Lichamelijke Klachten (SOLK)).

Bij patiënten met kanker of andere levensbedreigende ziekten is samenwerking met de behandelend specialist, ook in de terminale fase, belangrijk voor een optimale pijnbestrijding. De kwaliteit van leven en sterven bepaalt met de wens van de patiënt het beleid.

© 2018 Nederlands Huisartsen Genootschap

Totstandkoming

Nadat werd besloten te beginnen met de ontwikkeling van een NHG-Standaard Pijn werd in 2013 een werkgroep geformeerd. De ontwikkeling van de standaard en de samenstelling van de werkgroep werd voorbereid door dr. M.J.P. van Avendonk, wetenschappelijk medewerker, M.M. Verduijn, senior wetenschappelijk medewerker en dr. D.G. Keuken, adviseur samenwerking van de afdeling Richtlijnontwikkeling en Wetenschap. De werkgroep bestond uit de volgende leden: M. van Bommel, huisarts, destijds werkzaam bij huisartsenpraktijk Pax et Bonum te Vught en IKZ te Eindhoven, momenteel gevestigd in St. Bonnet de Joux, Frankrijk; R.S. van Coevorden, huisarts en hospicearts, werkzaam bij het Medisch Centrum Buitenveldert te Amsterdam en bij het Joods Hospice Immanuel te Amsterdam; A. van Es, huisarts te Amersfoort; dr. D. Keizer, huisarts, werkzaam bij huisartsenpraktijk Het Homeer te Harkema; C.M.M. Veldhoven, (kader]huisarts, arts pijn en palliatieve geneeskunde, afdeling Anesthesiologie, Radboudumc; dr. A.C. van de Vusse, huisarts, praktijkhouder Heerhugowaard en huisartsopleider VU; dr. S. Schiere, anesthesioloog-pijnspecialist, destijds werkzaam in het UMCG, momenteel werkzaam in ziekenhuis Tjongerschans te Heerenveen, namens de sectie pijngeneeskunde, NVA; L. de Jong, psycholoog en werkzaam bij Psychologenpraktijk Mondriaanlaan te Nieuwegein, namens de LVE; dr. A.J.A. Köke, fysiotherapeut/bewegingswetenschapper, werkzaam bij Adelante kenniscentrum Hoensbroek, namens KNGF.

Dr. P.G.H. Janssen, huisarts en wetenschappelijk medewerker van de afdeling Richtlijnontwikkeling en Wetenschap van het NHG, begeleidde de werkgroep en deed de redactie in samenwerking met M.M. Verduijn, senior wetenschappelijk medewerker en apotheker, en dr. M. van den Donk, wetenschappelijk medewerker en epidemioloog, allen werkzaam op de afdeling Richtlijnontwikkeling en Wetenschap. M.H. van Venrooij, huisarts en kaderhuisarts palliatieve zorg was betrokken als wetenschappelijk medewerker van de afdeling Implementatie.

De volgende werkgroepleden meldden mogelijke belangenverstrengeling over de periode 2011 tot en met 2015: M. van Bommel (zitting in redactieraad KūP-cursus, ondersteund door Mundipharma], R.S. van Coevorden (zitting in adviescommissie Grunenthal, medeauteur e-learning Doorbraakpijn voor uitgeverij Bohn Stafleu van Loghum], D. Keizer (initiatiefnemer Transcare, een multidisciplinair samenwerkingsverband voor behandeling van chronische pijn; hiervoor spreker op diverse symposia en nascholingen, moderator in Mednet TV-nascholing Chronische pijn verklaard, ondersteund door Pfizer], S. Schiere (bestuurslid Sectie pijngeneeskunde Nederlandse Vereniging van Anesthesiologie; spreker op symposium en Mednet TV-nascholing Chronische pijn verklaard, beide ondersteund door Pfizer], C.M.M. Veldhoven (ontwikkeling van nascholing Pijn en doorbraakpijn, ondersteund door Takeda]. Door de overige leden van de werkgroep werd geen belangenverstrengeling gemeld. Meer details hierover zijn te vinden in de webversie van de standaard op https://www.nhg.org.

Op 14 november 2014 werd de ontwerpstandaard besproken in een focusgroep die bijgewoond werd door een groep huisartsen onder leiding van F. Jacobi, huisarts en wetenschappelijk medewerker afdeling Implementatie. In december 2014 werd de ontwerpstandaard voor commentaar naar een aantal referenten gestuurd. Er werd commentaar ontvangen van een aantal referenten, te weten: L. Boomsma, huisarts en senior beleidsmedewerker LHV namens de LHV; dr. T. Senden namens het kwaliteitsbureau NVAB; prof.dr. A.L.M. Lagro-Janssen, huisarts en hoogleraar vrouwenstudies medische wetenschappen, Radboudumc te Nijmegen; M. Boomkamp en K. Schutte, beiden apotheker, namens Zorginstituut Nederland; D. Dost, A. Horikx, dr. T. Schalekamp, K. de Leest, P.N.J. Langendijk, A.P. Rademaker, dr. B.J.F. van den Bemt, J. Bootsma, dr. E.J. Vollaard, S.F. Harkes-Idzinga, allen namens KNMP; dr. J.A.H. Eekhof, huisarts en hoofdredacteur van Huisarts en Wetenschap; dr. J. ūltvoort, senior beleidsadviseur gezondheidseconomie, namens Nefarma; G.H. Mellema, arts beleid en advies, namens ZN; dr. H.J.M.G. Nelissen-Vrancken, apotheker, P. Geels, niet-praktiserend specialist ouderengeneeskunde, beiden namens het Instituut voor Verantwoord Medicijngebruik (IVM]; namens de voorzitter van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG] hebben commentaar gegeven: prof.dr. H.G.M. Leufkens, apotheker en epidemioloog en dr. L. Rook; E. Berends, J.C. Korver, beiden huisarts, namens InEen; prof.dr. W.P. Achterberg, specialist ouderengeneeskunde, namens Verenso; G. P. G. Filippini-de Moor, voorzitter, D. Boerman, M. Giesberts, J. Verbunt, allen namens de Dutch Pain Society (DPS]; L.M. Bolten, namens de Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie (NVA]; I.L. Thomassen-Hilgersom, P.J.W.J. van Dongen, beiden namens het Samenwerkingsverband Pijnpatiënten naar één stem. Naamsvermelding als referent betekent overigens niet dat een referent de standaard inhoudelijk op ieder detail onderschrijft.

W. Willems en R. Starmans hebben namens de NAS tijdens de commentaarronde beoordeeld of de ontwerpstandaard antwoord geeft op de vragen uit het basisplan. In mei 2015 werd de standaard becommentarieerd en geautoriseerd door de NHG-Autorisatiecommissie (AC). In april 2016 werd een aanvulling over misselijkheid en braken tijdens opioïdgebruik en een aangepaste opioidrotatietabel becommentarieerd en geautoriseerd door de AC. Het onderdeel over misselijkheid en braken tijdens opiaatgebruik is opgesteld door dr. I.M. Wichers, wetenschappelijk medewerker en huisarts, afdeling Richtlijnontwikkeling en Wetenschap van het NHG. In februari 2018 werd een aanvulling over cannabis bij chronische pijn en aanvulling om ongewenste effecten en overmatig gebruik van opioïden te voorkomen becommentarieerd en geautoriseerd door de AC. De uitgangsvraag over cannabis werd voorbereid door F. Hemke en S. Prins en bijgewerkt met nieuwe literatuur door dr. M. Van den Donk, wetenschappelijk medewerker en epidemioloog, afdeling Richtlijnontwikkeling en Wetenschap van het NHG.

De zoekstrategie die gevolgd werd bij het zoeken naar de onderbouwende literatuur is te vinden bij de webversie van deze standaard. In 2016 is er een zoekstrategie toegevoegd naar misselijkheid en braken tijdens gebruik van opioïden. In 2018 is er een zoekstrategie toegevoegd naar cannabis bij chronische pijn en naar strategieën om ongewenste effecten en overmatig gebruik van opioïden te voorkomen. Daarnaast zijn de procedures voor de ontwikkeling van de NHG-Standaarden in te zien in het procedureboek [zie https://www.nhg.org].

Noten

TerugNoot 1: Recht op toegankelijkheid tot adequate pijnbestrijding

Toegankelijkheid tot adequate pijnbestrijding is reeds lang een onderdeel van het Right to the Highest Attainable Standard of Health, zoals vastgelegd in de International Covenant on Economic, Social and Cultural Rights [United Nations 1976, United Nations 2000].

Nog nadrukkelijker wordt sinds 2010 het onthouden van toegang tot adequate pijnbestrijding in het internationaal recht benoemd als een vorm van ‘cruel, inhuman and degrading treatment’ onder het internationale Anti-Folterverdrag [United Nations 2013]. Deze ontwikkeling, tegen de achtergrond van het gegeven dat de meerderheid van de wereldbevolking géén toegang heeft tot adequate pijnbestrijding, heeft ertoe geleid dat de World Medical Association in 2011 een resolutie heeft aangenomen waarin de toegankelijkheid tot adequate pijnbestrijding een basisrecht is en een cruciaal element in het medisch beleid en de medische opleiding moet zijn [WMA 2011].

TerugNoot 2: Definitie van pijn

De International Association for the Study of Pain (IASP) definieert pijn als een onplezierige, sensorische en emotionele gewaarwording. Deze wordt geassocieerd met actuele of potentiële weefselbeschadiging of beschreven in termen van beschadiging. Pijn is subjectief, ieder individu leert het woord pijn te gebruiken op basis van ervaringen met weefselschade [Merskey 1994].

TerugNoot 3: Epidemiologie van chronische pijn

In een systematisch literatuuroverzicht (119 Nederlandse onderzoeken) naar de epidemiologie van chronische pijn in Nederland werd een prevalentie van matig tot ernstige pijn onder Nederlandse volwassenen gevonden van 18%. De prevalentie voor matig-ernstige tot ernstige pijn bij kanker varieerde van 27% tot 55%. Van de patiënten met gegeneraliseerde pijn of niet-kankerpijn wordt 74% behandeld; dit percentage ligt iets hoger voor kankerpatiënten. Tot 79% van de patiënten was van mening dat hun pijn inadequaat werd behandeld.

In alle onderzoeken werden nadelige effecten van chronische pijn op kwaliteit van leven, dagelijkse activiteiten en psychische gezondheid gerapporteerd [Bekkering 2011].

In vergelijking met andere chronische aandoeningen komt chronische pijn heel vaak voor [Regieraad Kwaliteit van Zorg 2011]. Twee derde van de patiënten in ziekenhuizen ervaart pijn, en 40 tot 75% van de patiënten heeft matige tot ernstige pijn in de postoperatieve fase [Sommer 2008, Gramke 2007].

Niet goed behandelde acute pijn is een risicofactor voor chronische pijn. Ook mensen die adequaat worden behandeld kunnen desondanks een chronisch pijnprobleem ontwikkelen. Pijn is een van de meest voorkomende redenen voor een bezoek aan de Spoedeisende Hulp [Berben 2008]. Ook de prevalentie van pijn bij patiënten met kanker is hoog.

De behandeling van pijn bij kanker is bijna in de helft van de gevallen inadequaat [Van den Beuken-Van Everdingen 2007]. Uit meerdere onderzoeken is gebleken dat een aanzienlijk deel van de bevolking lijdt onder chronische pijn met een grote variëteit in etiologie [Elliot 1999]. Onbehandelde chronische pijn vormt een belangrijk probleem voor het individu, maar heeft ook sterke sociaaleconomische consequenties voor het gezondheidszorgsysteem en de gemeenschap in het algemeen [Bekkering 2011, Regieraad Kwaliteit van Zorg 2011]. Omdat chronische pijn duidelijk samenhangt met ouderdomsaandoeningen zal de vergrijzing het probleem in de nabije toekomst groter maken.

Matige tot ernstige pijn komt voor bij 64% van de patiënten met vergevorderde stadia van kanker [De Graeff 2010]. Schattingen van de prevalentie van neuropathische pijn in de algemene bevolking variëren van 2 à 3% [Gilron 2006] tot 8% [Torrance 2006].

TerugNoot 4: Fysiologie van pijn

Over het hele lichaam komen pijnreceptoren voor. Dit zijn vrije uiteinden van sensibele zenuwen in de perifere organen die door verschillende stimuli geprikkeld kunnen worden. Zij bestaan uit dunne, niet-gemyeliniseerde C-vezels met een lage geleidingssnelheid (< 1 m/s) en dikkere gemyeliniseerde A-deltavezels met snelle geleiding. Prikkeling van de C-vezels geeft een zeurende, doffe of brandende pijn, prikkeling van de A-deltavezels geeft een scherpe pijn. In het algemeen is weefselbeschadiging de oorzaak van de pijn. Door weefselbeschadiging komen diverse neurotransmitters en chemische mediatoren vrij die de pijnreceptoren direct of indirect prikkelen. Voorbeelden zijn acetylcholine, noradrenaline, dopamine, glycine, gamma-aminoboterzuur (GABA), glutaminezuur, substance-P, serotonine, endorfinen en enkefaline. De laatste twee zijn endogene opioïdpeptiden die pijn remmen. Histamine, serotonine en bradykinine werken stimulerend op de pijnreceptoren; prostaglandinen maken de pijnreceptoren gevoeliger voor deze stoffen.

Prikkels van de pijnreceptoren worden via sensibele zenuwbanen naar de achterhoorn van het ruggenmerg voortgeleid, daar aan de ascenderende banen in de tractus spinothalamicus overgedragen en bereiken van daaruit de cortex via het verlengde merg, de thalamus, de periventriculaire grijze massa, de hersenstam en de formatio reticularis. Vanuit de hersenen, in het bijzonder vanuit de formatio reticularis en de medulla, lopen descenderende banen terug naar de achterhoorn.

Het pijnsignaal wordt op alle niveaus gemoduleerd: in de periferie, in de opstijgende en afdalende banen en in de hersenen zelf. Deze pijnmodulatie bepaalt grotendeels waar en hoe een individu pijn ervaart [Van Kleef 1999].

TerugNoot 5: Centrale sensitisatie

Bij centrale sensitisatie worden de neuronen en circuits in de nociceptieve zenuwbanen van het centrale zenuwstelsel geïntensiveerd door toename in de membraanprikkelbaarheid en de effectiviteit van de synapsen of door verminderde inhibitie (neuronale plasticiteit). Het netto-effect is dat de voorheen ‘subtreshold’ synaptische signalen nu wel bijdragen leveren en aldus een toegenomen, versterkte actiepotentiaal genereren. Normaal draagt slechts een kleine fractie van de synaptische signalen naar de achterhoorn bij aan de actiepotentiaal. Centrale sensitisatie speelt een belangrijke rol bij de ontwikkeling van neuropathische pijn en chronische pijn [Latremoliere 2009, Woolf 2011].

TerugNoot 6: Pijn en pijnbeleving

De Amerikaanse neurochirurg Loeser ontwikkelde een model over pijn en pijnbeleving (figuur 2).


Figuur 2 Pijnmodel van Loeser

De eerste cirkel is de pijnprikkel: de nociceptie. Als de pijn een bepaalde drempel over gaat ontstaat de pijngewaarwording: de tweede cirkel. In de derde cirkel wordt dit gevolgd door het ‘lijden aan pijn’, de emotionele pijnbeleving. In de laatste cirkel wordt het pijngedrag zoals hulp vragen of medicatie innemen weergegeven. Hier ontstaat er communicatie tussen de pijnlijder en de omgeving. De cirkels zijn weer te geven in verschillende grootte voor elke individuele patiënt.

TerugNoot 7: Sekseverschillen en pijn(ervaring)

Uit onderzoek komt consistent naar voren dat de drempel voor pijnstimuli bij vrouwen lager is dan bij mannen en dat zij pijn intenser ervaren. Voorts bestaat er een sekseverschil in de respons op analgetica. Onderliggende oorzaken die deze sekseverschillen in pijnervaring verklaren zijn multifactorieel en complex (psychosociale, culturele en biologische (hormonale) factoren) [Paller 2009, Leresche 2011]. Vrouwen blijken vaker pijnmedicatie te gebruiken [Isacson 2002]. In een meta-analyse (26 cohortonderzoeken, 1 RCT) werden pijnscores en werkzaamheid van therapie bij vrouwen en mannen met reumatoïde artritis, spondylitis, artritis psoriatica en reactieve artritis vergeleken. Bij vrouwen werden hogere pijnscores gevonden (Standardized Mean Difference (SMD) in VAS-scores was 0,21; 95%-BI 0,16 tot 0,26) [Barnabe 2012].

TerugNoot 8: Chronische pijn

In een onderzoek in vijftien Europese landen (waaronder Nederland) en Israël werd via telefonische interviews onder volwassenen (n = 46.394) de prevalentie, ernst en impact van chronische pijn onderzocht. Chronische pijn werd gedefinieerd als pijn die langer dan zes maanden aanwezig is, aanwezig is gedurende de afgelopen maand en meermalen gedurende de afgelopen week en de laatst ervaren pijn moet een intensiteit van 5 of meer hebben op de schaal van 0 (geen pijn) tot 10 (ergst voorstelbare pijn). Van de deelnemers met chronische pijn werd 70% (ook) door de huisarts gezien voor de pijnklachten, 27% door de orthopeed en 2% door een anesthesioloog-pijnspecialist.

De prevalentie van chronische pijn was in Nederland 18% (n = 3197). Van de Nederlandse respondenten met chronische pijn (n = 300) verloor 29% zijn baan, 20% moest werkgerelateerde verantwoordelijkheden wijzigen, 16% moest veranderen van baan en 19% ontwikkelde een depressie als gevolg van de chronische pijn.

TerugNoot 9: Werkgerelateerd functioneren en (chronische) pijn

Chronische pijn leidt tot suboptimaal functioneren in het werk en in veel gevallen ook tot langdurig ziekteverzuim. De huisarts vraagt actief naar de werksituatie en werkgerelateerd functioneren. Hij informeert naar de mening van de bedrijfsarts of neemt zelf contact op met de bedrijfsarts. Hiermee wordt recht gedaan aan het belang van enerzijds het benutten van werk als therapeuticum en anderzijds behoud en herstel van arbeidsgeschiktheid als een voor de patiënt én maatschappij belangrijk behandeldoel. Bij elke patiënt met chronische pijn dient hij te informeren naar werk (soort werk, belasting en verhoudingen in het werk) om zich een beeld te vormen over mogelijke oorzakelijke en herstelbelemmerende factoren. Zie ook noot 8.

TerugNoot 10: Interferentie van pijn met het lichamelijk functioneren

Pijn interfereert met het lichamelijk functioneren [Verenso 2011]. De mate waarin pijn interfereert met het lichamelijk en psychisch functioneren hangt af van aanwezige comorbiditeit en de ernst van de pijn [Scudds 2001]. Interferentie van pijn met het lichamelijk functioneren neemt toe met de leeftijd en wordt vaker gezien bij vrouwen dan bij mannen. In een prospectief onderzoek (follow-up 3 jaar) werd gevonden dat zowel vrouwen van middelbare leeftijd (48 tot 55 jaar) als oudere vrouwen (72 tot 79 jaar) minder vaak pijnlijke en stijve gewrichten rapporteren als zij een hoge of gemiddelde mate van fysieke activiteiten hebben [Heesch 2007].

TerugNoot 11: Predictoren voor het ontwikkelen van chronische lagerugpijn

Factoren die het ontstaan van chronische pijn voorspellen zijn het best onderzocht bij lagerugpijn. In een systematisch literatuuronderzoek werden negen vragenlijsten onderzocht die gebruikt worden voor de identificatie van prognostische factoren voor het ontwikkelen van chroniciteit bij patienten met lagerugpijn. De effectiviteit van de predictie werd onderzocht voor de afhankelijke variabelen werkstatus, functionele beperkingen en pijn [Melloh 2009]. De sterkste predictoren voor werkstatus waren psychosociale en factoren op de werkplek, terwijl voor functionele beperkingen en pijn psychologische factoren het belangrijkst waren. Psychologische en werkgerelateerde factoren lieten een hoge mate van betrouwbaarheid zien bij de prognose van patiënten met lagerugpijn. De geincludeerde vragenlijsten waren: Acute Low Back Pain Screening Questionnaire (ALBPSQ), Vermont Disability Prediction Questionnaire (VDPQ), Örebro Musculoskeletal Pain Questionnaire (ÖMPQ), Screening Questionnaire for Predicting Outcome in Acute and Subacute Back Pain, HFK-R 10, Fear-Avoidance Beliefs Questionnaire (FABQ), LBP Patient Perception Scale (PPS), INTERMED Questionnaire, Chronic Pain Coping Inventory (CPCI). De Acute Low Back Pain Screening Questionnaire (ALBPSQ) is een biopsychosociaal screeningsinstrument om te kunnen voorspellen welke patiënten met acute rugpijn een groter risico lopen om chronische lagerugpijn te ontwikkelen [Hurley 2001, Grotle 2006]. De ALBPSQ wordt gebruikt bij personen met acute, subacute en chronische lagerugklachten. De ALBPSQ bestaat uit in totaal 21 vragen onderverdeeld in 5 subcategorieen: fysiek functioneren, psychologische factoren, bewegingsangst, pijn en overige. De afnameduur van de vragenlijst bedraagt ongeveer 10 tot 20 minuten. In een prospectief cohortonderzoek bij 66 patiënten met (sub)acute lagerugpijn die daarvoor werden behandeld door de fysiotherapeut werd de associatie onderzocht tussen demografische, psychologische en psychosociale factoren en het ontwikkelen van chronische lagerugpijn (follow-up na 2, 4, 8 en 12 weken). Na 3 maanden gaf 55% aan niet hersteld te zijn van de klachten en 12% was niet aan het werk. Baselinescores op ALBPSQ, CPCI, FABQ en de Tampa Scale for Kinesiophobia waren niet significant geassocieerd met geen herstel na 3 maanden. De enige significante voorspeller op baseline was de subscale for pain van de ALBPSQ die 80% van de patiënten correct classificeerde. De RR voor geen herstel was 3,72 (95%-BI 1,63 tot 8,52) voor patiënten met hoge scores op de subscale for pain. Scores op psychosociale variabelen waren niet geassocieerd. De auteurs concluderen dat pijngerelateerde items essentiële factoren zijn bij de ontwikkeling van chroniciteit en bij eerstelijnspatiënten die door de fysiotherapeut worden behandeld [Heneweer 2007].

Onderzoek dat werd uitgevoerd ter validatie van de ALBPSQ-Dutch Language Version bij 69 voor fysiotherapie verwezen patiënten met lagerugpijn liet een interne consistentie zien van 0,81 (variërend van 0,48 tot 0,88 voor de verschillende subschalen) en correlatiecoëfficiënten tussen de scores op subschalen (p = 0,01) [Heneweer 2010].

Duits prospectief cohortonderzoek was opgezet om een korte, betrouwbare vragenlijst te ontwikkelen om chroniciteit te voorspellen bij lagerugpijn. Aan 192 patiënten met acute lagerugpijn werd een testbatterij bestaande uit 167 items voorgelegd. Follow-up was 6 maanden. Chroniciteit werd gedefinieerd als rugpijn > 6 maanden. Met behulp van logistische regressieanalyse werd de voorspellende waarde geëvalueerd van de items die significant geassocieerd waren met de afhankelijke variabele [Neubauer 2006].

De volgende items bleken de sterkst voorspellende waarde te hebben voor het ontwikkelen van chroniciteit: ‘Hoe sterk was uw rugpijn de afgelopen week toen deze het best verdragen werd?’ en ‘Hoeveel restpijn zou u bereid zijn te accepteren terwijl u de behandeling toch nog als succesvol beschouwt?’ Deze werden gevolgd door de variabelen voor de duur van de bestaande lagerugpijn (> 8 dagen), het opleidingsniveau van de patiënt (lagere opleiding was geassocieerd met een hoger risico op chroniciteit) en pijn elders in het lichaam. Andere significante factoren waren 5 items om depressie te scoren en het palliatieve effect van therapeutische massages (positieve correlatie). Vrouwen hadden een hoger risico op chroniciteit evenals mensen die hoog scoren op een schaal om gedachten van ‘hopeloosheid’ en ‘catastrofering’ te scoren. Een vragenlijst met 10 (hoofd-) vragen waarvan enkele voorzien van meerdere subvragen, de Heidelberger Short Early Risk Assesment Questionaire (HKF-R10), werd vervolgens gebruikt om de risicoanalyse uit te voeren. Door het gebruik van deze vragenlijst kon het risico op het ontstaan van chronische lagerugklachten met een waarschijnlijkheid van 78% voorspeld worden. De HKF-R10 toonde een sensitiviteit van ruim 75% en een specificiteit van ruim 78%.

De conclusie is dat het risico op chronische lagerugpijn lijkt te worden vergroot door psychologische factoren (catastroferen), de ervaren intensiteit van de pijn, pijn elders in het lichaam, en laag opleidingsniveau. Vrouwen lijken meer risico te lopen op het ontwikkelen van chroniciteit.

TerugNoot 12: Pijn en angst en depressie

Er bestaat een reciproke relatie tussen pijn enerzijds en symptomen van angst en depressie anderzijds. Bij 4234 personen ouder dan 50 jaar werden deze associaties bestudeerd met behulp van de Hospital Anxiety and Depression Scale. Metingen werden verricht at baseline en na 3 jaar follow-up. Met behulp van logistische regressieanalyse werd gevonden dat angst (OR 2,30; 95%-BI 1,67 tot 3,17) en depressie (OR 2,42; 95%-BI 1,24 tot 4,69) pijn voorspelden na 3 jaar follow-up. Omgekeerd was pijn at baseline een risicofactor voor het ontwikkelen van angst (OR 2,02; 95%-BI 1,60 tot 2,55) en depressie (OR 2,47; 95%-BI 1,96 tot 3,11). Na correctie voor leeftijd, geslacht en comorbiditeit werden de associaties iets zwakker maar bleven de meeste significant [Arola 2010].

In onderzoek bij 180 patiënten met artritis (follow-up 6 maanden) werd een correlatie tussen depressie en pijn gevonden [Schieir 2009]. In een narratieve review werd de relatie tussen chronische pijn en psychologische en psychiatrische factoren onderzocht. De auteurs kwamen tot de conclusie dat psychologische comorbiditeit frequent voorkomt bij chronische pijn en de prognose en het beloop van de chronische pijn significant beïnvloedt: de aanwezigheid van chronische pijn voorspelt het optreden van depressies en omgekeerd [Tunks 2008].

Patiënten met alleen chronische pijn (n = 271), met pijn en depressie (n = 98), met pijn en angst (n = 15) en met pijn en angst en depressie (n = 116) werden vergeleken. Patiënten met chronische pijn met zowel angst als depressie rapporteerden de meeste pijn (p < 0,0001) en grootste pijngerelateerde invaliditeit (p < 0,0001) [Bair 2008].

Depressieve geriatrische patiënten met chronische pijn (n = 148, retrospectief onderzoek) hebben frequenter slaapstoornissen, ervaren een grotere ziektelast en hebben vaker suïcidale ideaties dan depressieve ouderen zonder chronische pijn [Meeks 2008].

In Nederlands onderzoek (n = 1122, follow-up 4 jaar) werd nagegaan of chronische ziekten en pijn zijn geassocieerd met angst en depressie. Er werd een associatie gevonden tussen een verhoogd risico op herhaling van depressie met de toename van het aantal pijnlocaties (HR 1,10; p < 0,01) en met de ernst van de pijn (HR 1,18; p = 0,01). De auteurs concluderen dat pijn (maar niet chronische ziekten) de kans op herhaling van een depressie (maar niet van angst) verhoogt, voornamelijk door verergering van subklinische depressieve symptomen [Gerrits 2014].

TerugNoot 13: Behandeling van comorbide angst en depressie bij patiënten met chronische pijn

In gerandomiseerd onderzoek (n = 205) werd onderzocht of een gecombineerde behandeling van antidepressieve medicatie en psychologische interventies zowel de depressie als de pijn vermindert bij patiënten met pijnklachten van rug, heup of knie. Uitkomstmaten waren depression (20-item Hopkins Symptom Checklist Depression Scale), pain severity and interference (Brief Pain Inventory) en global improvement in pain. Na 12 maanden had 37,4% in de interventiegroep 50% of meer verbetering van depressie versus 16,5% in de controlegroep (RR 2,3; 95%-BI 1,5 tot 3,2). Er werd een sterkere pijnreductie (≥ 30%) gevonden in de interventiegroep vergeleken met de controlegroep: 41,5% versus 17,3% (RR 2,4; 95%-BI 1,6 tot 3,2). Ook was de global improvement in pain beter in de interventiegroep: 47,2% versus 12,6% (RR 3,7; 95%-BI 2,3 tot 6,1). Meer patiënten in de interventiegroep hadden een betere primaire uitkomst (gecombineerde verbetering van depressie en pijn): 26,0% versus 7,9% (RR 3,3; 95%-BI 1,8 tot 5,4). De auteurs concluderen dat gecombineerde behandeling van antidepressieve medicatie met psychologische interventie resulteert in een substantiële verbetering van zowel depressie als pijnklachten [Kroenke 2009].

In Amerikaans onderzoek werden 1801 depressieve patiënten met artritis of artrose van 60 jaar en ouder gerandomiseerd naar antidepressieve medicatie of 6 tot 8 sessies psychologische behandeling. Uitkomstmaten waren depressie, intensiteit van de pijn (schaal 0 tot 10), belemmering van dagelijkse activiteiten (schaal 0 tot 10), algehele gezondheid en kwaliteit van leven. In de interventiegroep werden na 12 maanden lagere scores gevonden voor intensiteit van de pijn (5,62 ± SD 0,16 versus 6,15 ± SD 0,16; verschil tussen groepen −0,53; 95%-BI −0,92 tot −0,14; p = 0,009), voor belemmering van dagelijkse activiteiten als gevolg van de artritis/artrose (4,40 ± SD 0,18 versus 4,99 ± SD 0,17; verschil tussen groepen −0,59; 95%-BI −1,00 tot −0,19; p = 0,004), en belemmering van dagelijkse activiteiten als gevolg van de pijn (2,92 ± SD 0,07 versus 3,17 ± SD 0,07; verschil tussen groepen −0,26; 95%-BI −0,41 tot 0,10; p = 0,002). Algehele gezondheid en kwaliteit van leven verbeterden ook in de interventiegroep [Lin 2003].

Er zijn diverse onderzoeken uitgevoerd met antidepressiva (SSRI’s) die in verschillende patiëntengroepen in wisselende mate reductie van chronische pijn laten zien [Tsui 2011, Gaynor 2011, Begré 2008, Fava 2004]. In een meta-analyse (319 patiënten met aspecifieke thoracale pijn, 7 RCT’s, mediane follow-up 5 (3 tot 16) weken) werd een sterke associatie gevonden van antidepressieve medicatie met pijnreductie (SMD −1,26; 95%-BI −2,34 tot −0,19) en met psychologische symptomen (SMD −0,87; 95%-BI −1,67 tot −0,08), maar niet met gezondheidgerelateerde kwaliteit van leven (WMD 2,00; 95%-BI −2,54 tot 6,65) [Wang 2012].

Patiënten met een depressie in de eerste lijn kampen vaak met pijnklachten. Pijnklachten zijn geassocieerd met slechtere depressie-uitkomstmaten, terwijl vermindering van de pijn de uitkomstmaten doet verbeteren. In gerandomiseerd onderzoek (n = 573) werden patiënten behandeld met SSRI’s. Patiënten met en zonder pijn op baseline werden vergeleken. Uitkomstmaten na 6 maanden waren remissie van de depressie, partiële respons en geen respons. Vergeleken met patiënten zonder pijn bereikten patiënten met ernstige pijn minder remissie (OR 0,11; 95%-BI 0,05 tot 0,25) en partiële respons (OR 0,24; 95%-BI 0, 10 tot 0,59) versus geen respons [De-Veaugh-Geiss 2010].

De conclusie is dat behandeling van comorbide angst en depressie de pijn reduceert. Omgekeerd leidt behandeling van chronische pijn tot verbetering van depressieve symptomen.

TerugNoot 14: Pijnschalen

Pijnschalen zijn eendimensionale instrumenten voor het meten van de pijnintensiteit. Een review includeerde 54 onderzoeken (populatiegrootte varieerde van 12 tot 1387) die het gebruik van pijnschalen (Numerieke Rating Scale (NRS), Verbal Rating Scale (VRS) en Visual Analogue Scale (VAS)) bij verschillende patiëntenpopulaties (postoperatief, spoedeisende hulp, intensive care, kanker, reumatoïde artritis, ouderen, vrijwilligers, chronische pijn, gemengd) vergeleken. De NRS-11 (0 = geen pijn tot 10 = de ergste pijn die je je kunt voorstellen) leek het best bruikbaar in de meeste settings, vanwege gebruiksgemak, therapietrouw en toepasbaarheid, maar de VRS-7 en de VAS voldeden ook [Hjermstad 2011].

De werkgroep beveelt het gebruik van een NRS dan wel VAS aan bij langdurige pijn om het verloop van de pijn in de tijd gekwantificeerd te volgen. Het gebruik van een pijnschaal is eenvoudig en goedkoop en geeft een gezamenlijke taal bij overleg en overdracht.

TerugNoot 15: Heteroanamnese

Verschillende onderzoeken over de heteroanamnese bij kwetsbare ouderen laten weinig overeenstemming zien tussen het oordeel van de patiënten en dat van hun verzorgers (verpleegkundigen en verzorgenden). In enkele onderzoeken blijken verpleegkundigen/verzorgenden geneigd de prevalentie en de mate van pijn te onderschatten (vooral bij patiënten met (forse) communicatieve beperkingen), terwijl zij in andere onderzoeken de prevalentie juist overschatten [Hall-Lord 1999, Blomqvist 1999, Werner 1998, Blomqvist 2003, Scherder 2005].

Aan de andere kant zijn mantelzorgers geneigd pijn te overschatten [Werner 1998]. Voor ouderen met cognitieve beperkingen, die in een verpleeghuis verblijven, was de interne consistentie van de pijnbeoordeling alleen goed wanneer familieleden minstens één keer per week een bezoek aan het verpleeghuis brachten. Dan correleerde de pijnbeoordeling ook goed met de pijnbeoordeling door een arts en verplegend personeel. De overeenkomst tussen pijnbeoordeling door familieleden en door verplegend personeel was groter bij ouderen met lichte cognitieve beperkingen dan bij patiënten met ernstige cognitieve beperkingen [Cohen-Mansfield 2002].

In het algemeen bevordert een grote mate van vertrouwdheid van de verzorgers met bewoners het vaststellen van aanwezigheid van pijn en het inschatten van de ernst ervan [Verenso 2011].

TerugNoot 16: Observatie van pijngedragingen bij kwetsbare ouderen

Tijdens dagelijkse activiteiten, zoals sokken aandoen en opstaan uit bed, worden meer verschillende pijngedragingen geobserveerd en ook frequenter. Fysiologische veranderingen (hartslag, bloeddruk, ademhaling) zijn niet gevoelig genoeg om pijn te onderscheiden van andere vormen van ongemak/onrust. Observatie tijdens beweging bevordert het opsporen van vooral spier-, gewrichtsen skeletpijn. Gedragingen die kunnen wijzen op de aanwezigheid van pijn variëren sterk van individu tot individu en verschillen ook bij dezelfde patiënt. Alle soorten van ongebruikelijk gedrag moeten daarom worden geobserveerd en geanalyseerd, vooral bij beweging (zoals bij lopen, transfers) of bij (medische of verzorgende) ingrepen. Daarnaast moeten fysiologische veranderingen aanleiding zijn om te zoeken naar mogelijke pijn. Fysiologische signalen van de mogelijke aanwezigheid van acute pijn zijn autonome reacties, zoals bleekheid, zweten, snel ademen/veranderd ademhalingspatroon, tachycardie en hypertensie. Bij aanhoudende of chronische pijn zijn autonome signalen zeldzaam, het ontbreken van dergelijke signalen betekent dus niet dat er geen chronische pijn is [Verenso 2011].

TerugNoot 17: SCEGS

Zie de NHG-Standaard Somatisch Onvoldoende verklaarde Lichamelijke Klachten (SOLK) (2013).

TerugNoot 18: Zorgstandaard Chronische pijn

Het ontstaan, verloop en de beleving van chronische pijn worden beïnvloed door omgeving, cognities, emoties, verwachtingen en gedrag. Chronische pijn beïnvloedt ook het psychologisch welzijn en sociale relaties. De benadering waarbij bij de diagnostiek en behandeling rekening gehouden wordt met lichamelijke, psychische en sociale factoren wordt de biopsychosociale benadering genoemd. Deze vormt het uitgangspunt van de multidisciplinaire zorg in de concept-Zorgstandaard Chronische pijn, die momenteel in ontwikkeling is.

TerugNoot 19: Douleur Neuropathique en 4 questions (DN4)

De DN4 is een screeningsvragenlijst met vier vragen bestaand uit tien items, te beantwoorden met ja of nee. Bij meer dan vier positieve antwoorden is (een bijdrage van) neuropathische pijn waarschijnlijk. De sensitiviteit is 83% en de specificiteit 90% (area under the curve 0, 92) [Bouhassira 2011]. De vragenlijst is gevalideerd in het Nederlands en te downloaden op https://www.neuropathie.nu/download/Vragenlijsten/DN4.pdf.

TerugNoot 20: Vrij verkrijgbare NSAID’s en zelfmedicatie

Uit Nederlands cross-sectioneel onderzoek blijkt dat veel mensen de vrij verkrijgbare NSAID’s (diclofenac, ibuprofen, naproxen) gebruiken. Bovendien wordt deze zelfmedicatie vaak toegepast door mensen met een verhoogde kans op ernstige complicaties. Bijna één op de drie mensen gebruikt een of meerdere NSAID’s zonder recept en bijna één op de tien gebruikers neemt meer in dan de dagelijks aanbevolen maximumdosering.

Omgerekend naar de gehele Nederlandse bevolking gaat het om ongeveer 333.000 mensen [Koffeman 2014].

Volgens de onderzoekers kan de huisarts een belangrijke rol spelen bij het bevorderen van veilig gebruik van de pijnstillers. Bijvoorbeeld door na een nieuwe diagnose of gewijzigde medicatie de patiënt te wijzen op zijn gewijzigde risicoprofiel, en daarmee op de gevaren van NSAID’s.

TerugNoot 21: Contact opnemen met bedrijfsarts

Houd rekening met het feit dat anno 2015 relatief veel patiënten geen bedrijfsarts hebben (zzpers, mantelzorgers) of beperkt toegang hebben tot een bedrijfsarts (beperkte contractering door werkgevers en ontbreken van wettelijke verplichting in geval er (nog) geen sprake is van verzuim). De huisarts en zijn patiënt zouden in dat geval geholpen zijn met een arbeidsgeneeskundige/bedrijfsarts in een consultatieve rol binnen de eerste lijn.

TerugNoot 22: Pijneducatie

Achtergrond

Pijneducatie is een interventie die zich richt op cognitieve veranderingen van bijvoorbeeld maladaptieve pijncognities, zoals de gedachte dat pijn een teken is van weefselschade [Nijs 2011, Moseley 2003]. Maladaptieve cognities kunnen leiden tot catastroferen en fear avoidance beliefs, fenomenen waarvan inmiddels uitvoerig bekend is dat zij bijdragen aan het ontstaan en onderhouden van chronische pijn [Edwards 2006]. Pijneducatie is er met name op gericht deze maladaptieve cognities te veranderen naar adequate cognities, zodat de copingstrategieën verbeteren en de pijn afneemt.

Catastroferen komt vaker voor bij vrouwen. Sekseverschil in catastroferen draagt bij aan het sekseverschil in pijnervaring [Keefe 2000].

Beschrijving onderzoeken

Er zijn twee systematische literatuuronderzoeken uitgevoerd naar het effect van pijneducatie gebaseerd op recente neurofysiologische kennis over pijn [Clarke 2011, Louw 2011]. Clarke et al. hebben gekeken naar de effecten van pijneducatie op patiënten met chronische lagerugklachten. Louw et al. keken naar de effecten van pijneducatie op patiënten met chronische pijn ongeacht de diagnose. Daarnaast is in een ander systematisch literatuuronderzoek specifiek gekeken naar pijneducatie bij patienten met een whiplash [Meeus 2012]. In totaal zijn tien RCT’s van matige tot goede kwaliteit in het literatuuronderzoek meegenomen.

Effectiviteit

Er is bewijs dat pijneducatie een positief effect heeft op de mate van gerapporteerde beperkingen. De onderzoekers geven aan dat pijneducatie een belangrijke voorwaarde is voor het realiseren en/of onderhouden van een actieve leefstijl. Pijneducatie heeft een significant positief effect op catastroferen (met name bij patiënten met chronische lagerugpijn) en een positieve invloed op de passieve copingstrategieën. Door pijneducatie is er een verbetering van de pijnattitude. De overtuiging dat pijn schade betekent neemt af alsook de overtuiging dat men beperkt is door de pijn [Clarke 2011, Louw 2011].

Zowel mondelinge als schriftelijke educatie, al dan niet geïntegreerd in oefenprogramma’s of gedragsmatige interventies, zijn effectief bij subacute en chronische patiënten met whiplash. In de acute fase kan een eenvoudige mondelinge instructie al voldoende zijn [Meeus 2012]. In een Frans multicenter gecontroleerd onderzoek werd gevonden dat een simpele informatiefolder de kans op chronificering van acute lagerugpijn (bescheiden) doet verminderen [Coudeyre 2007].

Conclusie

In het algemeen concluderen de onderzoekers dat educatie zich moet richten op het weghalen van hindernissen om te leren omgaan met pijn en het bevorderen van therapietrouw. Er kunnen geen specifieke aanbevelingen gedaan worden over de beste inhoud en/of aanbiedingsvorm gezien de grote diversiteit in de onderzoeken.

Overwegingen

Educatie waarbij sterk de nadruk licht op pathologische anatomie en biomechanica lijkt niet effectief te zijn en kan zelfs bijdragen tot een slechter begrip van de pijn en mogelijk zelfs tot een negatief effect op de pijn of het pijngedrag [Houben 2005]. Er is toenemend bewijs voor de effectiviteit van pijneducatie op catastroferen, de pijnintensiteit, kwaliteit van leven en werkhervatting [Moseley 2004, Godges 2008, Louw 2011].

Aanbeveling

De huisarts bespreekt met de patiënt dat verbetering van het functioneren het (belangrijkste) doel van de behandeling is. Vermindering van pijn als zodanig is niet het primaire doel, omdat dit niet altijd mogelijk is.

TerugNoot 23: WHO-pijnladder

Het in deze standaard gepresenteerde stappenplan is gebaseerd op de WHO-pijnladder [WHO 1986]. Voor een rationele farmacotherapeutische behandeling van pijn wordt wereldwijd gebruikgemaakt van deze ladder. In de oorspronkelijke WHO-pijnladder moet de medicatie volgens een gefaseerd schema worden toegediend. Stap 1 bestaat uit paracetamol (al dan niet in combinatie met een NSAID), stap 2 uit stap 1 plus een zwakwerkend opioïd (aanvankelijk codeïne; later ook tramadol) en in stap 3 wordt een sterkwerkend opioïd (bijvoorbeeld morfine, fentanyl, oxycodon, hydromorfon, methadon) aanbevolen. Stap 2 van de WHO-ladder wordt in de palliatieve fase in principe overgeslagen. Zwakwerkende opioïden hebben bij de benodigde dosering dezelfde bijwerkingen als sterkwerkende opioïden. De WHO-ladder is gepubliceerd voor farmacologische behandeling van pijn bij kanker bij volwassenen en in 2005 gemodificeerd [Eisenberg 2005]. Er bestaat geen eenduidige consensus over de bruikbaarheid van deze ladder voor de aanpak van chronische niet-oncologische pijn.

TerugNoot 24: Opioïden in de Verenigde Staten

In de Verenigde Staten steeg het aantal uitgegeven recepten voor opioïde pijnstillers van 76 miljoen in 1991 naar 259 miljoen in 2012. Dit aantal groeit nog steeds. Tachtig procent van de patiënten die een kleine operatieve ingreep ondergingen en een derde van de patiënten die een spoedeisende hulppost bezocht, gingen met een recept voor opioïde pijnstillers naar huis. In 2015 overleden iedere dag 46 mensen door een overdosis aan voorgeschreven opioïden op een totaal van 321 miljoen inwoners (zie https://ppsg.medicine.wisc.edu).

Een overzicht laat zien dat het gebruik van opioïden in Europa lager is dan in de Verenigde Staten, maar met dezelfde snelheid toeneemt [Helmerhorst 2017b]. Volgens cijfers van Stichting Farmaceutische Kengetallen heeft in 2013 bijna 8% van de Nederlandse bevolking boven de 20 jaar (in de Verenigde Staten 25%) een opioïd (zwakof sterkwerkend) voorgeschreven gekregen [SFK 2016]. In 2015 gebruikten volgens deze stichting een half miljoen Nederlanders sterkwerkende opioïden. Om te voorkomen dat de groei in opioïd(mis)gebruik ook in Nederland doorgaat, zijn de aanbevelingen over opioïdgebruik in de standaard Pijn aangescherpt [Helmerhorst 2017a].

TerugNoot 25: Paracetamol

De naam paracetamol is afgeleid van de chemische stof para-acetylaminofenol. In Angelsaksische landen wordt de naam acetaminophen gebruikt.

Beschrijving onderzoeken

In twee Cochrane-reviews werd de effectiviteit van paracetamol vergeleken met die van placebo:

  • Een Cochrane-review waarin paracetamol werd vergeleken met placebo of een NSAID bij patiënten met heupof knieartrose (15 RCT’s, n = 5986, gemiddelde duur 6 weken) [Towheed 2006].
  • Een Cochrane-review van onderzoeken naar de effectiviteit van paracetamol bij postoperatieve pijn includeerde 51 placebogecontroleerde RCT’s (n = 5762) waarin een eenmalige dosering paracetamol gegeven werd, variërend van 325 mg tot 1500 mg [Toms 2008].

Effectiviteit

Artrose

In vijf van de zeven placebogecontroleerde RCT’s bleek dat 4 g paracetamol per dag een kleine maar statistisch significante reductie van pijn bewerkstelligt ten opzichte van placebo. De absolute extra pijnreductie door paracetamol was 4 punten op een schaal van 1 tot 100, het number needed to treat (NNT) voor enige pijnverbetering varieerde van 4 tot 16 [Towheed 2006].

Postoperatieve pijn

In de interventiegroepen trad er bij 46% van de deelnemers minimaal 50% pijnverlichting op gedurende 4 tot 6 uur, vergeleken met 20% in de placebogroepen (RR 2,4; 95%-BI 2,2 tot 2,6 en NNT 3,9; 95%-BI 3,6 tot 5,3). Hierbij was er nauwelijks verschil tussen dentale en overige chirurgie [Toms 2008].

Bijwerkingen

Vrijwel alle RCT’s met paracetamol zijn klein, van korte duur, hanteren strikte inclusiecriteria en zijn daardoor niet geschikt om bijwerkingen te onderzoeken. Om deze reden is in het kader van het opstellen van de NICE-richtlijn Osteoarthritis een systematische literatuursearch gedaan naar cohortonderzoeken waarin het optreden van bijwerkingen door paracetamol in de algemene populatie werd onderzocht.

Er werden elf onderzoeken gevonden; in drie hiervan werden cardiovasculaire bijwerkingen gerapporteerd [Chan 2006, Curhan 2002, De Vries 2010], in vijf onderzoeken werden gastro-intestinale bijwerkingen gerapporteerd [García Rodriguez 2001, Rahme 2002, Rahme 2008, De Vries 2010, De Abajo 2013], in vier onderzoeken werden renale bijwerkingen gerapporteerd [De Vries 2010, Curhan 2004, Kurth 2003, Evans 2009], en in twee onderzoeken werd mortaliteit gerapporteerd [De Vries 2010, Lipworth 2003]. De onderzoeken laten zien dat er bij veelvuldig gebruik van paracetamol mogelijk een verhoogd risico is op cardiovasculaire, gastro-intestinale en renale bijwerkingen. De kwaliteit van het bewijs was echter zeer laag. Ondanks het feit dat de onderzoeken rapporteerden over grote cohorten, waren de patiëntenaantallen klein in veel analyses, vooral bij hogere doseringen van paracetamol. De manier waarop het paracetamolgebruik werd gedefinieerd verschilde tussen de onderzoeken (grammen; aantallen tabletten; wekelijkse, maandelijkse of levenslange blootstelling; prescriptiecijfers of zelfgerapporteerd paracetamolgebruik). In de meeste onderzoeken werd niet adequaat gecorrigeerd voor confounders, in het bijzonder niet voor ander geneesmiddelgebruik. De uitkomsten werden in de verschillende onderzoeken op verschillende manieren gedefinieerd. Daarom is het lastig om de gegevens te interpreteren en is er zeer veel onzekerheid over de effectschattingen. In het onderzoek van De Vries werden bijwerkingen vergeleken met mensen die wel in het verleden, maar nu niet meer paracetamol gebruikten. Dit impliceert confounding by indication: óf die mensen zijn destijds gestopt omdat hun aandoening over was, en zijn dus per definitie gezonder dan degenen die nu nog wel slikken óf die mensen zijn destijds gestopt vanwege bijwerkingen en dan is het logisch dat ze nu minder bijwerkingen hebben.

In een recente meta-analyse werden deze resultaten bevestigd. Hierin werd bovendien aangegeven dat er mogelijk een dosis-responsrelatie bestaat, wat op een verhoogd risico op bijwerkingen kan wijzen. Ook de kwaliteit van het bewijs van deze meta-analyse was zeer laag [Roberts 2015].

Conclusie

In het weinige onderzoek over paracetamol versus placebo komt naar voren dat paracetamol (in hoge dosering) effectief is in het verminderen van pijn op de korte termijn. Paracetamol geeft mogelijk een verhoogd risico op cardiovasculaire en gastro-intestinale bijwerkingen, maar de kwaliteit van het bewijs is zeer laag.

Overweging

Er is alleen kortetermijnonderzoek met paracetamol gevonden. Ook is er geen goed onderzoek naar mogelijke bijwerkingen van paracetamol. De werkgroep is van mening dat het beschikbare bewijs over mogelijke bijwerkingen geen reden is om het gebruik van paracetamol af te raden. Een meta-analyse die is verschenen na de sluitingsdatum van de NHG-search concludeerde dat paracetamol bij lagerugpijn en nekpijn op de korte termijn geen significante pijnverbetering geeft ten opzichte van placebo. De resultaten in deze meta-analyse over het effect van paracetamol bij artrose komen overeen met die genoemd in de Cochrane-review van Towheed (zie hierboven) [Machado 2015]. Op grond van zeer ruime klinische ervaring en het brede veiligheidsprofiel, en in aansluiting op de pijnladder, is paracetamol de pijnstiller van eerste keus bij niet-ernstige tot matige pijn.

Aanbeveling

Paracetamol is bij acute en chronische pijn voor patiënten van alle leeftijden de eerste keus bij start van pijnstilling (stap 1).

TerugNoot 26: Leverschade door paracetamol

Bij overdosering (waarvan onder bijzondere omstandigheden ook al bij therapeutische doseringen sprake kan zijn) of bij een tekort aan glutathion kan levernecrose optreden. Deze kan ontstaan door acute intoxicatie (gemiddeld bij inname van meer dan 6 g in één keer). Hoewel zelden voorkomend is leverschade ook beschreven na chronisch gebruik van 3 tot 4 gram paracetamol per dag [KNMP 2015, Bolesta 2002]. Naar schatting moeten 2 op 100.000 gebruikers in het ziekenhuis worden opgenomen vanwege leverschade door paracetamol.

Risicofactoren die (door het ontstaan van meer hepatotoxische metabolieten) de kans op en de ernst van leverschade doen toenemen − ook bij normale dosering − zijn bestaande leverziekte, hoge leeftijd (met lagere metabolisatiesnelheid), een genetisch bepaalde lage metabolisatiesnelheid voor paracetamol, laag lichaamsgewicht (< 50 kg), vasten, slechte voedingstoestand, langdurig meer dan matig alcoholgebruik (> 2 alcoholconsumpties per dag), gecombineerd gebruik van meerdere pijnstillers en gebruik van bepaalde leverenzyminducerende geneesmiddelen (via CYP2E1) zoals isoniazide, rifampicine, carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne. De maximale dagdosering bij gebruik > 1 maand is bij volwassenen met een risicofactor voor leverschade 2 g. Mogelijk speelt ook roken een rol [Eddleston 2000, Bolesta 2002]. Zie ook het NHG-Standpunt over de maximum dagdosering van paracetamol voor langdurig gebruik bij benigne aandoeningen. Bij aanwezigheid van meerdere risicofactoren tegelijk kan het nodig zijn de maximale dagdosering paracetamol te verlagen tot 1,5 g.

TerugNoot 27: Paracetamoldosering bij verminderde nierfunctie

Bij verminderde nierfunctie (eGFR > 10 ml/min/1,73 m2) is aanpassen van de dosis of het doseerinterval van paracetamol niet nodig. Paracetamol wordt gemetaboliseerd in de lever en uitgescheiden met de urine, voornamelijk in de vorm van het glucuronide en het sulfaatconjugaat. Bij een verminderde nierfunctie cumuleren de metabolieten in het bloed. Dit heeft geen klinische gevolgen, de metabolieten zijn inactief [KNMP 2012].

TerugNoot 28: Rectale toediening van paracetamol

Bij rectale toediening wordt paracetamol langzaam en in zeer wisselende mate geabsorbeerd. Daarbij is het de vraag of bij de algemeen gehanteerde rectale adviesdosering van 2 tot 3 dd 20 mg/kg lichaamsgewicht daadwerkelijk pijnstillende paracetamolspiegels worden bereikt. Vier uur na rectale toediening van 2 g paracetamol hadden 24 vrouwen (18 tot 60 jaar) nog steeds géén analgetische paracetamolspiegel [Hahn 2000]. In een ander onderzoek kregen 10 gezonde vrijwilligers een stijgende reeks rectale doseringen paracetamol (15, 25, 35 en 45 mg/kg lichaamsgewicht). Blijvende therapeutische plasmaspiegels traden pas op vanaf een rectale dosering van 35 tot 45 mg/kg lichaamsgewicht en de hoogst gemeten spiegel was 25 mg/l, ruim onder de toxische spiegel van 120 mg/l [Stocker 2001]. Dat rectale oplaaddoseringen van 40 mg/ kg lichaamsgewicht nodig kunnen zijn om therapeutische spiegels te bereiken, zowel bij volwassenen als bij kinderen, is bevestigd in andere onderzoeken (met een n van 10 tot 80), waarin het pijnstillend effect van rectale paracetamoltoediening na chirurgische ingrepen werd nagegaan [Kvalsvik 2003, Stocker 2003, Stocker 2001, Van der Marel 2001, Beck 2000, Holmer 2006, Howell 2003].

In deze richtlijn is, in navolging van het Kinderformularium, gekozen voor maximale rectale dosering van 2 tot 3 dd 30 mg/kg lichaamsgewicht bij gebruik tot 3 dagen [NKFK 2015]. Bij gebruik langer dan 3 dagen is gekozen voor de gebruikelijke rectale dosering van 2 tot 3 dd 20 mg/kg lichaamsgewicht.

TerugNoot 29: Dermale NSAID’s

Beschrijving onderzoeken

In een Cochrane-review werden dermale NSAID’s vergeleken met placebo of orale NSAID’s bij chronische spieren gewrichtspijn (7688 patiënten, 34 gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken, waarvan 23 met placebo) [Derry 2012a]. In een andere Cochrane-review werd de werkzaamheid van dermale NSAID’s bij acute pijn onderzocht (47 onderzoeken, 3455 patiënten) [Massey 2010].

Effectiviteit

Gewrichtsen spierpijn

Dermale NSAID’s bleken significant effectiever dan placebo op vermindering van pijn als gevolg van chronische spieren gewrichtsklachten. De gunstigste uitkomsten werden gevonden voor diclofenac bij artrose: vergeleken met placebo had dermaal diclofenac voor 50% pijnverlichting voor een periode van 8 tot 12 weken een NNT van 6,4 voor de oplossing en een NNT van 11 voor de gel. Directe vergelijking van een dermaal met een oraal NSAID liet geen verschil in werkzaamheid zien tussen de beide toepassingen.

Acute pijn

Alle dermale NSAID’s samen vergeleken met placebo hadden een NNT voor 50% pijnverlichting voor een periode van 6 tot 14 dagen van 4,5 (3,9 tot 5,3). Dermaal diclofenac, ibuprofen, ketoprofen en piroxicam waren vergelijkbaar effectief maar indomethacine was niet significant beter dan placebo. Er waren niet genoeg data om alle dermale NSAID’s betrouwbaar onderling te vergelijken.

Bijwerkingen

Dermale NSAID’s lieten een toename zien van (doorgaans lichte) lokale bijwerkingen, zoals voorbijgaande huidreacties, vergeleken met placebo. Gastro-intestinale bijwerkingen verschilden niet tussen dermale NSAID’s en placebo en traden minder frequent op dan bij gebruik van orale NSAID’s.

Conclusie

Dermale NSAID’s kunnen een goede pijnreductie geven, terwijl ze minder systemische bijwerkingen geven. Diclofenacgel is equivalent aan orale NSAID’s op vermindering van pijn als gevolg van knieen handartrose, maar er is geen bewijs voor andere chronische pijnsyndromen.

Overwegingen

Dermale NSAID’s kunnen een goede pijnreductie geven. Na dermaal aanbrengen van NSAID’s kunnen therapeutische spiegels worden aangetoond in de gewrichtsvloeistof, spieren en fascie. Het maximaal te bereiken plasmaniveau is slechts 15% van dat van een gelijkwaardige dosering orale NSAID’s, waardoor te verwachten is dat dermale NSAID’s minder systemische bijwerkingen hebben dan orale NSAID’s [NICE 2014].

Aanbeveling

Dermale NSAID’s worden aanbevolen bij acute spieren gewrichtspijn en bij chronische pijn als gevolg van knieen handartrose.

TerugNoot 30: Effectiviteit van NSAID’s

Beschrijving onderzoeken

  • Een Cochrane-review (65 RCT’s, n = 11.237) waarin de effectiviteit van NSAID’s werd vergeleken met placebo en met paracetamol bij acute en chronische (langer dan 3 maanden bestaande) lagerugpijn met en zonder radiculaire klachten. Van de RCT’s was 42% van hoge kwaliteit [Roelofs 2008].
  • Een systematisch literatuuronderzoek (23 onderzoeken, n = 10.845) waarin de effectiviteit van NSAID’s met placebo werd vergeleken bij patiënten met knieartrose. De meeste onderzoeken duurden 2 tot 13 weken; 1 onderzoek had een follow-up van 4 jaar [Bjordal 2004].
  • Een Cochrane-review waarin de effectiviteit van paracetamol met NSAID’s (en met placebo) werd vergeleken bij patiënten met heupof knieartrose (15 RCT’s, n = 5986, gemiddelde duur 6 weken) [Towheed 2006].
  • Een systematisch literatuuronderzoek (36 systematische reviews, RCT’s of observationele onderzoeken) waarin de effectiviteit van NSAID’s werd vergeleken met paracetamol bij patiënten met artrose en bij acute spieren gewrichtspijn [Gotzsche 2010].
  • Een Cochrane-review van onderzoeken naar de effectiviteit van paracetamol versus NSAID’s bij patiënten met reumatoïde artritis; er werden slechts 4 cross-overonderzoeken gevonden waarin van 4 verschillende NSAID’s de effecten op korte termijn werden onderzocht, met in totaal 121 patiënten [Wienecke 2004].
  • Een Cochrane-review waarin de effectiviteit van paracetamol werd vergeleken met die van ibuprofen na het verwijderen van de onderste verstandskiezen (7 RCT’s; n = 2241). De meest gebruikte doseringen in de onderzoeken waren 400 mg ibuprofen en 1000 mg paracetamol [Bailey 2013].

Effectiviteit

NSAID’s vergeleken met placebo

Lagerugpijn: NSAID’s werken beter dan placebo voor de uitkomstmaat ‘deel van de populatie dat algemene verbetering ervaart’ bij acute lagerugpijn na 1 week (7 RCT’s; n = 745; RR 1,19; 95%-BI 1,07 tot 1,33). De verandering in VAS-score is bij acute pijn −8,39 (95%-BI −12,68 tot −4,10) en bij chronische pijn −12,40 (95%-BI −15,53 tot −9,26) ten opzichte van placebo [Roelofs 2008].

Knieartrose: NSAID’s toonden ten opzichte van placebo een lichte pijnreductie na 2 tot 13 weken. Het enige onderzoek uit deze meta-analyse met follow-up na 1 en 4 jaar toonde op deze langere termijn géén significant effect van NSAID’s ten opzichte van placebo [Bjordal 2004].

NSAID's vergeleken met paracetamol

Lagerugpijn: het deel van de populatie dat verbetering ervaart bij acute lagerugpijn is bij NSAID’s gelijk aan dat van paracetamol (3 RCT’s; RR 1,23; 95%-BI 0, 88 tot 1,73) [Roelofs 2008].

Artrose: 10 RCT’s vergeleken paracetamol met een NSAID. Paracetamol bleek zonder uitzondering minder effectief dan het NSAID. De NSAID’s gaven een absolute extra pijnreductie van 6 punten op een schaal van 1 tot 100 [Towheed 2006]. In overeenstemming hiermee is het systematisch literatuuronderzoek van Gotzsche, waarin werd gevonden dat NSAID’s effectiever zijn dan paracetamol in vermindering van pijn bij artrose [Gotzsche 2010].

Acute spieren gewrichtspijn: NSAID’s zijn even effectief als paracetamol [Gotzsche 2010].

Reumatoïde artritis: er kon geen verschil in effectiviteit worden aangetoond tussen paracetamol en NSAID’s, al hadden meer patiënten en behandelaars een voorkeur voor NSAID’s dan voor paracetamol [Wienecke 2004]. Postoperatieve pijn (verwijderen onderste verstandskiezen): in de ibuprofengroep trad er bij 76% van de patiënten minimaal 50% pijnreductie op na 6 uur, vergeleken met 48% in de paracetamolgroep (RR 1,48; 95%-BI 1,31 tot 1,61); wanneer de analyses werden beperkt tot de vergelijking ibuprofen 400 mg met paracetamol 1000 mg leidde dit tot vergelijkbare resultaten [Bailey 2013].

NSAID's onderling vergeleken

In twee systematische literatuuronderzoeken werden geen belangrijke verschillen in werkzaamheid gevonden tussen de verschillende klassieke NSAID’s en COX-2-selectieve NSAID’s [Roelofs 2008, Gotzsche 2010].

Conclusie

NSAID’s zijn effectief in het verminderen van pijn op de korte termijn (bij patiënten met acute en chronische lagerugpijn en patiënten met knieartrose), maar op de langere termijn is dit niet aangetoond. Bij artrose en acute postoperatieve pijn, maar niet bij reumatoïde artritis, zijn NSAID’s mogelijk effectiever dan paracetamol.

Overweging

Door het gebrek aan kwalitatief goede onderzoeken is het niet goed mogelijk de effectiviteit van paracetamol en NSAID’s te vergelijken. Verschil in respons op NSAID’s tussen mannen en vrouwen is niet duidelijk. Er werd geen sekseverschil in analgetische respons op ibuprofen gevonden (tandheelkundige pijnklachten) [Averbuch 2000].

Aanbeveling

Geef alleen een NSAID als paracetamol onvoldoende effect heeft.

TerugNoot 31: Paracetamol plus NSAID

Beschrijving onderzoeken

In een Cochrane-review werden drie RCT’s geïncludeerd die een vaste combinatie van ibuprofen en paracetamol vergeleken met placebo of met alleen ibuprofen bij patiënten met acute postoperatieve pijn. Er waren gegevens over 508 deelnemers voor de vergelijking van ibuprofen 200 mg plus paracetamol 500 mg met placebo, 543 deelnemers voor de vergelijking van ibuprofen 400 mg plus paracetamol 1000 mg met placebo en 359 voor de vergelijking van ibuprofen 400 mg plus paracetamol 1000 mg met alleen ibuprofen 400 mg [Derry 2013a].

Effectiviteit

Het percentage patiënten dat ten minste 50% pijnverlichting bereikte was 7% met placebo, 52% met alleen ibuprofen, 69% met de combinatie in lage dosering en 73% met de combinatie in hoge dosering. Het NNT was 1,6 (95%-BI 1,5 tot 1,8) voor ibuprofen 200 mg plus paracetamol 500 mg vergeleken met placebo, 1,5 (95%-BI 1,4 tot 1,7) voor ibuprofen 400 mg plus paracetamol 1000 mg vergeleken met placebo en 5,4 (95%-BI 3,5 tot 12) voor ibuprofen 400 mg plus paracetamol 1000 mg vergeleken met alleen ibuprofen 400 mg. In de combinatiegroepen was het gebruik van rescuemedicatie minder snel en minder vaak nodig.

Bijwerkingen

In de groepen die ibuprofen 200 mg plus paracetamol 500 mg gebruikten traden bij 30% bijwerkingen op, in de groepen ibuprofen 400 mg plus paracetamol 1000 mg bij 29%, en in de placebogroepen bij 48%.

Conclusie

Mogelijk leidt de combinatie van paracetamol met een NSAID tot een effectievere pijnbestrijding dan paracetamol of een NSAID alleen, hoewel er weinig onderzoek beschikbaar is.

Overwegingen

Door een NSAID met paracetamol te combineren kan mogelijk bij een lagere dosering van het NSAID (en ook van paracetamol) een effectieve pijnbestrijding worden gekregen. Dit vermindert in theorie de kans op bijwerkingen.

Aanbeveling

Indien een anti-inflammatoir effect gewenst is, kan door de combinatie paracetamol met een NSAID worden volstaan met een lagere dosering van het NSAID bij gelijkblijvend pijnstillend effect.

TerugNoot 32: Bijwerkingen van NSAID’s

Achtergrond

Er worden minimaal twee varianten van cyclo-oxygenase onderscheiden: COX-1 en COX-2 [Whittle 2000]. COX-1 is van belang voor de productie van prostaglandinen met een fysiologische functie, zoals het beschermen van de maagmucosa, het onderhouden van de renale perfusie en het stimuleren van de trombocytenfuncties door aanmaak van tromboxaan (TxA-2) [Vonkeman 2006]. Het enzym COX-1 is in relatief constante hoeveelheid aanwezig in de meeste weefsels en organen en in de bloedplaatjes. Het enzym COX-2 wordt in normale omstandigheden slechts in bepaalde weefsels en organen aangetroffen, zoals de hersenen, de nieren en de voortplantingsorganen.

COX-2 kan in snel tempo in relatief grote hoeveelheden worden gevormd in ontstekingscellen als reactie op inflammatoire stimuli. De prostaglandinen die hierbij ontstaan, spelen een rol bij pijn, koorts, ontsteking en ook bij trombocytenaggregatie; zo heeft prostacycline (PGI2) een vaatverwijdend effect en remt het de functie van de bloedplaatjes.

Remming van COX-1 wordt verantwoordelijk geacht voor de gastro-intestinale en hemostatische (bij)werkingen (verminderde tromb o cytenaggregatie), terwijl remming van COX-2 gerelateerd zou zijn aan het analgetische en anti-inflammatoire effect [Golden 1999, Hawkey 1999, Wolfe 1999]. Alle NSAID’s bevinden zich op een glijdende schaal voor wat betreft de verhouding waarin zij COX-1 en COX-2 remmen. Veel oudere NSAID’s remmen COX-1 sterker dan COX-2; vooral acetylsalicylzuur heeft een veel grotere affiniteit voor COX-1 dan voor COX-2.

Renale bijwerkingen NSAID's

Onder basale omstandigheden is de doorbloeding van de nier slechts in geringe mate afhankelijk van de prostaglandinesynthese. Het is nog niet helemaal opgehelderd welke rol de in de nieren aanwezige cyclo-oxygenasen hierbij spelen, maar COX-2 speelt zeker een rol bij de doorstroming van de nier en de elektrolythomeostase [Silverstein 2000]. Bij een verminderd circulerend volume (bijvoorbeeld bij dehydratie, diureticagebruik of hartfalen), bij levercirrose of bij een verminderde nierfunctie (bijvoorbeeld bij ouderen of bij nierziekten) kan een toename van de prostaglandinesynthese voorkomen dat in de nieren te sterke vasoconstrictie optreedt en daardoor de renale perfusie vermindert. De rol van prostaglandinen is in die omstandigheden cruciaal. NSAID’s verstoren de prostaglandinesynthese en daarmee dit beschermende compensatiemechanisme. Zij kunnen daardoor naast acute nierinsufficiëntie ook wateren zoutretentie veroorzaken, en hypertensie en hartfalen doen ontstaan of verergeren. Risicofactoren zijn onder andere hartfalen, levercirrose, nefrotisch syndroom, chronische nieraandoeningen, leeftijd, dehydratie door andere oorzaken en het gebruik van geneesmiddelen die de nierfunctie verminderen, zoals diuretica of RAS-remmers. Het advies is dan ook om geen NSAID’s voor te schrijven aan patiënten met een sterk verminderde nierfunctie (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2). Als een NSAID toch noodzakelijk is, wordt bij een eGFR van 10 tot 30 ml/min/1,73 m2 aangeraden om de nierfunctie in de gaten te houden door in ieder geval voorafgaand aan en één week na het starten van het NSAID de nierfunctie te controleren en bij voortgezet gebruik de nierfunctie regelmatig te blijven controleren [KNMP 2015, Launay-Vacher 2005]. NSAID’s kunnen bij een patiënt met een slechte nierfunctie acute nierinsufficiëntie veroorzaken.

Cardiovasculaire en gastro-intestinale bijwerkingen NSAID’s

Uitgangsvraag

Leidt het gebruik van (verschillende groepen van) NSAID’s (I) tot meer cardiovasculaire en gastro-intestinale bijwerkingen (O) dan placebo (C) bij patiënten met pijn (P)?

Cruciale uitkomstmaten

Voor deze uitgangsvraag werden de volgende cruciale uitkomstmaten (O) vastgesteld:

  • coronaire gebeurtenissen
  • beroerte
  • cardiovasculaire gebeurtenissen
  • hartfalen
  • sterfte
  • gastro-intestinale complicaties

Methode

Cardiovasculaire en gastro-intestinale bijwerkingen vormen een belangrijke beperking voor het gebruik van NSAID’s (zowel klassieke als COX-2-selectieve). Op basis van de PHARMO-database werd vastgesteld dat er in 2000 in Nederland 2823 NSAID-gerelateerde ziekenhuisopnamen voor gastro-intestinale complicaties waren, waarbij 165 patiënten overleden [Panneman 2001, CBO 2003]. De kans op gastro-intestinale complicaties neemt toe door gebruik van een hoge dosering NSAID of van meerdere NSAID’s tegelijk, bij langer gebruik, bij een hogere leeftijd (> 70 jaar), bij een maagulcus of complicaties daarvan in de voorgeschiedenis, bij ernstige comorbiditeit (zoals hartfalen en diabetes mellitus), bij ernstige actieve reumatoïde artritis en bij het gelijktijdige gebruik van anticoagulantia, acetylsalicylzuur, corticosteroïden of SSRI’s [Laporte 2004, CBO 2003, Hernández-Díaz 2000, Henry 1996].

De meta-analyse door de Coxib and traditional NSAID Trialists’ (CNT) Collaboration [Bhala 2013] werd door de werkgroep geëvalueerd met behulp van de GRADE-methodiek (Grades of Recommendation Assessment, Development, and Evaluation). Nagegaan werd of NSAID’s en COX-2-selectieve NSAID’s vergeleken met placebo onderling verschillen met betrekking tot het optreden van cardiovasculaire en gastro-intestinale bijwerkingen. Er werden GRADE-afkappunten RR 0,75 voor considerable benefit en 1,25 voor considerable harm gebruikt.

Beschrijving onderzoeken

In de meta-analyse werden 639 trials (gemiddelde leeftijd 61 jaar, 2/3 vrouwen, 79% Kaukasisch) naar effecten en bijwerkingen van NSAID’s geïncludeerd. In 184 hiervan werd een COX-2-selectief NSAID met placebo vergeleken, in 158 een ander NSAID (diclofenac, ibuprofen of naproxen) met placebo en in 113 een COX-2-selectief NSAID met een ander NSAID (33 diclofenac, 22 ibuprofen en 48 naproxen). COX-2-selectieve NSAID’s zijn in de meta-analyse niet onderverdeeld naar soort. De vergelijking tussen een COX-2-selectief NSAID en placebo werd direct berekend met conventionele meta-analysetechnieken, voor zover mogelijk met individuele patiëntendata; voor de vergelijking tussen de andere NSAID’s en placebo werd de directe schatting gecombineerd met een indirect verkregen schatting, door trials van een COX-2-selectief NSAID versus placebo te vergelijken met trials van een COX-2-selectief NSAID versus een ander NSAID.

Bij ongeveer 80% van de deelnemers was de indicatie voor behandeling met een NSAID reumatoïde artritis of artrose. Ongeveer 20% van de deelnemers gebruikte maagbescherming, meestal een protonpompremmer.

Kwaliteit van bewijs

De kwaliteit van bewijs voor de verschillende bijwerkingen door de verschillende NSAID’s varieerde van hoog tot laag. In veel gevallen was er sprake van onnauwkeurigheid van de resultaten. Daarnaast was er sprake van indirect bewijs voor de vergelijkingen tussen overige NSAID’s en placebo.

Bijwerkingen

Ongeveer 99% van de cruciale uitkomsten trad op in trials met een COX-2-selectief NSAID of met een hoge dosering van een ander NSAID (diclofenac 150 mg dagelijks, ibuprofen 2400 mg dagelijks, naproxen 1000 mg dagelijks).

In tabel 8 worden de resultaten over de bijwerkingen gepresenteerd voor de verschillende NSAID’s vergeleken met placebo.

Tabel 8 GRADE - Bijwerkingen van NSAID’s vergeleken met placebo

Uitkomstmaat Geschat aantal gebeurtenissen per 1000 personen per jaar Relatief effect (95%-BI) Aantal patiënten Kwaliteit van bewijs
Placebo* NSAID (95%-BI)        
COX-2-selectieve NSAID’s (184 RCT’s)          
Coronaire gebeurtenissen 3 6 (4 tot 8] RR 1,76 (1,31 tot 2,37] 41.328 ⊕⊕⊕⊕ hoog
Beroerte 4 4 (3 tot 5] RR 1,09 (0,78 tot 1,52] 40.471 ⊕⊕⊕⊖ matig
Cardiovasculaire gebeurtenissen 8 11 (9 tot 14] RR 1,37 (1,14 tot 1,66] 48.037 ⊕⊕⊕⊖ matig
Hartfalen 3 6 (4 tot 8] RR 2,28 (1,62 tot 3,20] 32.879 ⊕⊕⊕⊕ hoog
Sterfte door alle oorzaken 14 17 (15 tot 20] RR 1,22 (1,04 tot 1,44] 40.650 ⊕⊕⊕⊖ matig
Gastro-intestinale complicaties 2 3 (2 tot 5] RR 1,81 (1,17 tot 2,81] 33.161 ⊕⊕⊕⊖ matig
Diclofenac (indirecte vergelijking: aantal RCT’s en patiënten niet bekend)          
Coronaire gebeurtenissen 3 6 (4 tot 8] RR 1,70 (1,19 tot 2,41] niet bekend ⊕⊕⊖⊖ laag
Beroerte 4 4 (3 tot 6] RR 1,18 (0,79 tot 1,78] niet bekend ⊕⊕⊖⊖ laag
Cardiovasculaire gebeurtenissen 8 12 (9 tot 15] RR 1,41 (1,12 tot 1,78] niet bekend ⊕⊕⊖⊖ laag
Hartfalen 3 5 (3 tot 8] RR 1,85 (1,17 tot 2,94] niet bekend ⊕⊕⊖⊖ laag
Sterfte door alle oorzaken 14 17 (13 tot 22] RR 1,20 (0,94 tot 1,54] niet bekend ⊕⊕⊖⊖ laag
Gastro-intestinale complicaties 2 4 (2 tot 6] RR 1,89 (1,16 tot 3,09] niet bekend ⊕⊕⊖⊖ laag
Ibuprofen (indirecte vergelijking: aantal RCT’s en patiënten niet bekend)          
Coronaire gebeurtenissen 3 7 (4 tot 15] RR 2,22 (1,1 tot 4,48] niet bekend ⊕⊕⊖⊖ laag
Beroerte 4 3 (2 tot 8] RR 0,97 (0,42 tot 2,24] niet bekend ⊕⊕⊖⊖ laag
Cardiovasculaire gebeurtenissen 8 12 (7 tot 19] RR 1,44 (0,89 tot 2,33] niet bekend ⊕⊕⊖⊖ laag
Hartfalen 3 6 (3 tot 14] RR 2,49 (1,19 tot 5,20] niet bekend ⊕⊕⊖⊖ laag
Sterfte door alle oorzaken 14 23 (13 tot 41] RR 1,61 (0,9 tot 2,88] niet bekend ⊕⊕⊖⊖ laag
Gastro-intestinale complicaties 2 8 (4 tot 13] RR 3,97 (2,22 tot 7,1] niet bekend ⊕⊕⊕⊖ matig
Naproxen (indirecte vergelijking: aantal RCT’s en patiënten niet bekend)          
Coronaire gebeurtenissen 3 3 (2 tot 4] RR 0,84 (0,52 tot 1,35] niet bekend ⊕⊕⊖⊖ laag
Beroerte 4 3 (2 tot 6] RR 0,97 (0,59 tot 1,6] niet bekend ⊕⊕⊖⊖ laag
Cardiovasculaire gebeurtenissen 8 8 (6 tot 10] RR 0,93 (0,69 tot 1,27] niet bekend ⊕⊕⊖⊖ laag
Hartfalen 3 5 (3 tot 8] RR 1,87 (1,10 tot 3,16] niet bekend ⊕⊕⊖⊖ laag
Sterfte door alle oorzaken 14 15 (10 tot 21] RR 1,03 (0,71 tot 1,49] niet bekend ⊕⊕⊖⊖ laag
Gastro-intestinale complicaties 2 8 (5 tot 12] RR 4,22 (2,71 tot 6,56] niet bekend ⊕⊕⊕⊖ matig
* Geschat op basis van trials met COX-2-selectieve NSAID’s.
Coronaire gebeurtenissen: niet-fataal myocardinfarct of coronaire sterfte.
Cardiovasculaire gebeurtenissen: niet-fataal myocardinfarct, niet-fatale beroerte of cardiovasculaire sterfte.
Gastro-intestinale complicaties: perforatie, obstructie of bloeding.

Cardiovasculaire bijwerkingen

Er is veel zekerheid dat COX-2-selectieve NSAID’s vergeleken met placebo het risico op cardiovasculaire bijwerkingen verhogen; met name op de uitkomst myocardinfarct of sterfte aan coronaire hartziekte (RR 1,76; 95%-BI 1,31 tot 2,37; absoluut effect 3 meer per 1000 patiënten per jaar; 95%-BI 1 tot 5 meer) en hartfalen (RR 2,28; 95%-BI 1,62 tot 3,20; absoluut effect 3 meer per 1000 patiënten per jaar; 95%-BI 2 tot 6 meer) waren er klinisch relevante verschillen. Voor diclofenac en ibuprofen zijn er aanwijzingen voor vergelijkbare effecten, al is daar minder zekerheid over. De wettelijke productinformatie en bijsluiters van diclofenac zijn in de tweede helft van 2013 aangepast en vermelden een verhoogd risico op cardiovasculaire bijwerkingen en contra-indicatie bij patiënten met hartfalen, ischemische hartziekten, perifeer arterieel vaatlijden en na CVA. Naproxen lijkt het risico op cardiovasculaire bijwerkingen (met uitzondering van hartfalen) niet te verhogen, maar over deze effecten is veel onzekerheid.

In prospectief Nederlands onderzoek (n = 8423, gemiddelde leeftijd 68,5 jaar, 58% vrouwen, follow-up 12,9 jaar) werd het verband onderzocht tussen NSAID-gebruik en atriumfibrilleren; 857 personen ontwikkelden atriumfibrilleren. Huidig NSAID-gebruik vergeleken met nooit NSAID-gebruik was geassocieerd met een verhoogd risico op atriumfibrilleren: HR 1,76; 95%-BI 1,07 tot 2,88. Ook recent NSAID-gebruik (< 30 dagen na staken van NSAID’s) was geassocieerd met een verhoogd risico vergeleken met nooit NSAID-gebruik: HR 1,84; 95%-BI 1,34 tot 2,51 (gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht en meerdere confounders) [Krijthe 2014].

In een Deens registratieonderzoek werd het verband onderzocht tussen NSAID-gebruik en bloedingen en cardiovasculaire gebeurtenissen bij 61.971 patiënten met een eerste myocardinfarct die antitrombotische behandeling kregen. Zowel het risico op bloedingen (HR 2,02; 95%-BI 1,81 tot 2,26) als het risico op cardiovasculaire gebeurtenissen (HR 1,40; 95%-BI 1,30 tot 1,49) was verhoogd voor NSAID-gebruik versus geen NSAID-gebruik [Schjerning Olsen 2015].

Gastro-intestinale bijwerkingen

Er is veel zekerheid over het bestaan van een klinisch relevant effect op het ontstaan van gastro-intestinale complicaties door ibuprofen en naproxen vergeleken met placebo (RR ongeveer 4; absoluut effect 6 complicaties meer per 1000 patiënten per jaar). Ook het risico door COX-2-selectieve NSAID’s en diclofenac lijkt enigszins verhoogd, maar minder sterk (RR ongeveer 1,8 tot 1,9; absoluut effect 2 meer per 1000 patiënten per jaar) en hierover is minder zekerheid.

Conclusie

COX-2-selectieve NSAID’s (kwaliteit van bewijs hoog tot matig) en waarschijnlijk ook diclofenac (150 mg daags) en mogelijk ook ibuprofen (2400 mg daags) (kwaliteit van bewijs laag) kunnen leiden tot een verhoogd risico op cardiovasculaire bijwerkingen. Naproxen leidt waarschijnlijk niet tot een verhoogd risico op cardiovasculaire bijwerkingen (met uitzondering van hartfalen, zoals ook het geval is voor de overige klassieke en COX-2-selectieve NSAID’s) (kwaliteit van bewijs laag). Vooral naproxen en ibuprofen geven een verhoogd risico op gastro-intestinale bijwerkingen (kwaliteit van bewijs matig). Voor COX-2-selectieve NSAID’s (kwaliteit van bewijs matig) en diclofenac (kwaliteit van bewijs laag) kan een risicoverhoging op gastro-intestinale bijwerkingen niet worden uitgesloten, maar dit risico lijkt lager dan dat van naproxen en ibuprofen.

Overwegingen

Optreden van bijwerkingen in de tijd

Subgroepanalyses geven een aanwijzing dat het risico op gastro-intestinale bijwerkingen vooral toeneemt vlak na het starten van de behandeling. Bij risico op cardiovasculaire gebeurtenissen is dit minder duidelijk. Daarnaast was de gemiddelde duur van de trials minder dan een jaar, dus over langeretermijneffecten kan geen betrouwbare informatie worden gegeven. Bijwerkingen die optreden langer dan enkele weken nadat de patiënt gestopt was met de medicatie zijn in de meeste onderzoeken niet geregistreerd, dus ook hierover kan geen uitspraak gedaan worden.

Dosis-responsrelatie

Er leek een trend naar een lager risico bij lagere dosering celecoxib, maar de aantallen per dosering waren zo klein dat hier geen duidelijke uitspraak over kan worden gedaan. De aantallen in trials met overige COX-2-selectieve NSAID’s waren nog kleiner, zodat daarover evenmin een uitspraak kan worden gedaan. De NSAID’s waren in vrijwel alle trials hoog gedoseerd en tussen de trials was er weinig variatie. Een dosis-responsrelatie lijkt echter aannemelijk omdat het vasculaire risico waarschijnlijk gerelateerd is aan de mate van COX-2-remming, die toeneemt met toenemende dosering.

Overige overwegingen

Het cardiovasculaire risico of morbiditeit is niet altijd bekend. Omdat cardiovasculaire incidenten in de regel ernstiger zijn dan gastro-intestinale incidenten, wordt aan cardiovasculaire bijwerkingen een hoger gewicht toegekend. Omdat volgens de wettelijke productinformatie diclofenac een verhoogd risico op cardiovasculaire bijwerkingen heeft, en mogelijk ook hoog gedoseerd ibuprofen een met COX-2-selectieve NSAID’s vergelijkbaar cardiovasculair risico heeft, terwijl hoog gedoseerd naproxen geassocieerd lijkt met een lager risico, beveelt de werkgroep aan om aan patiënten met pijnklachten, die een indicatie hebben voor een NSAID, bij voorkeur naproxen voor te schrijven. Onzeker is of de bovengenoemde associaties ook gelden voor NSAID’s in lagere doseringen. Individuele patiënten kunnen wisselend gevoelig zijn voor de pijnstillende wer king van verschillende NSAID’s. Daarnaast is alleen van diclofenac een injectievorm beschikbaar in de huisartsenpraktijk. Op grond van deze overwegingen zijn ook diclofenac en ibuprofen als mogelijk NSAID opgenomen.

Aanbeveling

Bij het voorschrijven van een NSAID is in geval van een verhoogd cardiovasculair risico naproxen het middel van eerste keus. Er kan ook voor diclofenac of ibuprofen worden gekozen bij een verhoogd gastro-intestinaal risico in afwezigheid van cardiovasculaire comorbiditeit. Geef NSAID’s in zo laag mogelijke dosering voor zo kort mogelijke duur. COX-2-selectieve NSAID’s worden niet aanbevolen.

TerugNoot 33: NSAID’s en veneuze trombo-embolische gebeurtenissen

In een systematisch literatuuronderzoek en meta-analyse werd de incidentie van veneuze trombo-embolische gebeurtenissen onder NSAID-gebruikers nagegaan in vergelijking met controlepatiënten zonder NSAID-medicatie. Er werden 6 onderzoeken (1 cohortonderzoek en 5 patiënt-controleonderzoeken) met 21.401 veneuze trombo-embolische gebeurtenissen geïncludeerd. De gepoolde RR onder NSAID-gebruikers was 1,8 (95%-BI 1,28 tot 2,52). Bij gebruikers van COX-2-selectieve NSAID’s bedroeg de gepoolde RR 1,99 (95%-BI 1,44 tot 2,75). Gegeven de mate van gebruik van NSAID’s in de algemene populatie is dit significant verhoogde risico op veneuze trombo-embolische gebeurtenissen bij het NSAID relevant [Ungprasert 2014].

TerugNoot 34: COX-2-selectief NSAID versus klassiek NSAID met protonpompremmer

Er is geen bewijs dat COX-2-selectieve NSAID’s bij patiënten met een verhoogd risico op gastro-intestinale problemen op lange termijn veiliger zijn dan de combinatie van een klassiek NSAID en een protonpompremmer. Vergelijkend onderzoek naar de gastro-intestinale veiligheid van COX-2-selectieve NSAID’s en de combinatie van een klassiek NSAID met een protonpompremmer, een H2-receptorantagonist of misoprostol is schaars. Dit geldt ook voor gericht vergelijkend onderzoek bij risicogroepen (zoals ulcus in de voorgeschiedenis). In een meta-analyse van 26 onderzoeken (ruim 40.000 patiënten) werd het optreden van dyspepsie vergeleken bij patiënten die een COX-2-selectief NSAID gebruikten voor artritis versus patiënten die een klassiek NSAID gebruikten, al dan niet in combinatie met een protonpompremmer [Spiegel 2006]. De combinatie van een klassiek NSAID met protonpompremmer gaf een significant grotere reductie van klachten van dyspepsie: RR 0,88 (95%-BI 0,85 tot 0,91). Het NNT om dyspepsie te voorkómen was voor COX-2-selectieve NSAID’s 27, voor de combinatie klassiek NSAID met protonpompremmer 11 [Spiegel 2006].

Een systematisch literatuuronderzoek naar relevante onderzoeken naar de effectiviteit van verschillende maagbeschermende strategieën toonde een consistente verlaging van ernstige gastro-intestinale bijwerkingen als COX-2-selectieve NSAID’s met klassieke NSAID’s vergeleken werden. Er is onderzoek gevonden waarin het aantal gastro-intestinale bloedingen door 2 dd 200 mg celecoxib vergeleken werd met 2 dd 75 mg diclofenac plus 1 dd 20 mg omeprazol. Dit 6 maanden durende onderzoek vond plaats bij 287 artrosepatiënten met een status na een recent maar genezen bloedend maagulcus bij NSAID-gebruik. Op de uitkomstmaat ‘recidieven van maagbloeding’ bleek het verschil niet relevant: 4,9% (95%-BI 3,1 tot 6,7) versus 6,4% (95%-BI 4,3 tot 8,4) [Chan 2002]. Uit een ander onderzoek (n = 242) dat celecoxib (200 mg per dag) vergeleek met de combinatie naproxen (750 mg per dag) en 30 mg lansoprazol bleek het verschil in ‘recidieven van maagbloeding’ evenmin statistisch relevant: men vond een absoluut verschil van −2,6% (95%-BI −9,1 tot 3,7%) [Lai 2005].

COX-2-selectief NSAID combineren met een protonpompremmer?

Voor individuen met een hoog risico op gastro-intestinale bloedingen of ulceratie is er beperkt bewijs van de voordelen van een protonpompremmer in combinatie met een COX-2-selectief NSAID [Blandizzi 2008, Chan 2007, Van den Bemt 2014]. Onderzoek (n = 273) onder artritispatiënten met een status na een recent genezen bloedend maagulcus bij NSAID-gebruik vergeleek de combinatie 2 dd 200 mg celecoxib en 2 dd 20 mg esomeprazol met 2 dd 200 mg celecoxib en placebo gedurende 12 maanden. De onderzoekers vonden in de cumulatieve index over 13 maanden voor het optreden van een bloedend maagulcus een statistisch relevant verschil van 8,9% (95%-BI 4,1 tot 13,7; p = 0,0004) [Chan 2007]. Mogelijk wordt extra winst behaald bij patiënten > 75 jaar door toevoeging van een protonpompremmer aan celecoxib (beperkt bewijs) [Oldenkamp 2014]. COX-2-selectieve NSAID’s verliezen hun selectiviteit indien tegelijkertijd acetylsalicylzuur wordt gebruikt en hebben daarom bij die combinatie geen voordelen boven klassieke NSAID’s.

Protonpompremmer of misoprostol?

In een Cochrane-review werd de gastroprotectie vergeleken tussen misoprostol en een protonpompremmer (2 RCT’s, misoprostol versus omeprazol respectievelijk lansoprazol, n = 935 respectievelijk n = 537). Beide middelen bieden maagbescherming maar misoprostol in lagere dosering is minder effectief. Misoprostol 800 mg daags reduceert het risico op complicaties van ulcera, zoals perforatie en obstructie. Er werd een significant grotere proportie uitvallers gezien onder gebruik van misoprostol vergeleken met protonpompremmers (RR 0,71; 95%-BI 0,52 tot 0,97) [Rostom 2002]. Vergeleken met protonpompremmers zijn H2-blokkers minder effectief [Yeomans 1998, Gotzsche 2010]. Zie ook de NHG-Standaard Maagklachten.

Conclusie

Als een NSAID noodzakelijk is bij patiënten met een verhoogd risico op ernstige maagcomplicaties, wordt een combinatie van een klassiek NSAID met een protonpompremmer aangeraden. Ook om het ontstaan van dyspeptische klachten te voorkomen heeft toevoeging van een protonpompremmer aan een klassiek NSAID de voorkeur boven vervanging door een COX-2-selectief NSAID [Van den Bemt 2007, Spiegel 2006].

TerugNoot 35: NSAID’s bij kinderen

Ibuprofen

Ibuprofen

In een meta-analyse (zeventien RCT’s) werd de effectiviteit van paracetamol en ibuprofen op pijn en/of koorts bij kinderen vergeleken. Ibuprofen (4 tot 10 mg/kg) bleek even werkzaam voor de behandeling van pijn als paracetamol (7 tot 15 mg/kg). Het antipyretische effect van ibuprofen was superieur ten opzichte van paracetamol [Perrott 2004]. Deze bevindingen komen overeen met die uit een latere meta-analyse (85 RCT’s) waarin de werkzaamheid van ibuprofen werd vergeleken met paracetamol bij kinderen en volwassenen [Pierce 2010]. Van de achttien RCT’s waarin de werkzaamheid van ibuprofen en paracetamol bij kinderen werd vergeleken, werd in de meeste geen verschil gevonden. In zes van de achttien onderzoeken was ibuprofen effectiever. Er zijn aanwijzingen dat voor met name pijn van het houdingsen bewegingsapparaat ibuprofen effectiever is dan paracetamol [Bárzaga Arencibia 2012, Ali 2010].

Paracetamol en ibuprofen gecombineerd of afgewisseld. In een Cochrane-review (6 onderzoeken, 915 kinderen van 6 maanden tot 14 jaar) werd in slechts 1 van de 6 onderzoeken geconstateerd dat bij afwisseling van paracetamol en ibuprofen de met koorts geassocieerde pijnscore significant lager was. Indien paracetamol en ibuprofen gecombineerd of afwisselend worden toegediend leidt dat wel tot sterkere verlaging van de koorts maar niet tot een beter algemeen welbevinden [Wong 2013].

Naproxen

Naproxen heeft een iets langere halfwaardetijd dan ibuprofen en moet twee-tot driemaal daags worden gegeven. Er zijn weinig onderzoeken naar het effect van naproxen. Cukiernik et al. vergeleken bij 77 kinderen met een enkeldistorsie het effect van naproxen met paracetamol. Zij vonden geen verschil in effectiviteit en bijwerkingen. Echter, de gebruikte dosering paracetamol (15 mg/kg/dosis) en naproxen (5 mg/kg/dosis, 4 doses per dag!) was laag [Cukiernik 2007].

Diclofenac

In een Cochrane-review over diclofenac (7 onderzoeken over werkzaamheid, 79 over veiligheid) concluderen de auteurs dat diclofenac een effectief en relatief veilig NSAID is voor acute pijn bij kinderen tot 18 jaar. De review focust echter op perioperatieve acute pijn, waardoor de resultaten niet zonder meer naar de eerste lijn te extrapoleren zijn [Standing 2009].

COX-2-selectieve NSAID's

De effectiviteit van COX-2-selectieve NSAID’s bij kinderen is onvoldoende onderzocht.

Bijwerkingen

In een systematisch literatuuronderzoek en meta-analyse (24 RCT’s en 12 onderzoeken) wordt een vergelijkbaar veiligheidsprofiel gevonden tussen ibuprofen en paracetamol [Southey 2009]. Zowel ibuprofen als paracetamol geeft geen hogere incidentie van gastro-intestinale bloedingen, astma, nierfalen en anafylaxie dan placebo: ibuprofen versus placebo RR 1,39 (95%-BI 0,92 tot 2,10); paracetamol versus placebo RR 1,57 (95%-BI 0,74 tot 3,33). In totaal traden 2937 systemische bijwerkingen op bij 21.305 patiënten die ibuprofen gebruikten vergeleken met 1466 systemische bijwerkingen bij 11.164 patiënten op paracetamol RR 1,03 (95%-BI 0,98 tot 1,10). Deze bevindingen zijn in overeenstemming met resultaten van andere reviews [Perrott 2004, Pierce 2010, Bárzaga Arencibia 2012].

De veiligheid van COX-2-selectieve NSAID’s bij kinderen is onvoldoende onderzocht. Over de langetermijneffecten van NSAID-gebruik bij kinderen is nog onvoldoende bekend.

Conclusie

De beschikbare informatie wijst erop dat ibuprofen even werkzaam is als paracetamol en dat er geen verschil is qua bijwerkingen.

Overwegingen

Paracetamol en ibuprofen kunnen bij kinderen ouder dan één maand veilig gebruikt worden en hebben een vergelijkbare effectiviteit en veiligheid. Gezien het toegenomen risico op toedieningsfouten bij dubbelmedicatie en het ontbreken van effect op algemeen welbevinden en pijnscore adviseert de werkgroep paracetamol en ibuprofen niet te combineren bij (kleine) kinderen. Naproxen en diclofenac lijken eveneens effectief voor de behandeling van pijn bij kinderen, maar zijn minder goed onderzocht en er is minder klinische ervaring mee. Bovendien is diclofenac niet geregistreerd voor de indicatie pijn bij kinderen (behalve voor juveniele reumatoïde artritis mits in een dosering < 2 mg/kg/dag), en naproxen is pas geregistreerd voor kinderen vanaf 6 jaar [NKFK 2015]. Ook celecoxib is beschikbaar voor kinderen ouder dan 2 jaar met juveniele reumatoïde artritis, maar de effectiviteit en veiligheid van de COX-2-selectieve NSAID’s zijn nog onvoldoende onderzocht. De werkgroep beveelt deze middelen niet aan als pijnstiller bij kinderen in de eerste lijn. Gebruik van ibuprofen wordt niet geadviseerd bij waterpokken of gordelroos, omdat dit ernstige huidcomplicaties kan geven (necrotiserende wekedeleninfecties, necrotiserende fasciitis en septische shock) [Mikaeloff 2007].

Gebruik van acetylsalicylzuur en carbasalaatcalcium kan bij kinderen met symptomen van waterpokken en influenza leiden tot het potentieel dodelijke syndroom van Reye (met ernstig braken, sufheid, ademhalingsstoornis, convulsies, coma, encefalopathie en vettige degeneratie van organen) [NKFK 2015, KNMP 2015]. De werkgroep beveelt aan om geen ibuprofen bij waterpokken of gordelroos en geen acetylsalicylzuur voor te schrijven aan kinderen.

Aanbeveling

In aansluiting op de WHO-pijnladder is paracetamol stap 1 en ibuprofen stap 2 bij de behandeling van lichte tot matig-ernstige pijn bij kinderen. De overige NSAID’s worden niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen in de eerste lijn. Combinatie van paracetamol met een NSAID wordt niet aanbevolen bij kinderen.

TerugNoot 36: Overgevoeligheidsreactie op een NSAID

Als er een anafylactische reactie optreedt op een NSAID, gaat het meestal om een niet-allergische reactie: door de remming van cyclo-oxygenase raakt het arachidonzuurmetabolisme verstoord en dit zorgt voor degranulatie van mestcellen. Soms is er sprake van een allergische IgE-gemedieerde anafylactische reactie [Aronson 2006, Van Puijenbroek 2002]. Een niet-allergische reactie kan al bij eerste toediening optreden, eerdere blootstelling is niet noodzakelijk.

Beide typen anafylactische reacties zijn klinisch niet te onderscheiden op grond van de symptomen en/of de ernst. Bij het merendeel van de patiënten is er sprake van kruisovergevoeligheid voor meerdere NSAID’s, inclusief acetylsalicylzuur. Op grond van de chemische structuur van het NSAID valt niet te voorspellen of iemand die eerder anafylactisch reageerde op een bepaald NSAID ook zo zal reageren op een NSAID uit een andere chemische groep [Lareb 2005]. Verwijs bij een dringende indicatie voor een NSAID of acetylsalicylzuur naar een specialist met ervaring op dit gebied. Onder gecontroleerde omstandigheden kan een klinische provocatie met een eventueel alternatief plaatsvinden. In sommige gevallen (vooral bij overgevoeligheid voor acetylsalicylzuur en NSAID’s, die zich kan uiten met neusverstopping/loopneus en bronchospasmen) kan men besluiten tot geleidelijke desensibilisatie in een klinische setting, waarna de patiënt het NSAID in chronische onderhoudstherapie soms wel goed verdraagt [Berges-Gimeno 2003, Lee 2007, Stevenson 2006].

TerugNoot 37: Kwetsbare ouderen en klassieke NSAID’s en COX-2-selectieve NSAID’s

Extra voorzichtigheid voor het gebruik van klassieke NSAID’s en COX-2-selectieve NSAID’s is geboden bij kwetsbare ouderen. Geadviseerd wordt om NSAID’s zo kort mogelijk en in zo laag mogelijke dosering voor te schrijven.

Ephor

In een review uitgevoerd door het Expertisecentrum Pharmacotherapie bij Ouderen (Ephor) werden de veiligheid en werkzaamheid van NSAID’s en COX-2-selectieve NSAID’s in deze patiëntencategorie nagegaan [Oldenkamp 2014].

Het beoordelen van de kwaliteit van de beschreven eindpunten vond plaats aan de hand van GRADE.

Gastro-intestinale bijwerkingen

COX-2-selectieve NSAID’s (celecoxib en etoricoxib) en mogelijk ook nabumeton geven een verlaagd risico op klinisch relevante gastro-intestinale bijwerkingen vergeleken met klassieke NSAID’s (bewijs veelal van lage kwaliteit). Met name piroxicam, indometacine en naproxen leiden tot een hoog risico op gastro-intestinale bijwerkingen. Combinatie van een klassiek NSAID met een maagbeschermer geeft een vergelijkbaar risico als celecoxib en nabumeton. Mogelijk wordt extra winst behaald bij gebruik van celecoxib bij patiënten > 75 jaar door toevoegen van een protonpompremmer (beperkt bewijs).

Stoppen van de behandeling als gevolg van gastro-intestinale intolerabiliteit (onder andere dyspepsie) wordt vaker gezien bij gebruik van ibuprofen en naproxen ten opzichte van diclofenac en celecoxib en vaker bij piroxicam dan nabumeton (als gevolg van misselijkheid). Het gastro-intestinale risico van meloxicam ten opzichte van andere NSAID’s is niet onderzocht bij kwetsbare ouderen.

Cardiovasculaire bijwerkingen

Er is beperkt onderzoek naar het risico op hartfalen door NSAID’s bij kwetsbare ouderen. Hierdoor is er geen onderscheid te maken tussen de verschillende NSAID’s. Observationeel onderzoek laat bij oudere patiënten een grotere kans op hartfalen zien onder NSAID-gebruik. Het risico op trombo-embolische complicaties (voornamelijk myocardinfarct en CVA) is het laagst bij gebruik van naproxen (mogelijk zelfs een beschermend effect ten opzichte van placebo).

De andere NSAID’s laten veelal geen significante verschillen zien bij onderlinge vergelijking dan wel vergelijking met placebo (mogelijk als gevolg van lage doseringen en kortdurend gebruik; gegevens hierover ontbreken veelal). Gebruik van COX-2-selectieve NSAID’s en diclofenac (3 keer daags 50 mg) laten in de algemene populatie een significant verhoogd risico zien ten opzichte van placebo.

Conclusies Ephor

De auteurs concluderen dat celecoxib het minst ongunstige gastro-intestinale risicoprofiel heeft, maar is gecontra-indiceerd bij arteriële trombo-embolische complicaties in de voorgeschiedenis (voornamelijk myocardinfarct en CVA). Naproxen is het NSAID van voorkeur wat betreft het risico op cardiovasculaire complicaties maar geeft een relatief hoog risico op gastro-intestinale bijwerkingen. Een klassiek NSAID dient bij kwetsbare ouderen in combinatie met een maagbeschermer gegeven te worden. Er zijn aanwijzingen dat de toevoeging van een protonpompremmer aan celecoxib een meerwaarde heeft bij patiënten ouder dan 75 jaar met een hoog gastro-intestinaal risicoprofiel. Gezien het ontbreken van bewijs voor effectiviteit en veiligheid en/of een hoog risico op gastro-intestinale complicaties, wordt het gebruik van etoricoxib, indometacine, meloxicam en piroxicam door Ephor ontraden bij de kwetsbare oudere patiënt.

Wat betreft de effectiviteit zijn er geen aanwijzingen dat NSAID’s bij kwetsbare ouderen onderling van elkaar verschillen. Er zijn echter geen onderzoeken uitgevoerd bij ouderen voor etoricoxib, indometacine, meloxicam en piroxicam.

Verenso

De Verenso multidisciplinaire richtlijn Pijn bepleit grote terughoudendheid in het voorschrijven van NSAID’s bij kwetsbare ouderen [Verenso 2011]. Bij patiënten bij wie sprake is van artritis kunnen NSAID’s met grote voorzichtigheid kortdurend worden toegepast. COX-2-selectieve NSAID’s worden in de richtlijn niet aanbevolen bij kwetsbare ouderen, hoewel met name celecoxib een lager risico geeft op gastro-intestinale complicaties dan klassieke NSAID’s (zonder protonpompremmer). De COX-2-selectiviteit wordt tenietgedaan in combinatie met acetylsalicylzuur. Verder zijn COX-2-selectieve NSAID’s gecontra-indiceerd bij hartfalen, ischemische hartziekte en/of cerebrovasculair lijden, terwijl een substantieel deel van de kwetsbare ouderen om die reden niet in aanmerking zal komen voor een COX-2-selectieve NSAID.

Kwetsbare ouderen die klassieke NSAID’s voorgeschreven krijgen dienen als maagprotectie ook een protonpompremmer of misoprostol of hoge dosering H2-antagonist te gebruiken (hoge kwaliteit van bewijs, sterke aanbeveling) [Hawkey 2007, Rostom 2002]. Ibuprofen dient niet te worden voorgeschreven aan kwetsbare ouderen die acetylsalicylzuur of carbasalaatcalcium gebruiken, omdat ibuprofen de trombocytenaggregatieremmende werking van acetylsalicylzuur en carbasalaatcalcium remt (middelmatige kwaliteit van bewijs, sterke aanbeveling) [Gladding 2008].

Conclusie werkgroep

De werkgroep adviseert geen COX-2-selectieve NSAID’s voor te schrijven aan kwetsbare ouderen, omdat zij juist een verhoogd risico op trombo-embolische complicaties hebben zodat COX-2-selectieve NSAID’s bij hen gecontra-indiceerd zijn. Als een NSAID toch noodzakelijk is, adviseert de werkgroep het gebruik zo kort en de dosering zo laag mogelijk te houden en een klassiek NSAID met een protonpompremmer te geven. Kies het klassieke NSAID afhankelijk van de patiëntkenmerken (zie noot 31).

TerugNoot 38: Interacties van NSAID’s

NSAID’s kunnen het effect van diuretica, RAS-remmers en bètablokkers verminderen doordat ze wateren zoutretentie veroorzaken. Bij patiënten met een verminderde nierfunctie kan het gebruik van NSAID’s leiden tot acute nierinsufficiëntie of tot wateren zoutretentie, met als gevolg het ontstaan of verergeren van hartfalen en hypertensie. Extra risicofactor hierbij is het gebruik van geneesmiddelen die de nierfunctie kunnen verminderen, zoals diuretica en RAS-remmers. NSAID’s zijn gecontra-indiceerd bij gelijktijdig gebruik van angiotensineconverterend enzym (ACE)-remmers, angiotensinereceptorblokkeerders (ARB’s) en diuretica. Een van deze geneesmiddelen dient dan gestaakt te worden. NSAID’s verhogen het bloedingsrisico, maar omdat de stollingstijd meestal niet toeneemt komt dit niet altijd tot uiting in de INR. Daarom kan de trombosedienst niet altijd ‘bijsturen’ door bijvoorbeeld de cumarinedosering aan te passen. NSAID’s moeten daarom, maar ook door hun ulcerogeen effect, zo min mogelijk worden voorgeschreven aan patiënten die cumarinederivaten gebruiken [KNMP 2015]. Gelijktijdig gebruik van NSAID’s met onder andere SSRI’s en corticosteroïden vergroot het risico op gastro-intestinale complicaties, in het bijzonder bij ouderen.

Toevoeging van een NSAID aan lithium kan de lithiumspiegel doen stijgen, en toevoeging aan methotrexaat kan de methotrexaatspiegel doen stijgen (controle van onder andere bloedbeeld, nierfunctie en leverfunctie wordt geadviseerd). Voor lage dosering methotrexaat (15 tot 30 mg per week) is de klinische impact van deze interactie klein; bij dosering < 15 mg per week treedt deze interactie niet op. Tot slot kunnen NSAID’s de nefrotoxiciteit van ciclosporine versterken [KNMP 2015].

TerugNoot 39: Interactie ibuprofen en ASA

De tromboprofylactische werking van antitrombotische salicylaten (ASA, preparaten tot en met 100 mg) neemt af in combinatie met ibuprofen. Vermijd daarom deze combinatie. Ibuprofen remt de irreversibele trombocytenaggregatieremmende werking van het salicylaat. ASA remt de trombocytenaggregatie irreversibel door acetylering van COX-1. NSAID’s remmen de trombocytenaggregatie reversibel. ASA kan de actieve bindingsplaats in COX-1 niet bereiken als een ander NSAID zich in het COX-1-kanaal bevindt. De sterkste aanwijzing voor een klinisch relevante interactie van ibuprofen met ASA komt uit een post-hocanalyse van het TARGET-onderzoek bij patiënten met een hoog risico op een hartinfarct. Hierin trad ruim achtmaal zo vaak een hartinfarct op bij patiënten die naast ASA ibuprofen gebruikten als bij patiënten die daarnaast lumiracoxib gebruikten (2,14% versus 0,25%; p = 0,0310) [Farkouh 2007].

Van naproxen is niet bekend of het een nadelig effect heeft op het tromboprofylactisch effect van ASA. De resultaten van interactieonderzoeken zijn wisselend, het tromboprofylactisch effect van ASA gaat (deels) verloren.

In het TARGET-onderzoek werd in de subgroep van naproxengebruikers vergelijkbare incidenties gevonden als in de lumiracoxibgroep (1,58% versus 1,48%; p = 0,899).

Conclusie

Diclofenac en COX-2-selectieve NSAID’s hebben geen nadelig effect op het tromboprofylactisch effect van ASA en lijken op farmacologische gronden de voorkeur te verdienen bij patiënten die acetylsalicylzuur gebruiken en aan wie toch met dwingende noodzaak een

NSAID voorgeschreven moet worden [Vollaard 2014]. Het is niet bekend of naproxen een nadelig effect heeft op het tromboprofylactisch effect van ASA.

TerugNoot 40: Werkzaamheid van tramadol

Achtergrond

Tramadol is een opioïd waarvan de actieve metaboliet een agonistisch effect heeft op de mureceptoren. Tramadol remt de heropname van noradrenaline en serotonine, waardoor het analgetisch effect versterkt wordt. Het analgetisch effect van 100 mg tramadol komt overeen met het effect van circa 15 mg morfine oraal. Tramadol valt niet onder de bepalingen van de Opiumwet [KNMP 2015].

Effectiviteit

Tramadol heeft een sterker analgetisch effect dan placebo [Kean 2009, Vorsanger 2007, Vorsanger 2008, Thorne 2008, Fishman 2007, Hair 2006]. In dubbelblind onderzoek werden 646 patiënten met knieartrose gerandomiseerd naar behandeling met tramadol of placebo. Patiënten werden getitreerd naar hun optimale dosis (200 mg of 300 mg), wat gedurende 12 weken werd gecontinueerd. De pijnreductie in de tramadolgroep (3,0 ± 2,1 op de Pain Intensity Numerical Rating Scale) was significant groter dan in de placebogroep (p < 0, 001) [Burch 2007]. Een systematisch literatuuronderzoek (11 onderzoeken, 1939 patiënten met artrose die tramadol of tramadol/paracetamol gebruikten) liet zien dat tramadol een sterkere pijnvermindering gaf dan placebo (-8,5 eenheden op een schaal 0 tot 100; 95%- BI −12,0 tot −5,0) [Cepeda 2007].

Vermindering van de pijn en daardoor verbetering van de slaap werd gevonden in gerandomiseerd onderzoek bij 1020 artrosepatiënten. Patiënten rapporteerden intensiteit van de pijn op een 100 mm visueel analoge schaal (VAS; 0 = geen pijn, 100 = extreme pijn). De gemiddelde pijnreductie na 12 weken was −30,4 mm en −21,5 mm voor respectievelijk tramadol en placebo (p < 0, 001). Klinisch relevante vermindering van pijngerelateerde slaapproblemen gedefinieerd als ≥ 16 mm verbetering werd vaker gevonden op tramadol dan op placebo (51% versus 42%; p = 0,022) [Kosinski 2007]. In ander placebogecontroleerd onderzoek (follow-up 12 weken) werd eveneens een significante verbetering van de slaap gevonden door tramadol bij patiënten met artrose [Florete 2008]. Onderzoek (n = 122, cross-overdesign, follow-up 8 weken) met tramadol en tramadol retard bij chronische, matig-ernstige, niet-maligne pijn bracht een gunstiger effect op de pijn aan het licht van tramadol retard vergeleken met tramadol [Beaulieu 2007].

Bijwerkingen

In het systematisch literatuuronderzoek van Cepeda et al. werd gevonden dat 1 op de 5 patiënten bijwerkingen (misselijkheid, braken, duizeligheid, obstipatie, vermoeidheid, hoofdpijn) van tramadol ondervond en 1 op de 8 patiënten tramadol staakte. Het number needed to harm (NNH) was 8 (95%-BI 7 tot 12) voor ernstige bijwerkingen. Patiënten die tramadol kregen hadden een 2,27 keer zo grote kans op mineure en een 2,6 keer zo grote kans op majeure bijwerkingen vergeleken met placebo [Cepeda 2007]. In een onderzoek (patiënten met matig-ernstige pijn die werden behandeld met tramadol retard 100 tot 300 mg eenmaal daags) werden duizeligheid, misselijkheid, obstipatie, slaperigheid als belangrijkste bijwerkingen gerapporteerd [Hair 2006]. Onderzoek bij patiënten ≥ 65 jaar liet de volgende incidenties van het optreden van bijwerkingen zien: obstipatie (27,5%), misselijkheid (23,4%), duizeligheid (22,7%) en hoofdpijn (15,6%) [Vorsanger 2007]. In een onderzoek met tramadol retard bij patiënten met chronische, niet-maligne pijn (n = 919, follow-up 1 jaar, open label) stopte 76% van de patiënten in verband met bijwerkingen (vooral duizeligheid, misselijkheid en obstipatie). Geïndividualiseerde dosistitratie en eenmaal daagse inname tot een maximum van 300 mg beïnvloedden de verdraagbaarheid positief [Pascual 2007]. De bovengenoemde bijwerkingen werden in gerandomiseerd onderzoek gevonden, waarbij 87% van de patiënten die bijwerkingen ondervonden de intensiteit van deze bijwerkingen omschreven als licht tot matig-ernstig (ongeacht de dosering) [Fishman 2007].

De aanvankelijk vaak optredende misselijkheid en duizeligheid kan beperkt worden door insluipend te doseren. Tramadol veroorzaakt minder vaak obstipatie dan andere opioïden. Zelden treden psychische reacties zoals slaapstoornissen, stemmingsveranderingen of hallucinaties op. Mogelijk zijn oudere patiënten daar gevoeliger voor. Bij plotseling staken kunnen onthoudingsverschijnselen optreden [Bijl 2007, Zorginstituut Nederland 2015, Van Kleef 1999, Brouwers 1998, Aronson 1997].

Bij doseringen hoger dan 400 mg daags en/of in combinatie met SSRI’s is er toenemend risico op het optreden van convulsies. Bij de combinatie van tramadol met een SSRI bestaat er voorts een verhoogde kans op het serotonerg syndroom [Zorginstituut Nederland 2015]. Tramadol in therapeutische dosering beïnvloedt de rijvaardigheid negatief in ernstige mate [KNMP 2015]. Geadviseerd wordt om bij patiënten met een nierfunctiestoornis (eGFR 10 tot 30 ml/min / 1,73 m2) maximaal 100 mg tramadol per keer te geven en het doseringsinterval te verlengen naar 12 uur, dus maximaal 2 dd 100 mg tramadol te geven. Accumulatie kan tot levensbedreigende situaties leiden [KNMP 2015]. Bij slechte en gemiddelde metaboliseerders van CYP2D6 kan de omzetting naar en plasmaconcentratie van actieve metaboliet verlaagd zijn. Geef in dat geval een andere pijnstiller. Bij zeer snelle metaboliseerders van CYP2D6 kan de plasmaconcentratie van de actieve metaboliet juist verhoogd zijn. Geef in dat geval 20 tot 40% van de standaarddosering [KNMP 2015].

Er is een associatie tussen tramadol en een verhoogd risico op het optreden van hypoglykemieën. Gebruikmakend van de UK Clinical Practice Research Datalink (ruim 13 miljoen patiënten uit 608 praktijken) werd een geneste patiënt-controleanalyse uitgevoerd in een cohort (n = 334.034) van met tramadol of codeïne behandelde patiënten met pijn niet ten gevolge van kanker; 1105 patiënten werden gehospitaliseerd (incidentie 0,7 per 1000 per jaar) en gematcht met 11.019 controlepatiënten. Vergeleken met codeïne was tramadol geassocieerd met een verhoogd risico op ziekenhuisopname wegens hypoglykemie (OR 1,52; 95%-BI 1,09 tot 2,10) met name gedurende de eerste 30 dagen van de behandeling (OR 2,61; 95%-BI 1,61 tot 4,23) [Fournier 2015a]. In hetzelfde cohort werd bovendien gedurende de eerste 30 dagen van de behandeling een verhoogd risico op ziekenhuisopname wegens hyponatriëmie gevonden: 4,6 (95%-BI 2,4 tot 8,0) (tramadol) en 1,9 (95%-BI 1,4 tot 2,5) (codëine) per 10.000 persoonsmaanden [Fournier 2015b].

Conclusie

De toepassing van tramadol wordt beperkt door frequent optredende bijwerkingen. Vooral bij ouderen dient tramadol langzaam te worden getitreerd.

Overwegingen

Vanwege het optreden van onthoudingsverschijnselen bij staken van tramadol, is terughoudendheid geboden voor chronisch gebruik. Patiënten aan wie kort daarvoor tramadol is voorgeschreven en zich presenteren met voor hypoglykemie verdachte klachten moeten daarop worden onderzocht, ook al zijn zij niet bekend met riscofactoren zoals diabetes.

Aanbeveling

Ter versterking van het pijnstillend effect kan men tramadol toevoegen aan de middelen uit stap 1 of 2 of deze staken en vervangen door tramadol. Met name bij (kwetsbare) ouderen is voorzichtigheid en terughoudendheid en starten met een lage dosering geboden.

TerugNoot 41: Stap 3 − Tramadol

In de literatuur wordt in een aantal onderzoeken bij patiënten met kanker en pijn aannemelijk gemaakt dat overslaan van stap 3 (toevoegen van of overgaan op een zwakwerkend opioïd) een betere pijnstilling geeft bij patiënten met kanker [Marinangeli 2004, Maltoni 2005].

In de klinische praktijk is het in het algemeen ook gebruikelijk om bij patiënten met heftige pijn deze stap over te slaan.

TerugNoot 42: Combinatietherapie paracetamol met codeïne

Toevoegen van codeïne aan paracetamol wordt niet meer aanbevolen [Van Luijn 2012]. De werkzaamheid van het toevoegen van codeïne is in klinische onderzoeken niet aangetoond en het gebruik van vaste combinaties bij pijnstilling wordt ontraden. In de meest gebruikte vaste combinaties is de hoeveelheid codeïne lager dan de gebruikelijke dosering van codeïne als pijnstiller, terwijl hinderlijke bijwerkingen zoals obstipatie wel optreden. Klinisch onderzoek naar de effectiviteit van de in ons land beschikbare vaste combinaties ontbreekt. Codeïne wordt omgezet in morfine en bij zeer snelle metaboliseerders voor CYP2D6 wordt aanzienlijk meer morfine gevormd dan bij personen met een normaal metabolisme, waardoor het risico op morfinegerelateerde bijwerkingen verhoogd is. Er zijn meldingen van ademhalingsdepressie (ook met fatale afloop) gedaan bij kleuters die behandeld werden met een standaarddosering codeïne en waarbij later vastgesteld werd dat zij zeer snelle metaboliseerders van CYP2D6 waren. Codeïne mag na Europese herbeoordeling niet meer gebruikt worden bij kinderen jonger dan twaalf jaar en bij adolescenten na operatieve verwijdering van keelen/of neusamandelen vanwege slaapapneu of andere ademhalingsproblemen [CBG 2012].

TerugNoot 43: Combinatie tramadol met paracetamol

Achtergrond

Gecombineerde therapie met tramadol en paracetamol wordt regelmatig toegepast.

Effectiviteit

In gerandomiseerd onderzoek (n = 277) werd een significante pijnvermindering gevonden van de combinatie 75 mg tramadol/650 mg paracetamol vergeleken met placebo bij patiënten met acute lagerugpijn [Lasko 2012]. Deze bevinding komt overeen met die in ander gerandomiseerd onderzoek [Hewitt 2007].

In een onderzoek werd de combinatie tramadol (37,5 mg)/paracetamol (325 mg) vergeleken met NSAID’s (meloxicam, aceclofenac) als onderhoudstherapie na initiële gecombineerde behandeling met tramadol/paracetamol met een NSAID bij patiënten met knieartrose.

Bij patiënten die aanvankelijk gunstig reageerden op de combinatietherapie van tramadol/paracetamol met een NSAID werd geen significant verschil gevonden in effectiviteit van de daaropvolgende onderhoudsbehandeling met tramadol/paracetamol of een met een NSAID afzonderlijk [Park 2012].

Overwegingen

De werkzaamheid van de in Nederland beschikbare combinatiepreparaten met tramadol is niet in klinisch onderzoek vergeleken met de afzonderlijke bestanddelen. Bovendien kan de dosering bij de vaste combinatie niet worden afgestemd op de individuele behoefte van de patiënt. Daarom zijn vaste combinaties van tramadol en paracetamol niet geschikt [KNMP 2015].

Aanbeveling

Het gebruik van vaste combinaties van tramadol en paracetamol wordt afgeraden.

TerugNoot 44: Opioïden bij pijn door kanker

Achtergrond

Morfine, maar ook andere opioïden, nemen bij de behandeling van pijn bij kanker een belangrijke plaats in.

Uitgangsvraag

Zijn opioïden aan te bevelen bij pijn door kanker?

Uitkomstmaten

  • Afname van de pijn tot niet meer dan lichte pijn binnen veertien dagen.
  • Globale indruk van verandering, door de patiënt gerapporteerd (veel of zeer veel verbeterd).
  • Stoppen door bijwerkingen.
  • Deelnemers met minimaal één bijwerking.

Voor het beantwoorden van de uitgangsvraag is gebruikgemaakt van een overzicht van Cochrane-reviews naar gebruik van opioïden bij pijn door kanker [Wiffen 2017].

Resultaten

Beschrijving onderzoeken

Er werden negen Cochrane-reviews geincludeerd. Deze reviews includeerden in totaal 152 RCT’s met 13.254 deelnemers, hoewel het werkelijke totaal aantal unieke RCT’s en deelnemers lager zal liggen (schatting van de auteurs: ongeveer 120 unieke RCT’s). De deelnemers hadden verschillende soorten kanker, waarbij de meeste deelnemers matige of ernstige pijn hadden. De onderzochte middelen waren hydromorfon, fentanyl, methadon, oxycodon, buprenorfine, codeïne, tapentadol, morfine en tramadol. De meeste RCT’s waren head-to-head trials tussen verschillende opioïden of tussen verschillende formuleringen van hetzelfde opioïd, waarbij in de meeste gevallen de dosis werd getitreerd.

Hierbij werd een balans tussen pijnverlichting en bijwerkingen gezocht. Slechts enkele onderzoeken includeerden een placebo.

Kwaliteit van bewijs

De kwaliteit van het bewijs was zeer laag voor alle uitkomsten, voornamelijk vanwege risico op vertekening, heterogeniteit en onnauwkeurigheid, of zelfs afwezigheid van gegevens.

Effectiviteit

Afname van de pijn tot niet meer dan lichte pijn binnen veertien dagen

Er waren slechts twee reviews die voldoende data over meer dan tweehonderd deelnemers rapporteerden. De ene rapporteerde dat als transdermaal fentanyl werd getitreerd tot effect, 96% van de patiënten (461/479) een pijnstilling tot niet meer dan lichte pijn bereikte. De andere rapporteerde vergelijke resultaten over oraal morfine: 96% van de patienten (362/377) bereikte een pijnstilling tot niet meer dan lichte pijn. Ook in de review over oxycodon leek het merendeel van de deelnemers binnen veertien dagen hooguit lichte pijn te ervaren (minder dan tweehonderd deelnemers; precieze aantallen niet gerapporteerd).

In de overige zes reviews was deze uitkomst niet bepaald of niet gerapporteerd in de RCT’s.

Globale indruk van verandering, door de patiënt gerapporteerd

In vijf reviews was dit als uitkomstmaat gebruikt, maar geen van de reviews kon deze uitkomstmaat bepalen vanwege gebrek aan gegevens.

Bijwerkingen

Stoppen door bijwerkingen

Het aantal patiënten dat stopte vanwege bijwerkingen varieerde, maar de percentages waren steeds lager dan 20%. Bij methadon was dit 6% (12/202), bij morfine 7% (154/2162), bij buprenorfine 12% (52/443), bij tapentadol 13% (22/168) en bij oxycodon 19% (513/2648). Voor de overige middelen was dit niet voldoende gerapporteerd in de RCT’s.

Deelnemers met minimaal één bijwerking

Bij tramadol was dit 11% (26/267), bij buprenorfine 57% (152/264) en bij tapentadol 77% (297/386). Voor de overige middelen was dit niet voldoende gerapporteerd in de RCT’s. Veelvoorkomende bijwerkingen waren obstipatie en misselijkheid.

Conclusie

Het is onzeker in hoeverre opioïden leiden tot een vermindering van pijn en tot het optreden van bijwerkingen bij patiënten met kanker.

Van bewijs naar aanbeveling

De hoeveelheid en kwaliteit van het bewijs zijn teleurstellend laag. Er zijn aanwijzingen dat bij een aanzienlijk deel (in het ideale geval bij ongeveer 95%) van de patiënten met matige of ernstige pijn door kanker, opioïden de pijn binnen twee weken kunnen reduceren tot geen of milde pijn. Dit is in overeenstemming met de klinische ervaring.

Een nadeel is dat veel patiënten bijwerkingen ervaren, zoals misselijkheid en obstipatie. Bij naar schatting 10 tot 20% van de patiënten zijn deze bijwerkingen dusdanig dat er een verandering van de behandeling nodig is.

Aanbeveling

Overweeg bij patiënten met kanker een sterkwerkend opioïde alleen als de pijn onvoldoende vermindert met de stappen 1, 2 en 3 van de pijnladder.

TerugNoot 45: Opioïden bij chronische, niet aan kanker gerelateerde pijn

Uitgangsvraag

Zijn opioïden aan te bevelen bij chronische, niet aan kanker gerelateerde pijn?

Uitkomstmaten

  • Pijn:
    • VAS-score van 10 cm
    • bereiken van een pijnvermindering van minimaal 1 cm op een VAS-score van 10 cm
  • Fysiek functioneren:
    • fysieke component van SF-36, schaal 0-100
    • bereiken van een toename van minimaal 5 punten op de fysieke component van de SF-36
  • Gastro-intestinale bijwerkingen
  • Afhankelijkheid van opioïden
  • Overdosis:
    • fataal
    • niet-fataal

Voor het beantwoorden van de uitgangsvraag is gebruikgemaakt van een systematische review die is uitgevoerd ter onderbouwing van de richtlijn The 2017 Canadian Guideline for Opioids for Chronic Non-Cancer Pain (versie 4.8, gepubliceerd op 26 september 2017) (https://www.magicapp.org/appf/guide-line/2178) [Busse 2017].

Resultaten

Beschrijving onderzoeken

Er werden 49 onderzoeken geïncludeerd waarin patiënten met chronische, niet aan kanker gerelateerde pijn werden gerandomiseerd naar een opioïd of een controlegroep, waarbij de follow-up minimaal vier weken bedroeg. Alle soorten opioïden en alle soorten controles werden meegenomen.

Kwaliteit van bewijs

De kwaliteit van het bewijs was laag tot matig, voornamelijk vanwege indirect bewijs. Daarnaast was er in veel gevallen sprake van heterogeniteit, onnauwkeurigheid of risico op publicatiebias.

Effectiviteit

Pijn

  • VAS-score van 10 cm: behandeling met opioïden resulteerde in een afname van de VAS-score van 0,64 cm (95%-BI −0,76 tot −0,53 cm) vergeleken met controlebehandeling, gebaseerd op 27 RCT’s met 13.876 patiënten en een follow-upduur van 3 tot 6 maanden.
  • Bereiken van een pijnvermindering van minimaal 1 cm op een VAS-score van 10 cm: behandeling met opioïden leidde tot een toename van patiënten die een vermindering van de VAS-pijnscore met minimaal 1 cm bereikte. Per 1000 met opioïden behandelde patiënten haalden 560 patiënten dit eindpunt, vergeleken met 448 patiënten in de controlegroep (verschil 112 patiënten, 95%-BI 94 tot 130; RR 1,25; 95%-BI 1,21 tot 1,29), gebaseerd op 27 RCT’s met 13.876 patiënten en een follow-upduur van 3 tot 6 maanden.

Fysiek functioneren

  • Fysieke component van SF-36, schaal 0-100: behandeling met opioïden resulteerde in een gemiddelde toename van de SF-36-score van 2,16 punten (95%-BI 1,56 tot 2,76 punten) vergeleken met controlebehandeling, gebaseerd op 33 RCT’s met 12.058 patiënten en een follow-upduur van 1 tot 6 maanden.
  • Bereiken van een toename van minimaal 5 punten op de fysieke component van de SF-36: behandeling met opioïden leidde tot een toename van patiënten die een toename van de fysieke component van de SF-36-score met minimaal 5 punten bereikten. Per 1000 met opioïden behandelde patiënten haalden 526 patiënten dit eindpunt, vergeleken met 424 patienten in de controlegroep (verschil 102 patiënten, 95%-BI 72 tot 127; RR 1,24, 95%-BI 1,17 tot 1,3), gebaseerd op 33 RCT’s met 12.058 patiënten en een follow-upduur van 1 tot 6 maanden.

Bijwerkingen

Gastro-intestinale bijwerkingen

Behandeling met opioïden leidde tot een toename van patiënten die een gastro-intestinale bijwerking ervaren. Per 1000 met opioïden behandelde patienten kregen 86 patiënten een gastro-intestinale bijwerking, vergeleken met 28 patiënten in de controlegroep (verschil 58 patiënten; 95%-BI 53 tot 77; RR 3,08; 95%-BI 2,53 tot 3,75), gebaseerd op 36 RCT’s met 14.449 patiënten en een follow-upduur van 4 tot 26 weken.

Verslaving aan opioïden

Het risico op verslaving aan opioïden was 5,5% (95%-BI 3,9 tot 7,0%), gebaseerd op 9 observationele onderzoeken met 22.278 patiënten en een onbekende follow-upduur.

Overdosering

  • Fataal: het risico op een fatale overdosis was 0,1% onder patiënten die < 20 mg morfine-equivalent per dag kregen, 0,14% onder patiënten die 20-49 mg morfine-equivalent per dag kregen, 0,18% onder patiënten die 50-99 mg morfine-equivalent per dag kregen en 0,23% onder patiënten die ≥ 100 mg morfine-equivalent per dag kregen, gebaseerd op 1 cohortonderzoek met 285.520 deelnemers en een mediane follow-upduur van 2,6 jaar.
  • Niet-fataal: het risico op een niet-fatale overdosis was 0,2% onder 9940 patiënten in 1 cohortonderzoek met een follow-upduur van 1 maand tot 10 jaar.

Conclusie

Behandeling met opioïden resulteert mogelijk in een kleine verbetering in pijn en functie bij patiënten met chronische, niet aan kanker gerelateerde pijn. Opioïden resulteren in een klinisch relevante verhoging van de kans op (onder andere gastro-intestinale) bijwerkingen. Daarnaast kunnen opioïden tot afhankelijkheid leiden en tot een zeldzaam maar belangrijk risico op een (al dan niet fatale) overdosering.

Van bewijs naar aanbeveling

De kwaliteit van het bewijs was matig tot laag en de gevonden effecten zijn klein. Toch kunnen de verschillen in pijn en functie belangrijk genoeg zijn voor patiënten om een proefbehandeling met opioïden te starten.

Meerdere onderzoeken wijzen erop dat het belangrijk is om opioïden bij niet aan kanker gerelateerde pijn zorgvuldig voor te schrijven om zo overmatig gebruik en nadelige effecten te voorkomen [Brady 2017, Eccleston 2017, Els 2017, Elzey 2016, Lawrence 2017, Tournebize 2016, Toye 2017]. De aanbevelingen over opioïden bij chronische, niet aan kanker gerelateerde pijn sluiten aan bij The 2017 Canadian Guideline for opioids for chronic non-cancer pain [Busse 2017].

Bij gebruik van opioïden kan tolerantie optreden: een steeds hogere dosis is nodig om hetzelfde effect te bereiken. Er is sprake van lichamelijke afhankelijkheid als bij staken of sterke dosisverlaging onthoudingsverschijnselen optreden, zoals geeuwen, zweten, subjectief gevoel van afkoeling, onrust en angst, braken en diarree, tremoren en spierkrampen. Deze effecten kunnen ook optreden als een (langdurig gebruikt) opioïd door een partiële opioïdreceptorantagonist wordt vervangen. De snelheid waarmee onthoudingsverschijnselen optreden, hangt samen met de halfwaardetijd van het gebruikte opioïd. Een geleidelijke afbouw van de dosering voorkomt ernstige onthoudingsverschijnselen [Inturrisi 1989]. Psychische afhankelijkheid speelt bij de toepassing van opioïden voor pijnbestrijding in de terminale fase geen rol. Voorzichtigheid (aanpassing van de dosis) is geboden bij ernstige leverof nierfunctiestoornissen, bij patiënten met een geringe respiratoire reserve en bij ouderen [McQuay 1999]. Bij ouderen dient men rekening te houden met een grotere gevoeligheid voor de bijwerkingen: gebruik van een lagere (halve) startdosis wordt aanbevolen.

Aanbeveling

Overweeg bij patiënten met chronische, niet aan kanker gerelateerde pijn een sterkwerkend opioïd alleen als de pijn onvoldoende vermindert met de stappen 1, 2 en 3 van de pijnladder. Schrijf opioïden alleen bij uitzondering voor bij chronische, niet aan kanker gerelateerde pijn en dan alleen bij patiënten zonder psychische aandoening en zonder gevoeligheid voor middelenafhankelijkheid (inclusief alcohol en roken).

TerugNoot 46: Langdurig opioïdgebruik bij niet aan kanker gerelateerde pijn

Vanwege een verhoogd risico op overmatig gebruik, gewenning en dosisescalatie, overdosering, afhankelijkheid, botbreuken, myocardinfarct en endocriene dysfunctie is terughoudendheid gewenst bij het voorschrijven van opioïden bij chronische pijn. Dit geldt in het bijzonder voor chronische, niet aan kanker gerelateerde pijn. Door de WHO-ladder zonder meer op chronische, niet aan kanker gerelateerde pijn toe te passen bestaat het risico dat het aantal patiënten dat opioïden als onderhoudsmedicatie gebruikt, stijgt. Gevaren van opioïdafhankelijkheid en overmatig gebruik moeten niet uit het oog worden verloren. Bij een equivalente dosis van 30 mg i.v. morfine per dag gedurende meer dan twee weken is er sprake van fysieke afhankelijkheid en treedt onttrekking op als de patiënt het opioïd niet meer inneemt [Kopf 2005]. Dat neemt niet weg dat er ook bij niet aan kanker gerelateerde ernstige pijn kortdurend een indicatie voor opioïden kan bestaan als niet-medicamenteuze therapie en andere pijnstilling faalt [Pergolizzi 2008, Tournebize 2016].

Een andere reden om voorzichtig te zijn met het voorschrijven van opioïden bij ouderen met niet aan kanker gerelateerde pijn is een verhoogd fractuurrisico vergeleken met NSAID’s (retrospectief cohortonderzoek; n = 12.436 (opioïden), n = 4874 (NSAID’s); personen met artritis met leeftijd ≥ 65 jaar) [Miller 2011]. Schrijf opioïden alleen voor aan patiënten zonder psychische aandoening en zonder gevoeligheid voor middelenafhankelijkheid (inclusief alcohol en roken) [Brady 2017, Busse 2017b, Toye 2017]. Chronische pijn verdient, zeker in dit stadium, een integrale multidimensionele aanpak in samenwerking met ketenpartners vanuit de eerste en/of tweede lijn. Bij het voorschrijven van opiaten zal men zich dit, vanwege voornoemde problemen, extra dienen te realiseren [Chou 2015, Elzey 2016].

Aanbeveling

Schrijf opioïden alleen voor als de oorzaak van de pijn duidelijk is en de pijn met de overige behandelingen en optimaal ingestelde medicatie met niet-opioïden onvoldoende vermindert. Schrijf ze alleen voor aan patiënten zonder psychische aandoening en zonder gevoeligheid voor middelenafhankelijkheid (inclusief alcohol en roken).

Indien opioïden worden voorgeschreven bij niet-kanker gerelateerde pijn wordt aanbevolen om elke een tot twee weken te evalueren of verdere behandeling met opiaten nog wel noodzakelijk is en of de werkzaamheid opweegt tegen de bijwerkingen. Stop het opioïd bij onvoldoende pijnstilling en overweeg eventueel opioïdrotatie.

TerugNoot 47: Fentanyl

Fentanyl is een synthetisch opioïd met een sterk selectieve affiniteit voor de mureceptoren. Fentanyl heeft na intraveneuze toediening een snel (binnen 1 tot 3 minuten) optredend, kortdurend analgetisch effect dat 100 tot 150 keer sterker is dan dat van morfine. Fentanyl is sterk vetoplosbaar en daarom geschikt voor transdermale toediening; de biologische beschikbaarheid is 90%. Het analgetisch effect van fentanyl transdermaal is 70 tot 100 keer sterker dan dat van morfine. Voor een patiënt die al op morfine oraal is ingesteld komt 60 tot 90 mg morfine per etmaal ongeveer overeen met transdermaal 25 microg fentanyl per uur [Vecht 1997]. Er is echter een grote interindividuele variatie. Door de aanvankelijke depotvorming in de huid wordt pas 12 tot 24 uur na het opplakken van de eerste pleister een stabiele plasmaconcentratie bereikt. De werkingsduur van de pleister is maximaal 72 uur. De absorptie van fentanyl door de huid, en dus ook het effect van de pleister, kan met 30% toenemen bij een hogere huiddoorbloeding, bijvoorbeeld bij een stijging van de huidtemperatuur door koorts, een warme douche of een verwarmingsdeken [Frölich 2001], bij fysieke inspanning of op een warme dag [Carter 2003]. Klinisch relevante casuistiek wordt in de literatuur beschreven [Carter 2003, Frölich 2001]. Verder kan de dikte van de onderhuidse vetlaag van invloed zijn op de depotvorming en daarmee op de werkingsduur. Vanwege de (variabele) depotfunctie van de huid is na verwijdering van de pleister de eliminatiehalfwaardetijd 15 tot 30 uur.

Bij ouderen kan deze oplopen tot 40 uur. Om deze redenen is de pijnbestrijding minder goed stuurbaar [KNMP 2015, Mercadante 1999, Brouwers 1998, Jeal 1997, Vecht 1997].

Er worden nog altijd meldingen gedaan van accidentele blootstelling aan transdermaal fentanyl van personen die geen fentanylpleisters dragen en voor wie deze pleisters niet zijn bedoeld, in het bijzonder kinderen. Bij de meldingen was in enkele gevallen sprake van een fatale afloop, alle bij kinderen. Om dergelijke blootstellingen te voorkomen is het belangrijk dat beroepsbeoefenaren duidelijke voorlichting geven over het risico van accidentele overdracht van een pleister. In de volgende situaties bestaat er risico op overdosering: bij het verwisselen van verschillende doseringen van de pleisters, als vergeten wordt om een pleister te verwijderen, bij het per ongeluk overdragen van een pleister aan een andere persoon, als er meer dan één pleister wordt aangebracht, bij het verknippen of inslikken van de pleister, en bij het gebruik als zelfmedicatie [Bijl 2014].

TerugNoot 48: Farmacologie van opioïden

Alle opioïden hebben een grote affiniteit voor mureceptoren, die verantwoordelijk zijn voor de analgetische effecten, maar ook voor belangrijke bijwerkingen, zoals ademhalingsdepressie, euforie, sedering en verslaving. Hun affiniteit voor deltaen kappareceptoren, die vooral bijdragen aan de analgesie op spinaal niveau, de miosis en sedering, is wisselend en ze hebben nagenoeg geen affiniteit voor de sigmareceptoren, die vooral dysforie en hallucinaties geven. Verschillen worden gevonden in bijwerkingen, snelheid, werkingsduur en -sterkte en in het optreden van gewenning en afhankelijkheid.

Morfine wordt als het prototype van de opioïdreceptoragonisten beschreven. De sterkte van de andere opioïden wordt afgezet tegen die van morfine. Morfine wordt na orale toediening wisselend geabsorbeerd en in de lever tot zowel actieve als inactieve metabolieten gemetaboliseerd. Door het ‘first pass’-effect is de biologische beschikbaarheid laag, variërend van 15 tot 50%. De plasmahalfwaardetijd bedraagt 2 tot 3 uur, de werking kan tot 7 uur aanhouden. Morfine wordt voornamelijk via de urine uitgescheiden [KNMP 2018]. De werkingsduur is bij preparaten met gereguleerde afgifte beduidend langer (12 tot 24 uur), wat een praktisch voordeel heeft. Als orale toediening niet mogelijk is vanwege ernstige slikklachten, misselijkheid, braken of darmobstructie, zijn er rectale, transdermale (fentanyl), sublinguale (buprenorfine), subcutane, intraveneuze, spinale en epidurale toedieningsvormen als alternatief beschikbaar [Mercadante 1999]. Rectale toediening geeft een wisselende en onregelmatige absorptie en wordt daarom alleen als tijdelijke noodoplossing geadviseerd. De biologische beschikbaarheid bij rectale toediening is vergelijkbaar met die van orale toediening.

Bij intraveneuze, intramusculaire of subcutane toediening treedt, vergeleken met orale toediening, de werking sneller in, wordt de piekconcentratie eerder bereikt en is de werkingsduur korter. Door de hogere biologische beschikbaarheid moet men bij deze toedieningsvormen lager doseren dan bij orale of rectale toediening; de verhouding is bij incidentele toediening 1:6, bij chronische toediening intraveneus 1:3 en subcutaan circa 1:2 [Anonymous 1996].

In een systematisch literatuuronderzoek en meta-analyse (25 onderzoeken) werd nagegaan of er sekseverschillen zijn voor wat betreft reductie van pijn door opioïden [Niesters 2010]. Een bescheiden sterker effect werd gevonden bij vrouwen (15 onderzoeken, alle opioiden): SMD 0,22; 95%-BI 0,02 tot 0,42. Voor morfine werd nog een groter effect bij vrouwen in vergelijking met mannen gevonden (11 onderzoeken): SMD 0,36; 95%-BI 0,17 tot 0,56.

TerugNoot 49: Aanbevolen maximale dosering en afbouwen opioïd

Deze noot is gebaseerd op de richtlijn The 2017 Canadian Guideline for Opioids for Chronic Non-Cancer Pain (versie 4.8, gepubliceerd op 26 september 2017) (https://www.magicapp.org/app#/guideline/2178) [Busse 2017].

Dosis-responsrelatie; effectiviteit en bijwerkingen

Meta-regressie-analyses gebaseerd op 6 RCT’s (n = 3519) vonden geen aanwijzingen voor een verschil in pijn, fysiek functioneren of gastro-intestinale bijwerkingen als de dosering opioiden beperkt werd tot een maximale dosering (kwaliteit van bewijs redelijk). Daarentegen waren er uit observationele onderzoeken wel aanwijzingen voor een dosis-responsrelatie voor de uitkomsten fatale en niet-fatale overdosis (zie noot 44). Deze ernstige uitkomsten zijn zeer zeldzaam bij een dosering van minder dan 50 mg morfine-equivalent per dag, maar nemen toe als de dosering toeneemt tot 50-90 mg morfine-equivalent per dag. Hoewel nog steeds zeldzaam, nemen deze uitkomsten verder toe als de dosering meer dan 90 mg morfine-equivalent per dag is. Het risico op verslaving leek niet af te hangen van de dosering van de opioïden [Busse 2017].

Afbouwen van opioïden

Afbouwen van opioïden vermindert de bijwerkingen, terwijl de pijnstillende werking niet altijd hoeft te verminderen [Busse 2017].

Om onthoudingsverschijnselen (zoals rusteloosheid, prikkelbaarheid, slapeloosheid, niezen, zwakte, angst, depressie, mydriasis, anorexie, overmatige haargroei, misselijkheid en braken, diarree, koorts, hypertensie, spierkrampen, transpireren, uitdroging en gewichtsverlies) door lichamelijke afhankelijkheid te voorkomen, dient de dosering te worden afgebouwd. In het algemeen geldt dat bij het afbouwen de dosering elke twee dagen kan worden gehalveerd. Ook schema’s waarbij de dosering wekelijks wordt gehalveerd, worden toegepast [KNMP 2018].

Aanbeveling

Houd om overmatig gebruik van opioïden te voorkomen de dosering bij chronische, niet aan kanker gerelateerde pijn zo laag mogelijk voor een effectieve pijnstilling, bij voorkeur onder de 90 mg morfine-equivalent per dag. Bouw zo snel mogelijk weer af. Halveer daarvoor de dosering elke twee tot zeven dagen.

TerugNoot 50: Opioïdrotatie bij onvoldoende pijnreductie

Opioïdrotatie is gebruikelijk in de klinische praktijk, vooral bij patiënten met pijn door kanker. Het bewijs hiervoor berust slechts op een aantal gevalsonderzoeken en op ongecontroleerde onderzoeken die de redenen voor de overstap (onvoldoende pijnstilling, overheersing van hinderlijke bijwerkingen of beide) niet duidelijk vermelden. Ook was in deze onderzoeken niet duidelijk of het initiële opioïd voldoende hoog gedoseerd was om maximale effectiviteit te bereiken [Quigley 2004]. Als na drie tot vier verschillende opioïden de gewenste effectiviteit niet is bereikt, heeft overstappen op een ander opioïd geen zin meer [Kahan 2006].

Ook de richtlijn The 2017 Canadian Guideline for Opioids for Chronic Non-Cancer Pain (versie 4.8, gepubliceerd op 26 september 2017) beveelt opioïdrotatie aan als er sprake is van oncontroleerbare pijn, onacceptabele bijwerkingen of behoefte aan wisselen van toedieningsweg (https://www.magicapp.org/app#/guideline/2178) [Busse 2017]. Rotatie naar een ander opioïd resulteert mogelijk in een grote pijnreductie (gemiddeld verschil −3,3 punten op de NRS-11; 95%-BI −3,5 tot −3,1; gebaseerd op 5 onderzoeken met 524 patiënten; kwaliteit van bewijs laag) en een grote toename in fysiek functioneren (gemiddeld verschil 16,7 punten op de fysieke component van de SF-36 schaal; 95%-BI 15 tot 18,4; gebaseerd op 2 onderzoeken met 206 patiënten; kwaliteit van bewijs laag). De effecten op bijwerkingen zijn onzeker (kwaliteit van bewijs zeer laag), maar de kans op succesvolle rotatie is aanzienlijk (72,5%; gebaseerd op 4 onderzoeken met 349 patiënten; kwaliteit van bewijs redelijk), terwijl er waarschijnlijk geen verschil in kans op verslaving is (gebaseerd op 2 onderzoeken met 167 patiënten; kwaliteit van bewijs redelijk).

Aanbeveling

Overweeg opioïdrotatie of veranderen van toedieningsweg bij onvoldoende pijnstillend effect.

TerugNoot 51: Nut van opioïdrotatie of verandering van toedieningsweg bij opioïdgeïnduceerde misselijkheid en braken

Achtergrond

In de huisartsenpraktijk komt met enige regelmaat misselijkheid of braken bij starten van een opioïd (voor chronische pijn of in de palliatieve fase) voor. Onduidelijk is wat het effect is van opioïdrotatie of verandering van toedieningsweg.

Uitgangsvraag

Wat is de effectiviteit van opioïdrotatie of verandering van toedieningsweg op bijwerkingen van misselijkheid en braken?

Cruciale uitkomstmaten

  • Afname van misselijkheid en braken
  • Bijwerkingen van pijnmedicatie

Er is gebruikgemaakt van een systematische review van goede kwaliteit (AMSTAR 8/11) voor beantwoording van deze uitgangsvragen [Laugsand, 2011]. Er werden in deze review meerdere interventies geïncludeerd (anti-emetica, opioïdrotatie en verandering van toedieningsweg) (zie ook noot 52). De gebruikte uitkomstmaat in deze review was afname van misselijkheid of braken. De systematische review includeerde alle onderzoeken naar opioïdgebruik voor chronische pijn bij patiënten met kanker, waarbij misselijkheid of braken een eerste of tweede uitkomstmaat was.

Het aanvullend systematisch literatuuronderzoek leverde geen bruikbare artikelen op.

Resultaten

Beschrijving onderzoeken

In de review werden in totaal 55 onderzoeken met 5741 patiënten geïncludeerd.

Opioïdrotatie

In totaal werden er 17 onderzoeken geincludeerd met 3379 patiënten, waarvan 7 RCT’s, 8 niet gerandomiseerd en 2 case-reports. Van de 7 RCT’s onderzochten er 4:

  1. transdermale fentanyl versus placebo
  2. ophogen van transdermale fentanyl versus tramal voorafgaand aan ophogen transdermale fentanyl
  3. buprenorphine versus placebo
  4. starten van transdermale fentanyl in opioïd-naïeve patiënten (= patiënten die niet eerder of minder dan een bepaalde dosering aan opioïden gewend zijn) en rotatie bij patiënten met morfine.

Deze onderzoeken lieten geen verschil in prevalentie van misselijkheid/braken zien.

Wijziging toedieningswijze

In totaal werden 6 onderzoeken geïncludeerd (3 RCT’s, 2 non-RCT’s en 1 case-report).

Kwaliteit van bewijs

Een grote tekortkoming van de onderzoeken was dat het vaak niet duidelijk was of de klachten van misselijkheid en braken opioïdgeïnduceerd waren. Daarnaast hadden de meeste onderzoeken grote methodologische tekortkomingen (bij opioïdrotatie 16/17 en wijziging toedieningsweg opioïd 4/6). De algehele kwaliteit van de bevindingen werd daarom voor beide interventies als zwak beoordeeld door de reviewers.

Effectiviteit

Afname misselijkheid/braken door opioidrotatie

Rotatie van morfine naar oxycodon

Twee van de zeven RCT’s werden opgezet om het effect van wisseling van morfine naar oxycodon op de pijn te vergelijken, waarbij bijwerkingen zoals misselijkheid/braken secundaire uitkomstmaten waren. In de eerste RCT werden twintig patiënten met kanker gerandomiseerd naar morfine en oxycodon i.v. voor 48 uur, waarna hetzelfde geneesmiddel oraal werd gegeven voor 48 uur en als laatste werd gewisseld van opioïd voor 96 uur. Oraal morfine veroorzaakte meer misselijkheid (twaalf patiënten) dan oraal/i.v. oxycodon of i. v. morfine [Heiskanen 1997]. In de tweede (dubbelblinde, cross-over) RCT werden 45 patiënten met kanker behandeld met oxycodon of morfine, waarbij morfine significant meer braken gaf (n = 10) ten opzichte van oxycodon (n = 5), zonder verschil in misselijkheid [Kalso 1990].

Rotatie van morfine naar hydromorfon

In een prospectief ‘open-label’-onderzoek waarin honderd patiënten werden omgezet van morfine naar hydromorfon, werd significant minder misselijkheid (2,5 versus 1,5 op een schaal van 0-10) en braken (0,7 versus 0,1 episodes per dag) gezien [Wirz 2008].

Afname misselijkheid/braken door wijziging toedieningswijze

Van oraal of subcutaan naar rectaal morfine

De drie RCT’s vergeleken morfine rectaal versus oraal [Babul 1998, De Conno 1995] en morfine rectaal versus subcutaan [Bruera 1995], maar in geen van de onderzoeken had dit een effect op de misselijkheid.

Van oraal of intermitterend subcutaan naar continu subcutaan morfine

In een prospectief onderzoek [Drexel 1989] werden 36 patiënten met morfine en bijwerkingen zoals sufheid, misselijkheid of persisterende pijn omgezet naar continue subcutane infusie van morfine als een alternatief voor intermitterende orale of subcutane morfine. Op indicatie werd metoclopramide voorgeschreven. Een patiënt was nog misselijk onder continue subcutane toediening ten opzichte van elf patiënten met intermitterend gebruik en dit verschil was significant minder.

Conclusie

Er is zwak bewijs dat misselijkheid en braken ten gevolge van morfine vermindert door te wisselen naar een ander opioïd, zoals oxycodon of hydromorfon. Er is zwak bewijs dat misselijkheid en braken ten gevolge van morfine vermindert door de toediening te veranderen van oraal of intermitterend subcutaan naar continu subcutaan.

Er is zwak bewijs dat misselijkheid en braken ten gevolge van morfine niet vermindert door de toediening te veranderen van oraal of subcutaan naar rectaal.

Van bewijs naar aanbeveling

Er is weinig onderzoek verricht naar opioïdrotatie of wijziging van toedieningsweg voor de behandeling van opioidgeïnduceerde misselijkheid en braken. Morfine gaf niet minder misselijkheid dan oxycodon, maar wel meer braken. Als patiënten al misselijkheid en braken van oraal morfine hadden, werd er een afname gezien bij verandering van de toedieningsweg. De werkgroep concludeert dat op basis van ervaring opioïdrotatie of veranderen van toedieningsweg te overwegen valt.

Aanbeveling

Overweeg opioïdrotatie of veranderen van toedieningsweg bij aanhoudende opioïdgeïnduceerde misselijkheid en braken.

TerugNoot 52: Doseringsadviezen voor omschakeling van morfine naar fentanyl

Voorbeeld van omschakeling van 2 dd 180 mg morfine slow release naar fentanylpleister van 150 microg/uur (= equivalente dosering) [De Graeff 2010]:

  • dag 1: 2 dd 180 mg morfine slow release oraal
  • dag 2: start 150 microg per uur fentanylpleister en 2 dd 90 mg (50% van dagdosis van dag 1) morfine slow release
  • dag 3: alleen nog fentanylpleister
TerugNoot 53: Buprenorfine

Buprenorfinepleister is geregistreerd voor chronische pijn waarbij behandeling met een sterkwerkend opioïd nodig is en voor postoperatieve pijn bij niet-ambulante patiënten. Van buprenorfine bestaat ook een sublinguale toedieningsvorm.

Uitgangsvraag

Dient buprenorfine (I) versus placebo, transdermaal fentanyl of morfine (C) te worden gegeven aan patiënten met chronische pijn (P)?

Cruciale uitkomstmaten

Voor deze uitgangsvraag werden de volgende cruciale uitkomstmaten (O) vastgesteld:

  • Pijnintensiteit (inclusief uitval door gebrek aan effect)
  • Kwaliteit van slaap
  • Bijwerkingen
  • Uitval door alle oorzaken

Voor de beantwoording van deze uitgangsvraag is gebruikgemaakt van een systematisch literatuuronderzoek met netwerkmeta-analyse van Wolff et al. [Wolff 2012]. Daarnaast is een literatuursearch gedaan naar RCT’s die zijn verschenen na de zoekdatum in de meta-analyse van Wolff.

Resultaten

Beschrijving onderzoeken

In de review van Wolff werden 14 RCT’s (n = 2606, waarvan 443 in de buprenorfinegroepen) geïncludeerd. Van deze RCT’s hadden er 6 een enriched onderzoeksontwerp; deze zijn buiten de analyses gelaten. Van de overige 8 RCT’s vergeleken er 5 transdermaal fentanyl (n = 567) met morfine (n = 568), 1 transdermaal buprenorfine (n = 26) met morfine (n = 26), 1 transdermaal buprenorfine (n = 119) met placebo (n = 38) en 1 transdermaal fentanyl (n = 202) met placebo (n = 197). Er werd geen RCT gevonden (ook niet met enriched ontwerp) die buprenorfine met fentanyl vergeleek. Vijf RCT’s includeerden alleen patiënten met pijn door kanker, 2 RCT’s includeerden patiënten met pijn die niet door kanker werd veroorzaakt (waarvan er 1 ook patiënten met neuropathische pijn includeerde) en 1 RCT includeerde zowel patiënten met als patiënten zonder kanker. Er waren te weinig onderzoeken om in de analyses onderscheid te maken naar de oorzaak van de pijn. De aanvullende search leverde 1 crossover-RCT op waarin transdermaal buprenorfine werd vergeleken met placebo bij 78 patiënten met chronische lagerugpijn [Gordon 2010] en 1 RCT waarin sublinguaal buprenorfine werd vergeleken met intraveneus morfine bij 89 patiënten met een botbreuk (op de SEH) [Jalili 2012]. Daarnaast werd 1 RCT gevonden waarin sublinguaal buprenorfine met transdermaal buprenorfine werd vergeleken bij 238 patiënten met artrose [James 2010].

Kwaliteit van bewijs

De kwaliteit van het bewijs varieerde van laag tot zeer laag. Er was sprake van kans op vertekening (risk of bias) en onnauwkeurigheid door kleine deelnemersaantallen en in enkele gevallen van indirect bewijs. Er waren onvoldoende onderzoeken beschikbaar om publicatiebias te onderzoeken. Vijf RCT’s werden (deels) gefinancierd door de farmaceutische industrie; bij de overige drie was de financiering niet gerapporteerd.

Effectiviteit

Buprenorfine versus placebo

Indirecte analyses uit het systematisch literatuuronderzoek lieten zien dat transdermaal buprenorfine niet leidde tot een (statistisch significante) afname van de pijn ten opzichte van placebo, maar in 1 RCT was er wel minder uitval vanwege gebrek aan effectiviteit bij buprenorfine dan bij placebo [Wolff 2012]. De resultaten uit de RCT van Gordon waren hiermee in overeenstemming. Hierin was wel een significante afname van de pijn in de buprenorfinegroep vergeleken met de placebogroep, maar dit verschil was niet klinisch relevant (7,8 punten op een VAS-schaal van 100) [Gordon 2010].

Buprenorfine versus fentanyl

Indirecte analyses lieten geen verschillen zien tussen transdermaal buprenorfine en transdermaal fentanyl wat betreft pijnintensiteit, uitval vanwege gebrek aan effectiviteit en kwaliteit van slaap [Wolff 2012].

Buprenorfine versus morfine

In één RCT uit het systematisch literatuuronderzoek was de pijnreductie door transdermaal buprenorfine groter dan die door morfine, maar dit verschil was niet klinisch relevant. Indirecte analyses lieten geen verschil zien in uitval door gebrek aan effectiviteit [Wolff 2012]. De RCT van Jalili liet zien dat de pijnreductie na een botbreuk, 30 en 60 minuten na toedienen van de medicatie, vergelijkbaar was tussen sublinguaal buprenorfine en intraveneus morfine [Jalili 2012].

Buprenorfine versus sublinguaal

Er waren geen verschillen in pijnscores op dag 3 en 7 tussen de twee verschillende toedieningsvormen van buprenorfine. Ook in kwaliteit van slaap waren er geen verschillen [James 2010].

Bijwerkingen

Bijwerkingen waarover gegevens beschikbaar waren in het systematisch literatuuronderzoek zijn obstipatie, misselijkheid en uitval door bijwerkingen. De resultaten hiervan worden gepresenteerd in tabel 9.

Tabel 9a Effecten van transdermaal buprencrfine vergeleken met placebo bij chronische pijn

Uitkomstmaat Absoluut effect per jaar (95%-BI) Relatief effect (95%-BI) Aantal patiënten (onderzoeken) Kwaliteit van bewijs
Effectiviteit        
Pijnintensiteit (schaal 0-100, lager is beter) 10,91 lager (26,08 lager tot 4,27 hoger] - 223 [4 RCT’s, indirect] ⊕⊖⊖⊖ zeer laag
Uitval vanwege gebrek aan effectiviteit 154 minder per 1000 [46 tot 192 minder] RR 0,27 [0,09 tot 0,78] 157 [1 RCT, direct] ⊕⊕⊖⊖ laag
Bijwerkingen        
Obstipatie - [indirect bewijs, absoluut effect niet te berekenen] RR 1,39 [0,22 tot 1,75] 223 [5 RCT’s, indirect] ⊕⊖⊖⊖ zeer laag
Misselijkheid - [indirect bewijs, absoluut effect niet te berekenen] RR 0,73 [0,16 tot 3,45] 223 [4 RCT’s, indirect] ⊕⊖⊖⊖ zeer laag
Uitval vanwege bijwerkingen 73 minder per 1000 [128 minder tot 93 meer) RR 0,54 [0,19 tot 1,59] 157 [1 RCT, direct] ⊕⊖⊖⊖ zeer laag
Uitval door alle oorzaken 244 minder per 1000 [34 tot 337 minder] RR 0,42 [0,20 tot 0,92] 157 [1 RCT, direct] ⊕⊕⊖⊖ laag

Tabel 9b Effecten van transdermaal buprenorfine vergeleken met transdermaal fentanyl bij chronische pijn

Uitkomstmaat Absoluut effect per jaar (95%-BI) Relatief effect (95%-BI) Aantal patiënten (onderzoeken) Kwaliteit van bewijs
Effectiviteit        
Pijnintensiteit [schaal 0-100, lager is beter] 5,21 lager [19,67 lager tot 9,26 hoger] - 129 [3 RCT’s, indirect] ⊕⊖⊖⊖ zeer laag
Uitval vanwege gebrek aan effectiviteit - [indirect bewijs, absoluut effect niet te berekenen] RR 1,61 [0,47 tot 5,56] 321 [2 RCT’s, indirect] ⊕⊖⊖⊖ zeer laag
Kwaliteit van slaap [schaal 0-100, hoger is beter] 0,9 hoger [14,87 lager tot 16,67 hoger]   93 [2 RCT’s, indirect] ⊕⊖⊖⊖ zeer laag
Bijwerkingen        
Obstipatie - [indirect bewijs, absoluut effect niet te berekenen] RR 0,24 [0,04 tot 1,25] 456 [4 RCT’s, indirect] ⊕⊖⊖⊖ zeer laag
Misselijkheid - [indirect bewijs, absoluut effect niet te berekenen] RR 0,21 [0,05 tot 0,93] 431 [3 RCT’s, indirect] ⊕⊖⊖⊖ zeer laag
Uitval vanwege bijwerkingen - [indirect bewijs, absoluut effect niet te berekenen] RR 0,17 [0,05 tot 0,56] 321 [2 RCT’s, indirect] ⊕⊕⊖⊖ laag
Uitval door alle oorzaken - [indirect bewijs, absoluut effect niet te berekenen] RR 0,52 [0,22 tot 1,23] 321 [2 RCT’s, indirect] ⊕⊖⊖⊖ zeer laag

Tabel 9c Effecten van transdermaal buprenorfine vergeleken met morfine bij chronische pijn

Uitkomstmaat Absoluut effect per jaar (95%-BI) Relatief effect (95%-BI) Aantal patiënten (onderzoeken) Kwaliteit van bewijs
Effectiviteit        
Pijnintensiteit [schaal 0-100, lager is beter] 16,20 lager [28,92 tot 3,48 lager] - 52 [1 RCT, direct] ⊕⊕⊖⊖ laag
Uitval vanwege gebrek aan effectiviteit - [indirect bewijs, absoluut effect niet te berekenen] RR 1,96 [0,50 tot 7,69] 561 [5 RCT’s, indirect] ⊕⊖⊖⊖ zeer laag
Kwaliteit van slaap [schaal 0-100, hoger is beter] 10,90 hoger [0,93 lager tot 22,73 hoger]   52 [1 RCT, direct] ⊕⊕⊖⊖ laag
Bijwerkingen        
Obstipatie 335 minder per 1000 [119 tot 373 minder] RR 0,13 [0,03 tot 0,69] 52 [1 RCT, direct] ⊕⊕⊖⊖ laag
Misselijkheid 260 minder per 1000 [325 minder tot 17 meer] RR 0,25 [0,06 tot 1,05] 52 [1 RCT, direct] ⊕⊕⊖⊖ laag
Uitval vanwege bijwerkingen - [indirect bewijs, absoluut effect niet te berekenen] RR 0,17 [0,05 tot 0,59] 561 [5 RCT’s, indirect] ⊕⊕⊖⊖ laag
Uitval door alle oorzaken - [indirect bewijs, absoluut effect niet te berekenen] RR 0,49 [0,20 tot 1,20] 561 [5 RCT’s, indirect] ⊕⊖⊖⊖ zeer laag

Buprenorfine versus placebo

Het systematisch literatuuronderzoek liet geen verschil in bijwerkingen zien tussen transdermaal buprenorfine en placebo [Wolff 2012]. In de RCT van Gordon traden er meer bijwerkingen op in de buprenorfinedan in de placebogroep (misselijkheid, duizeligheid, slaperigheid, droge mond) en ook de uitval door bijwerkingen was groter in de buprenorfine- (22%) dan in de placebogroep (4%), maar deze verschillen waren gebaseerd op kleine aantallen [Gordon 2010].

Buprenorfine versus fentanyl

Uit indirecte analyses bleek dat er bij transdermaal buprenorfine minder uitval door bijwerkingen was dan bij transdermaal fentanyl. Ook was er bij transdermaal buprenorfine minder misselijkheid dan bij transdermaal fentanyl, maar dit verschil was niet klinisch relevant [Wolff 2012].

Buprenorfine versus morfine

Eén RCT uit het systematisch literatuuronderzoek liet zien dat bij gebruik van transdermaal buprenorfine significant minder obstipatie optrad dan bij gebruik van morfine. Indirecte analyses lieten zien dat er bij transdermaal buprenorfine minder uitval door bijwerkingen was dan bij morfine [Wolff 2012]. In de RCT van Jalili et al. was de frequentie van misselijkheid en duizeligheid vergelijkbaar in beide groepen. In de morfinegroep trad meer hypotensie op, maar deze was goed te corrigeren door intraveneuze toediening van vloeistof. Andere bijwerkingen traden niet op in deze RCT [Jalili 2012].

Buprenorfine versus sublinguaal

In de sublinguale groep werden meer bijwerkingen gerapporteerd (bij 92% van de deelnemers) dan in de transdermale groep (81%). Dit betrof vooral misselijkheid, duizeligheid en braken [James 2010].

Conclusie

Voor de behandeling van chronische pijn is er zeer veel onzekerheid over het bestaan van klinisch relevante verschillen in effecten en bijwerkingen tussen buprenorfine en placebo, dan wel tussen buprenorfine en fentanyl of morfine (algehele kwaliteit van bewijs zeer laag).

Van bewijs naar aanbeveling

Met pijnstilling door morfine en fentanyl is in de eerste lijn veel ervaring opgedaan, met buprenorfine minder. Het is niet duidelijk of, wanneer van buprenorfine wordt overgestapt op een ander sterkwerkend opioïd, de pijnstillende werking van het vervangende opioïd direct intreedt dan wel enige tijd op zich laat wachten. De klinische relevantie hiervan is onduidelijk. Er is niet onderzocht of de pijnstillende werking van morfine of fentanyl op zich laat wachten als buprenorfine gewijzigd wordt in morfine dan wel fentanyl. Omgekeerd lijkt het geen problemen te geven als een patiënt overschakelt van bijvoorbeeld morfine naar buprenorfine.

Sublinguaal versus transdermaal: beide toepassingsvormen lijken even effectief, maar mogelijk geeft de sublinguale toedieningsvorm meer bijwerkingen.

Aanbeveling

De werkgroep beveelt buprenorfine niet aan in de eerste lijn vanwege onvoldoende ervaring zonder bewezen voordelen. Er is meer ervaring met de effectiviteit en bijwerkingen van morfine en fentanyl in de eerste lijn; ook wordt geadviseerd de prijs mee te laten wegen bij de keuze van het geneesmiddel.

TerugNoot 54: Farmacologische eigenschappen van buprenorfine

In tegenstelling tot wat men voorheen veronderstelde, gedraagt buprenorfine zich als een volledige agonist op de mureceptor [Pergolizzi 2010]. Er treedt dus geen plafondeffect op met betrekking tot het pijnstillend effect. Met betrekking tot de ademhalingsdepressie treedt er wel een plafondwerking op waarmee buprenorfine zich onderscheidt van andere volledige mureceptoragonisten. Niet duidelijk is of bij omzetting van buprenorfine naar een ander sterkwerkend opioïd de pijnstillende werking van het vervangende opioïd direct intreedt dan wel enige tijd op zich laat wachten. In de review van Pergolizzi et al. werd geconcludeerd dat het een gunstig veiligheidsprofiel heeft voor mensen met nierfunctiestoornis en er werd geen effect gevonden op sekshormonen. De equipotentieratio van transdermale buprenorfine ten opzichte van orale morfine is 1:110 en daarmee vergelijkbaar met transdermale fentanylpleisters (equipotentieratio van 1:100) [Mercadante 2011, Likar 2008].

TerugNoot 55: Methadon

Achtergrond

Methadon kan in uitzonderingssituaties een alternatief vormen voor morfine en fentanyl indien die middelen niet goed werkzaam zijn of onacceptabele bijwerkingen hebben.

Beschrijving onderzoeken

In een Cochrane-review werden negen RCT’s (n = 459) geïncludeerd waarin methadon werd vergeleken met een actieve controle (morfine, dextromoramide, pethidine, diamorfine met cocaïne) bij pijn door kanker [Nicholson 2007]. Een andere Cochrane-review onderzocht de werking van methadon bij pijn niet door kanker. Er werden slechts twee kleine RCT’s geïncludeerd: een placebogecontroleerd cross-overonderzoek met negentien deelnemers, en een RCT waarin opioïden werden vergeleken met TCA’s. Methadon werd in dit onderzoek alleen toegepast als een deelnemer morfine niet verdroeg [Haroutiunian 2012].

Effectiviteit en bijwerkingen

Pijn en kanker

Een meta-analyse kon niet worden uitgevoerd, omdat de onderzoeken daarvoor te veel van elkaar verschilden. Effectiviteit en bijwerkingen leken vergelijkbaar tussen methadon en morfine.

Pijn niet door kanker

Er was te weinig onderzoek voorhanden om de effectiviteit en bijwerkingen van methadon bij pijn niet door kanker te beoordelen.

Conclusie

Er is weinig goed uitgevoerd onderzoek aanwezig naar de effectiviteit en bijwerkingen van methadon, maar het weinige onderzoek dat er is wijst erop dat methadon een vergelijkbare effectiviteit en vergelijkbare bijwerkingen heeft als morfine.

Overwegingen

Een punt van zorg is gebruik van methadon langer dan enkele dagen: er kan dan cumulatie van methadon optreden als gevolg van de lange en individueel wisselende halfwaardetijd, waardoor bijwerkingen heviger kunnen optreden. De instelbaarheid is dan ook lastig. Deze bijwerking is specifiek voor methadon en niet voor andere opioïden. (In de verslavingszorg wordt routinematig gescreend op QTc-verlenging met ecg bij methadononderhoudstherapie.) Methadon moet vanwege dit risico en vanwege het gebrek aan onderzoek naar veiligheid en effectiviteit alleen worden voorgeschreven in uitzonderingssituaties en alleen door of in overleg met artsen die ervaring hebben met dit middel [De Graeff 2010].

Aanbeveling

In bijzondere situaties kan overwogen worden om, in overleg met het palliatief team, methadon voor te schrijven.

TerugNoot 56: Preparaat met vertraagde afgifte

Het ‘slow release’-principe maakt dat de morfine zeer geleidelijk vrijkomt, met als voordeel dat het slechts tweemaal daags ingenomen hoeft te worden.

Het duurt echter 24 uur voordat het gewenste effect bereikt is. Meestal is dit geen probleem, zeker wanneer de patiënt goed geïnstrueerd wordt over het gebruik van doorbraakmedicatie, die vooral in de beginfase noodzakelijk kan zijn. Onderzoek heeft aangetoond dat titratie met orale toediening van een kortwerkend preparaat niet tot betere pijnstilling leidt. Indien een snel effect gewenst is, moet worden gestart met parenterale toediening [De Graeff 2010].

TerugNoot 57: Preventie van obstipatie bij opioïdgebruik

Om obstipatie te voorkomen is het belangrijk om gelijktijdig te starten met een laxans. Daarbij is het beter wat te hoog te doseren: diarree laat zich makkelijk herstellen door de laxantia 24 uur te stoppen en daarna lager te doseren. Een eenmaal vastgelopen obstipatie moet echter behandeld worden met een ‘hoog’ klysma, wat extra belastend is voor de patiënt [Brouwers 1998, De Graeff 2010].

TerugNoot 58: Behandeling van bijwerkingen bij opioïdgebruik

Achtergrond

In de huisartsenpraktijk komt met enige regelmaat misselijkheid of braken bij starten van een opioïd voor. Onduidelijk is wat het effect is van behandeling met anti-emetica.

Uitgangsvraag

Wat is de effectiviteit van een anti-emeticum bij opioïdgeïnduceerde misselijkheid en braken?

Cruciale uitkomstmaten

  • Afname van misselijkheid en braken
  • Bijwerkingen van medicatie

Er is gebruikgemaakt van een systematische review van goede kwaliteit (AMSTAR 8/11) voor de beantwoording van deze vraag [Laugsand 2011].

Er werden in deze review meerdere interventies geïncludeerd (anti-emetica, opioïdrotatie en verandering van toedieningsweg). De gebruikte uitkomstmaat in deze review was afname van misselijkheid of braken. De systematische review includeerde alle onderzoeken naar opioïdgebruik voor chronische pijn bij patiënten met kanker, waarbij misselijkheid of braken een eerste of tweede uitkomstmaat was.

Een aanvullend systematisch literatuuronderzoek leverde geen verdere bruikbare artikelen op.

Resultaten

Beschrijving onderzoeken

In de review werden in totaal 55 onderzoeken met 5741 patiënten geïncludeerd. Van deze 55 onderzoeken werden er 18 onderzoeken geïncludeerd naar de effectiviteit van anti-emetica op misselijkheid en braken bij patiënten met kanker, waarvan 7 onderzoeken een RCT betrof. Overige onderzoeken waren case-reports of series. Het aantal geïncludeerde patiënten in deze 18 onderzoeken is in de systematische review niet gegeven.

Kwaliteit van bewijs

Een grote tekortkoming van de onderzoeken was dat het vaak niet duidelijk was of de misselijkheidsen braakklachten opioïdgeïnduceerd waren. Daarnaast hadden de meeste onderzoeken grote methodologische tekortkomingen (hoog tot zeer hoog risico op vertekening in 17/18 onderzoeken, kleine aantallen en indirect bewijs). De reviewers beoordeelden de algehele kwaliteit van de bevindingen daarom als zeer zwak.

Effectiviteit

Anti-emetica

Resultaten worden selectief beschreven in het systematische onderzoek. Slechts acht van de achttien onderzoeken includeerden alleen patiënten bij wie het duidelijk was dat het om opioïdgeïnduceerde misselijkheid en braken ging. In een onderzoek naar scopolamine werd een afname van misselijkheid gezien bij 69% van de negen patiënten [Ferris 1991]. In een andere onderzoek werd geen verschil gevonden tussen placebo, metoclopramide of ondansetron [Hardy 2002]. Echter, het onderzoek werd voortijdig afgebroken door te langzame inclusies.

Bijwerkingen

Niet beschreven in de systematische review.

Conclusie

Anti-emetica zijn mogelijk effectief in het behandelen van opioïdgeïnduceerde misselijkheid en braken (zeer zwak bewijs).

Van bewijs naar aanbeveling

Aangezien klachten van misselijkheid of braken bij opioïdgebruik van tijdelijke aard kunnen zijn, kan bij milde klachten afgewacht worden. Bij hevige klachten kan kortdurend gebruik van een anti-emeticum overwogen worden, hoewel de effectiviteit onduidelijk is.

Aanbeveling

Geef kortdurend een anti-emeticum bij grote hinder of aanhoudende klachten van opioïdgeïnduceerde misselijkheid en braken.

Langdurige combinatie geeft een sterke toename van obstipatie en wordt daarom afgeraden. Overweeg bij aanhoudende misselijkheid of braken een andere toedieningsweg (transdermaal, rectaal of subcutaan) of opioïdrotatie.

TerugNoot 59: Doorbraakpijn bij kanker en in de palliatieve fase

Achtergrond

Doorbraakpijn is plotseling optredende, tijdelijke, vaak hevige (toename van) pijn die optreedt bij bestaande chronische pijnklachten die onder controle zijn. Doorbraakpijn komt voor bij 50 tot 65% van de patiënten met kanker, duurt gemiddeld 30 minuten (variërend van 1 tot 240 minuten) en treedt gemiddeld viermaal per dag op. Er wordt onderscheid gemaakt tussen 3 types doorbraakpijn:

  1. incidente pijn: doorbraakpijn die uitsluitend of hoofdzakelijk optreedt bij bepaalde bewegingen of houdingen
  2. end of dose pain: doorbraakpijn die optreedt kort voor de volgende gift van het analgeticum
  3. spontane doorbraakpijn: doorbraakpijn die optreedt zonder aanwijsbare aanleiding [De Graeff 2010].

Beschrijving onderzoeken

Een Cochrane-review onderzocht de werkzaamheid van opioïden bij doorbraakpijn bij kankerpatiënten. Er werden vijftien RCT’s (n = 1699) geïncludeerd, waarin zeven verschillende transmucosale fentanylformules werden onderzocht (vijf oraal en twee nasaal toegediend). Acht RCT’s vergeleken fentanyl met placebo, vier met een ander opioïd, een was een RCT met verschillende doseringen van dezelfde formule en twee waren gerandomiseerde titratieonderzoeken [Zeppetella 2013].

Effectiviteit

Orale en nasale fentanylformules waren een effectieve behandeling van doorbraakpijn. Vergeleken met placebo of orale morfine gaven deelnemers bij gebruik van fentanyl lagere pijnscores.

In één onderzoek werden transmucosale en intraveneuze toediening van fentanyl met elkaar vergeleken. Beide bleken effectief.

Conclusie

Oraal en nasaal fentanyl zijn een effectieve behandeling van doorbraakpijn.

Overwegingen

Intranasaal toegediend fentanyl is veel duurder dan de oromucosale vorm.

Aanbeveling

Geef bij doorbraakpijn bij kanker de snelwerkende vorm van het opioïd dat als onderhoudsbehandeling wordt gebruikt of oromucosaal fentanyl, ongeacht welk opioïd als onderhoudsbehandeling wordt gebruikt.

TerugNoot 60: Pijnbestrijding in de palliatieve fase

Het doel van de behandeling is om de pijn op een acceptabel niveau te brengen met aanvaardbare bijwerkingen. In de fase dat de ziekte nog actief wordt behandeld zijn de doelen duidelijk (ziektegerichte palliatie): niet alleen de symptomen van de ziekte maar ook de gevolgen van de behandeling moeten onder controle worden gebracht (bijvoorbeeld het bestrijden van pijn als gevolg van orale mucositis die is ontstaan na chemotherapie). In een situatie dat de ziekte niet (meer) oorzakelijk behandeld kan worden, richt de behandeling zich op verlichting van de symptomen (symptoomgerichte palliatie) met zoveel mogelijk behoud van cognitieve functies. Palliatie in de stervensfase beoogt optimale symptoomcontrole, waarbij behoud van cognitieve functies soms niet meer haalbaar of niet wenselijk is. In geval van ernstige, niet op een andere manier te behandelen (refractaire) klachten, kan palliatieve sedatie worden toegepast [De Graeff 2010].

TerugNoot 61: Cannabis in de palliatieve fase

Achtergrond

Onder patiënten neemt kennis over het bestaan en de mogelijkheden van cannabis op recept toe. Dit geldt onder andere voor patiënten in de palliatieve fase bij wie gangbare therapieën tekortschieten. Huisartsen worden in toenemende mate geconfronteerd met vragen over mogelijkheden en effectiviteit van cannabis op recept.

Uitgangsvraag

Is cannabis (vergeleken met controle) aan te bevelen voor patiënten in de palliatieve fase?

Cruciale uitkomstmaten

  • Pijn
  • Misselijkheid en braken
  • Kwaliteit van leven
  • Bijwerkingen

Een systematische review naar de effectiviteit en veiligheid van cannabinoïden in de palliatieve fase diende als uitgangspunt voor de beantwoording van de uitgangsvraag [Mücke 2018].

Een search in maart 2018 leverde geen aanvullende RCT’s op.

Resultaten

Beschrijving onderzoeken

De review includeerde negen RCT’s (n = 1561) waarin cannabinoïden werden vergeleken met placebo of een actieve controle bij patiënten in de palliatieve fase. Vijf onderzoeken includeerden patiënten met kanker in de terminale fase, drie met vergevorderde hiv-infectie en één met de ziekte van Alzheimer.

Kwaliteit van bewijs

De kwaliteit van het bewijs was laag tot zeer laag. Er werd afgewaardeerd voor risico op vertekening (methodologische beperkingen van de onderzoeken), indirect bewijs (onderzoek met vormen van cannabinoïden die niet in Nederland verkrijgbaar of legaal zijn; voornamelijk synthetische enkelvoudige producten, terwijl de in Nederland verkrijgbare producten uit een mix van natuurlijke bestanddelen bestaan) en in sommige gevallen voor onnauwkeurigheid (kleine aantallen patiënten en/of brede betrouwbaarheidsintervallen).

Effectieviteit/bijwerkingen

In tabel 13 worden de resultaten gepresenteerd.

Pijn

De resultaten van twee placebogecontroleerde RCT’s (n = 537), met een follow-up van zestien dagen en van negen weken, werden gepoold voor de uitkomstmaat vermindering van pijn met ten minste 30%. Door het brede betrouwbaarheidsinterval is het onzeker of er een klinisch relevant verschil is in het percentage patiënten dat een pijnreductie van 30% of meer bemerkte tussen de cannabinoïden de controlegroepen (RR 1,33; 95%-BI 0,95 tot 1,85; kwaliteit van bewijs zeer laag).

Misselijkheid en braken

De resultaten van twee placebogecontroleerde RCT’s (n = 307), met een follow-up van zestien dagen en van zes weken, werden gepoold. Het is onzeker of er een klinisch relevant verschil is tussen de groepen die cannabinoïden gebruikten en de controlegroepen (gestandaardiseerd gemiddeld verschil (SMD) −0,2; 95%-BI −0,03 tot 0,44; kwaliteit van bewijs zeer laag).

Kwaliteit van leven

De resultaten van vier placebogecontroleerde RCT’s (n = 570) met een follow-up tussen zestien dagen en zes weken werden gepoold. Er werd geen klinisch relevant verschil gevonden tussen de groepen die cannabinoïden gebruikten en de controlegroepen (gemiddeld gestandaardiseerd verschil (SMD); 0; 95%-BI −0,19 tot 0,18; kwaliteit van bewijs laag).

Bijwerkingen

Bijwerkingen kwamen veel voor. De resultaten van zes placebogecontroleerde RCT’s (n = 1031) werden gepoold voor de uitkomstmaat ‘ernstige bijwerkingen’, maar dit was niet gedefinieerd. Het is onzeker of patiënten die cannabinoïden gebruikten een grotere kans op een ernstige bijwerking hadden (20%) dan patiënten in de controlegroepen (17%) (RR 1,12; 95%-BI 0,86 tot 1,46; kwaliteit van bewijs zeer laag).

Conclusie

Het is onzeker of er een klinisch relevant verschil is in pijnreductie, misselijkheid en braken en ernstige bijwerkingen tussen cannabinoïden en placebo (kwaliteit van bewijs zeer laag). Er lijkt geen verschil te zijn in kwaliteit van leven tussen cannabinoïden en placebo (kwaliteit van bewijs laag).

Van bewijs naar aanbeveling

De kwaliteit van het onderzoek was over het algemeen zeer laag. De onderzoeken zijn geen van alle uitgevoerd met de in Nederland verkrijgbare producten van plantaardige oorsprong (die een mengsel van werkzame stoffen bevatten), maar vaak met synthetische enkelvoudige producten. Daarnaast hadden de onderzoeken methodologische beperkingen. Uit het beschikbare onderzoek is het onzeker of er klinisch relevante verschillen zijn in pijnreductie, misselijkheid en braken of kwaliteit van leven. Bovendien leidt gebruik van cannabis mogelijk tot bijwerkingen (zie noot 75, Cannabis bij chronische pijn).

Dat neemt niet weg dat (een proefbehandeling met) cannabis in de huisartsenpraktijk kan worden overwogen bij patiënten met chronische pijn in de palliatieve fase, bij wie gangbare behandelingen niet voldoende helpen of te veel bijwerkingen geven. Sommige patiënten kunnen in deze fase baat hebben van de bijwerkingen, zoals euforie en sufheid. Bij geen of onvoldoende effect kan de behandeling gestaakt worden.

De kosten van een eventuele behandeling komen meestal voor rekening van de patiënt en kunnen oplopen tot € 2000 per jaar. Gebruik van cannabis via drogist, reformzaak of coffeeshop wordt ontraden. Zie hiervoor het NHG-Standpunt Cannabis.

Aanbeveling

Overweeg (een proefbehandeling met) cannabis alleen voor te schrijven bij patiënten in de palliatieve fase bij wie een gangbare behandeling niet voldoende helpt of te veel bijwerkingen geeft. Stem daarbij met de behandelend specialist af of cannabis gecombineerd kan worden met eventuele andere behandelingen en consulteer bij vragen eventueel het regionaal palliatief team en/of de anesthesioloog-pijnspecialist. Staak de behandeling bij geen of onvoldoende effect.

Tabel 10 Effecten van gabapentine vergeleken met placebo bij neuropathische pijn

Uitkomstmaat Absoluut effect per jaar (95%-BI) Relatief effect (95%-BI) Aantal patiënten (onderzoeken) Kwaliteit van bewijs
Postherpetische neuralgie        
Afname van de pijn met ten minste 50% 118 meer per 1000 RR 1,56 1816 ⊕⊕⊕⊖
  [65 tot 179 meer] [1,31 tot 1,85] [6 RCT’s] matig
Sterke of zeer sterke verbetering 93 meer per 1000 RR 1,32 2013 ⊕⊖⊖⊖
  [46 tot 145 meer] [1,16 tot 1,50] [7 RCT’s] zeer laag
Diabetische neuropathie        
Afname van de pijn met ten minste 50% 181 meer per 1000 RR 1,86 1277 ⊕⊕⊕⊖
  [112 tot 268 meer] [1,53 tot 2,27] [6 RCT’s] matig
Sterke of zeer sterke verbetering 199 meer per 1000 RR 1,66 695 ⊕⊕⊕⊖
  [108 tot 310 meer] [1,36 tot 2,03] [5 RCT’s] matig
Alle neuropathische pijn samen        
Uitval vanwege gebrek aan effectiviteit* 16 minder per 1000 RR 0,49 3693 ⊕⊕⊖⊖
  [7 tot 21 minder] [0,31 tot 0,77] [16 RCT’s] laag
Bijwerkingen        
Slaperigheid* 94 meer per 1000 RR 2,88 4125 ⊕⊕⊕⊕
  [65 tot 131 meer] [2,30 tot 3,61] [20 RCT’s] hoog
Duizeligheid* 130 meer per 1000 RR 3,11 4576 ⊕⊕⊕⊕
  [97 tot 170 meer] [2,58 tot 3,76] [21 RCT’s] hoog
Uitval vanwege bijwerkingen* 29 meer per 1000 RR 1,37 4448 ⊕⊕⊕⊖
  [10 tot 52 meer] [1,13 tot 1,66] [22 RCT’s] matig
* Data van onderzoeken naar verschillende indicaties [o.a. postherpetische neuralgie, diabetische neuropathie, fibromyalgie, hiv-neuropathie] samengenomen
TerugNoot 62: Antidepressiva bij neuropathische pijn

Beschrijving onderzoeken

In een Cochrane-review (21 RCT’s, n = 1437) werd het effect van amitriptyline op neuropathische pijn en fibromyalgie beoordeeld [Moore 2012]. De geïncludeerde onderzoeken zouden op twee niveaus van kwaliteit worden geanalyseerd. Er was echter geen onderzoek dat voldeed aan de hoge kwaliteit. Alle onderzoeken waren dus van een lagere kwaliteit (wat betreft uitkomstrapportage, trialduur, populatiegrootte), waardoor een risico op vertekening aanwezig was met een mogelijke overschatting van het effect als gevolg.

In een Cochrane-review (6 RCT’s; n = 310) werd het effect van nortriptyline op neuropathische pijn onderzocht [Derry 2015]. Drie RCT’s hadden een placebogroep. Er werd geen onderzoek van hoge kwaliteit gevonden. De onderzoeken duurden veelal kort en hadden kleine deelnemersaantallen. Gegevens konden niet gepoold worden.

In een Cochrane-review (5 onderzoeken, 168 patiënten ≥ 18 jaar met (diabetische) polyneuropathie) werd de effectiviteit van imipramine (25 tot 350 mg dagelijks) vergeleken met placebo, paroxetine, mianserine, venlafaxine en amitriptyline. Pooling van data was niet mogelijk. De kwaliteit van het bewijs was laag [Hearn 2014].

In een Cochrane-review (18 RCT’s; n = 6407) is de effectiviteit van duloxetine op diabetische perifere neuropathie, centrale pijn, fibromyalgie en pijnlijke lichamelijke symptomen van onbekende origine beoordeeld [Lunn 2014]. Acht van de achttien geïncludeerde RCT’s (n = 2728) betroffen de behandeling van diabetische perifere neuropathie in de eerste en tweede lijn en werden meestal gesponsord door de farmaceutische industrie. Duloxetine werd in zes RCT’s met placebo vergeleken, in een RCT met amitriptyline en in een RCT met pregabaline gedurende maximaal twaalf weken.

In een systematisch literatuuronderzoek werd het effect van SSRI’s en SNRI’s op neuropathische pijn beschreven. Hierin werd geen meta-analyse uitgevoerd [Lee 2010].

Tabel 11 Effecten van pregabaline 300 mg/dag vergeleken met placebo bij neuropathische pijn

Uitkomstmaat Absoluut effect per jaar (95%-BI) Relatief effect (95%-BI) Aantal patiënten (onderzoeken) Kwaliteit van bewijs
Postherpetische neuralgie        
Afname van de pijn met ten minste 50% 197 meer per 1000 RR 2,52 713 ⊕⊕⊕⊖
(112 tot 314 meer] (1,86-3,42] (4 RCT’s] matig
Sterke of zeer sterke verbetering 173 meer per 1000 RR 2,16 348 ⊕⊕⊖⊖
(64 tot 339 meer] (1,43-3,27] (2 RCT’s] laag
Uitval vanwege gebrek aan effectiviteit 67 minder per 1000 RR 0,39 722 ⊕⊕⊖⊖
(36 tot 85 minder] (0,23-0,67] (4 RCT’s] laag
Diabetische neuropathie        
Afname van de pijn met ten minste 50% 132 meer per 1000 RR 1,50 823 ⊕⊖⊖⊖
(61 tot 219 meer] (1,23-1,83] (4 RCT’s] zeer laag
Sterke of zeer sterke verbetering 179 meer per 1000 RR 1,59 359 ⊕⊕⊖⊖
(67 tot 328 meer] (1,22-2,08] (2 RCT’s] laag
Uitval vanwege gebrek aan effectiviteit 50 minder per 1000 RR 0,41 341 ⊕⊕⊖⊖
(71 minder tot 3 meer] (0,16-1,04] (2 RCT’s] laag
Bijwerkingen        
Slaperigheid* 141 meer per 1000 RR 3,96 2910 ⊕⊕⊕⊖
(99 tot 195 meer] (3,08-5,41] (12 RCT’s] matig
Duizeligheid* 206 meer per 1000 RR 3,39 2910 ⊕⊕⊕⊖
(157 tot 265 meer] (2,82-4,08] (12 RCT’s] matig
Uitval vanwege bijwerkingen* 72 meer per 1000 RR 1,92 2910 ⊕⊕⊕⊖
(43 tot 108 meer] (1,55-2,37] (12 RCT’s] matig
* Data van onderzoeken naar verschillende indicaties (postherpetische neuralgie, diabetische neuropathie, fibromyalgie] samengenomen

Effectiviteit

Tricyclische antidepressiva (TCAs)

TCA’s zijn effectief in het minimaal matig verminderen van neuropathische pijn. De review van Moore et al. toonde geen bewijs voor effectiviteit van amitriptyline bij kankergerelateerde neuropathie en hiv-neuropathie. Bij diabetische neuropathie, postherpetische neuralgie, post-CVA-pijn en fibromyalgie (8 RCT’s; n = 687) had amitriptyline een positief effect (NNT 4,6; 95%-BI 3,6 tot 6,6) [Moore 2012].

Van de drie placebogecontroleerde RCT’s naar nortriptyline vonden er twee geen verschil in pijnvermindering tussen nortriptyline en placebo, terwijl de derde een significante pijnverbetering aangaf [Derry 2015].

In de review van Hearn et al. werd in afzonderlijke onderzoeken enige verbetering van pijn door imipramine gevonden vergeleken met placebo, maar onderzoeken werden niet gepoold [Hearn 2014].

Er is geen verschil in effectiviteit tussen de verschillende TCA’s [Finnerup 2010, Dworkin 2007, Watson 2010]. Wel kan de effectiviteit van de TCA’s verschillen per individu.

Selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI’s)

SSRI’s zijn minder onderzocht dan TCA’s en lijken minder effectief. Een beschrijvende review (vijf RCT’s) concludeerde dat er meer onderzoek nodig is voor bewijs van effectiviteit [Lee 2010].

Serotonine-norepinefrineheropnameremmers (SNRI’s)

Het effect van duloxetine (alle onderzochte doseringen) ten opzichte van placebo op de primaire uitkomstmaat ≥ 50% verbetering van de pijn binnen 12 weken was RR 1,53 (95%-BI 1,19 tot 1,96) (5 RCT’s, n = 1655) en voor een dosering van 60 mg RR 1,73 (95%-BI 1,44 tot 2,08). Voor de standaarddosering van 60 mg geldt dan een NNT van 5 (95%-BI 4 tot 7). Het gemiddelde verschil in pijn tussen duloxetine 60 mg en placebo was −0,96 (95-BI% −1,26 tot −0,65) op een 11-puntspijnschaal [Lunn 2014].

Lee et al. beschreven de resultaten van 5 RCT’s (n = 408) met venlafaxine en concludeerden dat venlafaxine effectief is in het verminderen van neuropathische pijn. De resultaten werden niet gepoold [Lee 2010].

Bijwerkingen

TCA’s

Van de amitriptylinegebruikers had 64% minimaal een bijwerking, bij degenen die een placebo kregen 40%. De NNH was 4,1 (95%-BI 3,2 tot 5,7) [Moore 2012]. De gegevens over bijwerkingen bij nortriptylinegebruik zijn zeer beperkt, maar vooral droge mond, duizeligheid en obstipatie leken vaker voor te komen bij nortriptylinegebruik dan bij gebruik van placebo [Derry 2015].

De meestgenoemde bijwerkingen van imipramine waren droge mond, zweten, misselijkheid, duizeligheid en vermoeidheid [Hearn 2014].

SNRI's

Bijwerkingen lijken lichter te zijn dan bij TCA’s, maar misselijkheid en braken, seksuele disfunctie, droge mond, zweten en obstipatie kunnen voorkomen [Lee 2010].

Conclusie

TCA’s en de recenter ontwikkelde SNRI’s venlafaxine (off-label) en duloxetine zijn effectief bij de behandeling van neuropathische pijn. Er is te weinig onderzoek beschikbaar om de effectiviteit van SSRI’s bij de behandeling van neuropathische pijn te beoordelen.

Overwegingen

De ervaring met TCA’s is groter dan met SSRI’s en SNRI’s. De gebruikelijke dosering TCA’s bij neuropathische pijn varieert van 25 tot 150 mg per dag. Het effect begint meestal na 1 week merkbaar te worden. Controleer het bloedbeeld in de eerste 10 behandelweken bij keelpijn en koorts (in verband met het mogelijk optreden van agranulocytose) en controleer regelmatig de bloeddruk. Bouw de dosering geleidelijk af. Bij ouderen heeft nortriptyline de voorkeur, omdat dit middel minder centrale anticholinerge effecten heeft en daardoor het cognitief functioneren minder beïnvloedt dan amitriptyline [KNMP 2015].

Aanbeveling

TCA’s zijn eerste keus bij de behandeling van neuropathische pijn. Overweeg behandeling met duloxetine (of pregabaline of gabapentine), eventueel naast een lage dosering TCA, als een TCA onvoldoende effect heeft, bij ongewenste bijwerkingen of bij een contra-indicatie voor een TCA.

TerugNoot 63: Anti-epileptica bij neuropathische pijn

Achtergrond

In Nederland zijn verschillende anti-epileptica geregistreerd voor de behandeling van neuropathische pijn: pregabaline voor diabetische neuropathie en neuropathische pijn na herpes zoster, en gabapentine voor dezelfde indicaties en daarnaast voor centrale neuropathische pijn.

Uitgangsvraag

Hebben gabapentine en pregabaline (I) vergeleken met placebo (C) een betere werkzaamheid met een acceptabel bijwerkingenprofiel (O) bij patiënten met neuropathische pijn (P)?

Cruciale uitkomstmaten

Voor deze uitgangsvraag werden de volgende cruciale uitkomstmaten vastgesteld:

  • afname van de pijn met ten minste 50%
  • sterke of zeer sterke verbetering
  • uitval vanwege gebrek aan effectiviteit (niet beschikbaar voor gabapentine)
  • slaperigheid
  • duizeligheid
  • uitval vanwege bijwerkingen

Voor de beantwoording van deze vragen werd gebruikgemaakt van een Cochrane-review over gabapentine [Moore 2014] en een Cochrane-review over pregabaline [Moore 2009]. Er werd gekeken naar de indicaties postherpetische neuralgie en diabetische neuropathie.

Resultaten

Beschrijving onderzoeken

In de review van Moore et al. over gabapentine werden 8 placebogecontroleerde RCT’s (n = 2405) naar postherpetische neuralgie en 9 (n = 1604) naar diabetische neuropathie geïncludeerd. Deze RCT’s vergeleken gabapentine (alle doseringen, tot maximaal 3600 mg/dag) met placebo bij patiënten > 18 jaar met minimaal 3 maanden pijn met een score van ten minste 40 op een schaal van 100 mm. De verschillende doseringen zijn samen geanalyseerd [Moore 2014].

In de review van Moore over pregabaline werden 5 RCT’s (n = 1417) naar postherpetische neuralgie en 7 RCT’s (n = 2085) naar diabetische neuropathie geïncludeerd. De RCT’s vergeleken pregabaline (alle doseringen, tot maximaal 600 mg/dag) met placebo bij patiënten > 18 jaar met minimaal 3 maanden pijn met een score van ten minste 40 op een schaal van 100 mm. In de analyses is onderscheid naar de dosering van pregabaline gemaakt. In deze noot richten wij onze aandacht op de dosering van 300 mg/dag [Moore 2009].

Kwaliteit van bewijs

De kwaliteit van bewijs voor de verschillende uitkomstmaten varieerde van zeer laag tot hoog. In veel gevallen was er sprake van kans op vertekening (risk of bias), inconsistentie en onnauwkeurigheid van de resultaten. Er waren onvoldoende publicaties beschikbaar om publicatiebias te onderzoeken.

Effectiviteit

Gabapentine

In tabel 10 worden de effecten van gabapentine gepresenteerd. Gabapentine leidde bij een groter deel van de patiënten met postherpetische neuralgie (34%) en van de patiënten met diabetische neuropathie (38%) tot afname van de pijn met ten minste 50%, vergeleken met patiënten die placebo kregen (21%). Over de grootte van dit effect was veel zekerheid.

Pregabaline

In tabel 11 worden de effecten van pregabaline 300 mg/dag gepresenteerd. Pregabaline 300 mg/dag leidde bij een groter deel van de patiënten met postherpetische neuralgie tot verbetering (afname van de pijn met ten minste 50%, of sterke of zeer sterke verbetering) dan placebo, maar er was veel onzekerheid over de grootte van het effect. De resultaten voor 600 mg/dag waren vergelijkbaar (niet gepresenteerd). Pregabaline 300 mg/dag leidde nauwelijks tot verbetering van de pijn vergeleken met placebo bij patiënten met diabetische neuropathie: er was zeer veel onzekerheid over de grootte van het effect. De resultaten voor 600 mg/dag waren iets gunstiger (niet gepresenteerd).

Bijwerkingen

Gabapentine

Slaperigheid en duizeligheid kwamen bij gebruik van gabapentine ongeveer drie keer vaker voor dan bij gebruik van placebo: slaperigheid trad op bij 14% van de gabapentineen 5% van de placebogebruikers; voor duizeligheid waren deze percentages 20% en 6%. Over de klinische relevantie van deze effecten was zeer veel zekerheid. De uitval uit de RCT’s vanwege bijwerkingen was onder gabapentinegebruikers hoger dan onder placebogebruikers, al was dit verschil niet klinisch relevant.

Pregabaline

Ook bij gebruik van pregabaline kwamen slaperigheid en duizeligheid ongeveer drie keer vaker voor dan bij gebruik van placebo. Slaperigheid trad op bij ongeveer 21% van de patiënten die pregabaline gebruikten, terwijl dit bij ongeveer 6% van de placebogebruikers optrad. Deze percentages waren voor duizeligheid 34% en 9%. Over deze effecten was veel zekerheid. Daarnaast waren er in de RCT’s meer uitvallers door bijwerkingen onder de pregabalinedan onder de placebogebruikers, maar over dit effect was onzekerheid.

Conclusie

Over het bestaan van een klinisch relevant verschil tussen gabapentine en placebo voor de behandeling van postherpetische neuralgie en diabetische neuropathie is veel zekerheid (algehele kwaliteit van bewijs matig). Over het bestaan van klinisch relevante verschillen tussen pregabaline en placebo is er veel onzekerheid voor de behandeling van postherpetische neuralgie (algehele kwaliteit van bewijs laag), en zeer veel onzekerheid voor de behandeling van diabetische neuropathie (algehele kwaliteit van bewijs zeer laag).

Van bewijs naar aanbeveling

De kwaliteit van het bewijs over de effectiviteit van anti-epileptica bij neuropathische pijn varieert van hoog tot zeer laag en er treden veel bijwerkingen op. Het is niet te voorspellen welke patiënten goed reageren op welke middelen. Daarom kunnen eerst gabapentine en bij onvoldoende effect ook pregabaline (of duloxetine) overwogen worden als een TCA niet effectief blijkt of niet voorgeschreven kan worden.

Aanbeveling

Overweeg behandeling van neuropathische pijn met gabapentine, eventueel naast een lage dosering TCA, als een TCA onvoldoende effect heeft, bij ongewenste bijwerkingen of bij een contra-indicatie voor een TCA.

TerugNoot 64: Opioïden (inclusief tramadol) bij neuropathische pijn

Achtergrond

Sterkwerkende opioïden zijn geregistreerd voor de behandeling van acute en chronische hevige pijn en tramadol voor de behandeling van acute en chronische matige tot ernstige pijn. Wellicht zouden deze middelen ook bij neuropathische pijn kunnen helpen.

Uitgangsvraag

Hebben opioïden (inclusief tramadol) (I) vergeleken met placebo (C) een betere werkzaamheid met een acceptabel bijwerkingenprofiel (O) bij patiënten met neuropathische pijn (P)?

Cruciale uitkomstmaten

Voor deze uitgangsvraag werden de volgende cruciale uitkomstmaten vastgesteld:

  • afname van de pijn (VAS-schaal)
  • afname van de pijn met ten minste 50%
  • uitval vanwege bijwerkingen

Voor de beantwoording van deze vraag werd gebruikgemaakt van twee Cochrane-reviews: één over sterkwerkende opioïden [McNicol 2013] en één over tramadol [Hollingshead 2006; search geupdatet in november 2008]. Daarnaast is een trial over tramadol geïncludeerd die is gepubliceerd na de laatste update van de Cochrane-review [Norrbrink 2009].

Resultaten

Beschrijving onderzoeken

Sterkwerkende opioïden

In de review werden 14 RCT’s (n = 845) geïncludeerd met een follow-upduur variërend van 1 tot 12 weken. De meeste RCT’s vergeleken morfine (6 RCT’s) of oxycodon (5 RCT’s) met placebo bij patiënten met neuropathische pijn, waaronder diabetische neuropathie, postherpetische neuralgie en fantoompijn; in de overige 3 RCT’s werden dihydrocodeïne, methadon of levorphanol vergeleken met placebo [McNicol 2013].

Tramadol

In de review werden 5 RCT’s (n = 373) geïncludeerd. De RCT’s vergeleken tramadol (doseringen tot maximaal 400 mg/dag) met placebo bij patiënten met neuropathische pijn (neuropathische pijn door kanker, postherpetische neuralgie, diabetische neuropathie en pijnlijke polyneuropathie). Drie onderzoeken duurden 6 weken, de overige onderzoeken duurden 4 weken [Hollingshead 2006].

De RCT van Norrbrink [Norrbrink 2009] includeerde 35 patiënten met neuropathische pijn veroorzaakt door ruggenmergletsel. Dit onderzoek duurde 4 weken en ook in dit onderzoek was de maximale dosering van tramadol 400 mg/dag.

Kwaliteit van bewijs

De kwaliteit van het bewijs was laag. Er was sprake van kans op vertekening (risk of bias), heterogeniteit (alleen bij sterkwerkende opioïden) en onnauwkeurigheid van de resultaten. Er waren onvoldoende publicaties over tramadol beschikbaar om publicatiebias te onderzoeken.

Effectiviteit

Sterkwerkende opioïden

Opioïden leidden bij een groter deel van de patiënten tot verbetering dan placebo (afname van de pijn met ten minste 50%: RR 1,53; 95%-BI 1,14 tot 2,06; NNT 6; 95%-BI 3 tot 23), en de absolute afname van de pijn op een schaal van 100 was 12 (95%-BI 9 tot 15) punten meer in de opioïdendan in de placebogroepen. Er was echter veel onzekerheid over de grootte van deze effecten.

Tramadol

De resultaten van drie van de vijf onderzoeken die in de Cochrane-review waren geïncludeerd, konden gepoold worden (n = 302). Tramadol leidde bij een groter deel van de patiënten tot verbetering (afname van de pijn met ten minste 50%) dan placebo (OR 1,70; 95%-BI 1,36 tot 2,14; NNT 3,8; 95%-BI 2,3 tot 7,4), maar er was veel onzekerheid over de grootte van het effect. De absolute afname van de pijn op een schaal van 100 was 12 (95%-BI 5 tot 19) punten meer in de tramadoldan in de placebogroepen. De RCT van Norrbrink veranderde de resultaten niet [Norrbrink 2009].

Bijwerkingen

Sterkwerkende opioïden

De uitval vanwege bijwerkingen was groter in de opioïdendan in de placebogroepen (OR 3,03; 95%-BI 1,81 tot 5,08; NNH 12; 95%-BI 6 tot 29). Over de grootte van dit effect was veel zekerheid. De bijwerkingen die gerapporteerd werden waren obstipatie (bij 34% van de opioïdengebruikers), slaperigheid (29%), misselijkheid (27%), duizeligheid (22%) en braken (12%). Deze bijwerkingen kwamen bij de opioïdengebruikers twee tot vier keer vaker voor dan bij de placebogebruikers.

Tramadol

De resultaten van twee onderzoeken konden gepoold worden (n = 195). De uitval vanwege bijwerkingen was groter in de tramadoldan in de placebogroep (OR 5,37; 95%-BI 1,62 tot 17,75; NNH 7,5; 95%-BI 1,9 tot 52,6). De bijwerkingen die het meest optraden waren misselijkheid, duizeligheid, obstipatie, slaperigheid en droge mond. Deze bijwerkingen kwamen voor bij 20 tot 30% van de tramadolgebruikers, wat drie tot zeven keer vaker is dan bij de placebogebruikers. Er was veel onzekerheid over de grootte van deze effecten. De resultaten van Norrbrink kwamen hiermee overeen [Norrbrink 2009].

Conclusies

Voor de behandeling van neuropathische pijn is er veel onzekerheid over het bestaan van een klinisch relevant voordeel van opioïden (inclusief tramadol) ten opzichte van placebo (algehele kwaliteit van bewijs laag).

Van bewijs naar aanbeveling

De kwaliteit van het bewijs over de effectiviteit van opioïden (inclusief tramadol) bij neuropathische pijn is laag, en er treden veel bijwerkingen op. Daarnaast kunnen opioïden gewenning en afhankelijkheid geven, wat een nadeel kan zijn in verband met het chronische karakter van neuropathische pijn. Daarom worden deze middelen niet aanbevolen voor de behandeling van neuropathische pijn in de eerste lijn, behalve als dit in overleg met een specialist gebeurt.

Aanbeveling

Opioïden (inclusief tramadol) kunnen gewenning en afhankelijkheid geven en worden niet als eerste keus geadviseerd bij neuropathische pijn in verband met het chronische karakter van de pijn.

TerugNoot 65: Combinatie van neuropathische pijnmedicatie

Achtergrond

Als een middel voor neuropathische pijn wel enig maar niet voldoende effect heeft, zou het toevoegen van een tweede middel met een andere werking de effectiviteit mogelijk kunnen verhogen en in sommige gevallen bijwerkingen kunnen verminderen, bijvoorbeeld doordat de benodigde dosis van de gecombineerde geneesmiddelen lager zou zijn.

Beschrijving van onderzoeken

In een Cochrane-review werden 21 onderzoeken geïncludeerd die een combinatie van geneesmiddelen voor neuropathische pijn onderzochten. Hieronder waren 4 RCT’s (n = 578) die een anti-epilepticum met een opioïd combineerden, 2 RCT’s (n = 77) die een opioïd met een TCA combineerden en 1 RCT (n = 56) die gabapentine met nortriptyline combineerde [Chaparro 2012].

Effectiviteit

De enige meta-analyse die mogelijk was, was die van twee RCT’s (n = 386) die gabapentine gecombineerd met een opioïd vergeleken met alleen gabapentine. De gepoolde RR voor ten minste matige pijnverlichting was 1,30 (95%-BI 1,04 tot 1,61) in het voordeel van de combinatietherapie.

Bijwerkingen

De combinatie gabapentine en opioïd leidde tot een hogere uitval vergeleken met gabapentine monotherapie (RR 2,76; 95%-BI 1,47 tot 5,21).

Conclusies en overwegingen

De conclusie van de auteurs is dat verschillende RCT’s de superioriteit van een combinatie van middelen boven monotherapie laten zien, maar dat het aantal beschikbare RCT’s voor specifieke combinaties te beperkt is en dat de bestaande RCT’s te veel beperkingen hebben (bijvoorbeeld te weinig deelnemers en te korte onderzoeksduur) om een aanbeveling te doen voor een specifieke combinatie van twee geneesmiddelen. Daarnaast hebben veel geneesmiddelen overlappende bijwerkingen op het centrale zenuwstelsel (bijvoorbeeld sedatie, cognitieve disfunctie), wat zich uit in hoge studie-uitval en in de dagelijkse praktijk de bruikbaarheid van zulke combinaties zou kunnen beperken.

Aanbeveling

Als neuropathische pijn onvoldoende reageert op monotherapie, kan een combinatie worden geprobeerd van twee geneesmiddelen met een verschillend werkingsmechanisme die bij neuropathische pijn worden toegepast.

TerugNoot 66: Carbamazepine bij trigeminusneuralgie

Achtergrond

Carbamazepine is in Nederland geregistreerd voor de behandeling van trigeminusneuralgie.

Uitgangsvraag

Dient carbamazepine (I) of placebo (C) te worden voorgeschreven ter behandeling van pijn (O) bij patiënten met trigeminusneuralgie (P)?

Voor de beantwoording van deze uitgangsvraag is gebruikgemaakt van een Cochrane-review van Wiffen [Wiffen 2014].

Resultaten

Beschrijving onderzoeken

In de review van Wiffen werden 3 placebogecontroleerde, dubbelblinde (gedeeltelijk) cross-over-RCT’s met minimaal 10 deelnemers naar carbamazepine bij trigeminusneuralgie geïncludeerd (n = 152) [Wiffen 2014]. Deze RCT’s waren gepubliceerd tussen 1966 en 1969. Twee van de RCT’s duurden kort (behandeling 5 dagen en 2 weken); slechts 1 RCT had een lange follow-up, variërend van 2 tot 42 maanden voor individuele deelnemers. In 1 van de RCT’s werden ook enkele deelnemers met een andere vorm van neuralgie geïncludeerd.

Bijwerkingen zijn bepaald in de placebogecontroleerde RCT’s naar carbamazepine voor alle indicaties, dus niet alleen trigeminusneuralgie.

Kwaliteit van bewijs

De kwaliteit van bewijs voor de onderzoeken was laag door het risico op vertekening (onvoldoende kwaliteit van randomisatie, verzegeling van toewijzing interventie en blindering) en onnauwkeurigheid van de resultaten. Daarnaast waren er inconsistenties in de resultaten van de bijwerkingen. Er waren onvoldoende onderzoeken beschikbaar om publicatiebias te onderzoeken.

Effectiviteit

De enige effectiviteitsmaat die gepoold kon worden in een meta-analyse, was ‘enige verbetering van de pijn’. Deze uitkomstmaat werd beschreven in 2 onderzoeken met in totaal 98 patiënten. De gepoolde RR voor enige verbetering van de pijn was 6,02 (95%-BI 2,82 tot 12,85), het NNT 1,7 (95%-BI 1 tot 4,7). Er was veel onzekerheid over de grootte van het effect.

Bijwerkingen

Ernstige bijwerkingen werden niet consistent gerapporteerd; ook de afwezigheid van ernstige bijwerkingen werd niet gerapporteerd. Slechts een onderzoek rapporteerde een ernstige bijwerking: een gastro-intestinale bloeding. Daarnaast werden er vier sterfgevallen gerapporteerd tijdens het gebruik van carbamazepine, die volgens de auteurs niet aan dit gebruik waren gerelateerd (tweemaal plotse dood, waarschijnlijk aan harten vaatziekten, eenmaal hersentumor, eenmaal progressie van een slopende ziekte). Vier onderzoeken rapporteerden patiënten die ten minste een bijwerking ondervonden, met een gepoolde RR van 2,40 (95%-BI 1,85 tot 3,12) en een NNH van 2,6 (95%-BI 1,7 tot 4,3). Specifieke bijwerkingen die veel werden gerapporteerd waren duizeligheid en slaperigheid. Er waren te weinig gegevens om deze in een meta-analyse te combineren, maar de cumulatieve incidentie van slaperigheid en duizeligheid tijdens het gebruik van carbamazepine was 40 tot 60%.

Conclusie

Voor de behandeling van trigeminusneuralgie is er veel onzekerheid over het bestaan van klinisch relevante verschillen tussen carbamazepine en placebo (algehele kwaliteit van bewijs laag).

Van bewijs naar aanbeveling

De lage kwaliteit van het bewijs maakt het opmaken van de balans lastig. Carbamazepine is echter het enige geneesmiddel dat voor de indicatie trigeminusneuralgie geregistreerd is, en bewijs van goede kwaliteit voor andere off-label geneesmiddelen is niet voorhanden.

Het is moeilijk om nog gerandomiseerd onderzoek uit te voeren, omdat veel patiënten niet het risico willen lopen dat ze gerandomiseerd worden naar placebo. Dit wijst op ten minste wat effectiviteit van dit geneesmiddel vergeleken met placebo. Ondanks de afwezigheid van robuuste evidence en omdat behandeling met carbamazepine inmiddels gemeengoed is, blijft carbamazepine aanbevolen voor de behandeling van trigeminusneuralgie.

Aanbeveling

Carbamazepine wordt aanbevolen als eerstekeusbehandeling voor trigeminusneuralgie. Als de behandeling met carbamazepine niet effectief is, niet getolereerd wordt of gecontra-indiceerd is, overweeg dan consultatie of verwijzing naar een pijnbehandelcentrum of anesthesioloog-pijnspecialist.

TerugNoot 67: Hiv-neuropathie

Beschrijving onderzoeken

Het systematisch literatuuronderzoek naar de farmacologische behandeling van hiv-neuropathie includeerde 14 RCT’s. Hiervan gingen er 2 over amitriptyline (n = 281), 2 over gabapentine of pregabaline (n = 328), 2 over lamotrigine (n = 269), 2 over capsaïcine (8%; n = 307; 0,075%; n = 26), 2 over het roken van cannabis (n = 89), 1 over recombinant human nerve-growth factor (rhNGF, n = 270) en de overige 3 over acetyl-L-carnitine, prosapeptide en peptide T [Phillips 2010].

Effectiviteit

TCA’s en anti-epileptica zijn bij patienten met hiv-neuropathie niet werkzaam; alleen lamotrigine zou mogelijk een positief effect kunnen hebben in de subgroep van hiv-patiënten die antiretrovirale medicatie gebruiken.

De drie middelen die mogelijk een betere werking zouden kunnen hebben dan placebo op het verminderen van de pijn door hiv-neuropathie, zijn 8%-capsaïcinepleisters (RR voor minimaal 30% pijnreductie, vergeleken met 0,04%-capsaïcinepleister 1,8; 95%-BI 1,1 tot 3,0; NNT 6,5; 95%-BI 3,9 tot 19,7), rhNGF (niet mogelijk om RR of NNT te berekenen) en gerookte cannabis (gepoolde RR 2,38; 95%-BI 1,38 tot 4,10 en NNT 3,4; 95%-BI 2,2 tot 7,5).

Overwegingen

Gerookte cannabis en rhNGF zijn niet klinisch beschikbaar en toepassing van 8%-capsaïcinepleister dient in de tweede lijn toegepast te worden.

Aanbeveling

De huisarts kan een patiënt met hiv-neuropathie verwijzen.

TerugNoot 68: Dermaal capsaïcine

Achtergrond

Capsaïcine is het hete bestanddeel van rode peper en wordt toegepast in de vorm van capsaïcinecrème 0,025 tot 0,075% in lanettecrème-FNA of in een pleister in hoge dosering (8%). Lokale toepassing van capsaïcine wordt gebruikt ter bestrijding van perifere neuropathische pijn. Capsaïcine is een selectieve agonist voor de transient receptor potential vanilloid 1-receptor (TRPV1). Aanvankelijk activeert capsaïcine cutane nociceptoren met TRPV1-expressie, dat leidt tot branderigheid en erytheem door het vrijkomen van vasoactieve neuropeptiden. Vervolgens worden deze cutane nociceptoren minder gevoelig voor diverse stimuli. Deze ‘desensibilisatie’ ligt vermoedelijk ten grondslag aan de pijnverlichting. De werkingsduur houdt circa twaalf weken aan.

Beschrijving onderzoeken

In een Cochrane-review (6 RCT’s, 2073 patiënten, waarvan 4 RCT’s met 1272 patiënten met postherpetische neuralgie en 2 RCT’s met 801 patiënten met hiv-neuropathie) werd de werkzaamheid en verdraagbaarheid bij chronische neuropathische pijn van capsaïcine in hoge concentratie (8%) onderzocht bij volwassenen [Derry 2013b].

Een Cochrane-review includeerde 6 RCT’s met een duur van minimaal 6 weken (n = 389, alle gepubliceerd voor 1996), waarin capsaïcine 0,075% met placebo werd vergeleken. De deelnemers hadden verschillende vormen van chronische neuropathie: postherpetische neuralgie, diabetische neuropathie, hiv-neuropathie, postmastectomiepijn, distale polyneuropathie en postoperatieve kankerpijn [Derry 2012b].

Effectiviteit

Capsaïcine 8%

Meer patiënten die capsaïcine 8% kregen dan patiënten die capsaïcine 0,04% kregen rapporteerden een pijnvermindering van minimaal 50% na 2 tot 8 weken (RR 1,44; 95%-BI 1,12 tot 1,86) en na 2 tot 12 weken (RR 1,31; 95%-BI 1,00 tot 1,71). Na 8 en 12 weken was er een significante pijnvermindering bij applicatie van capsaïcine 8% vergeleken met de controlegroep (capsaïcine 0,04%). NNT’s voor veel pijnvermindering en voor heel veel pijnvermindering waren respectievelijk 8,8 (95%-BI 5,3 tot 26) en 7,0 (95%-BI 4,6 tot 15) [Derry 2013b].

Capsaïcine 0,075%

Er zijn onvoldoende gegevens om de effectiviteit van capsaïcine in lage dosering bij neuropathische pijn aan te tonen. Door de heterogeniteit in uitkomstmaten werden de onderzoeksresultaten niet gecombineerd [Derry 2012b].

Bijwerkingen

Capsaïcine 8%

Onder de groep die de 8%-pleister kreeg, werden vaker bijwerkingen gemeld, zoals erytheem, pijn, papels en oedeem, dan de groep die capsaïcine 0,04% kreeg, maar er was geen significant verschil in het optreden van ernstige bijwerkingen (4,1% versus 3,2%; RR 1,41; 95%-BI 0,82 tot 2,41) en ook was er geen verschil in uitval door bijwerkingen (RR 0,87; 95%-BI 0,37 tot 2,00) [Derry 2013b].

Capsaïcine 0,075%

Vijf gepoolde RCT’s toonden dat de bijwerkingen branderig, stekend gevoel, erytheem of pruritis bij 63% van de capsaïcinegebruikers voorkwam versus 24% bij placebo (NNH 2,5; 95%-BI 2,1 tot 3,1).

Conclusie

Hoge concentratie dermaal capsaïcine bij de behandeling van postherpetische neuralgie en hiv-neuropathie leidt tot een grotere proportie patiënten met sterke pijnvermindering dan toepassing van lage concentratie capsaïcine [Derry 2013b]. Over de lage concentratie capsaïcine kunnen door onvoldoende onderzoeksresultaten geen conclusies worden getrokken, maar de weinige informatie die beschikbaar is wijst erop dat het effect hiervan op pijnvermindering niet anders is dan van placebo [Derry 2012b].

Overwegingen

Lokale pijnklachten als gevolg van de behandeling met capsaïcine kunnen worden bestreden met applicatie van lidocaïne, waarbij een significante reductie in koudeen warmtesensatie en aanraking werd gevonden [Lam 2011]. De crème in lage dosering moet viermaal daags op de pijnlijke plekken worden ingewreven, waarbij contact met de slijmvliezen moet worden vermeden. De pleister in hoge dosering (8%) dient alleen in de tweede lijn toegepast te worden. Deze wordt aangebracht op de meest pijnlijke plekken en blijft 60 minuten zitten (bij hiv-neuropathie wordt de pleister aangebracht op de voeten en blijft 30 minuten zitten). De behandeling wordt elke negentig dagen herhaald, afhankelijk van de persistentie of terugkeer van de pijn. Het behandelgebied moet met een topisch anestheticum voorbehandeld worden om de pijn bij het aanbrengen van de pleister te verminderen.

Aanbeveling

Gezien de afwezige onderbouwing van de effectiviteit is de plaats van capsaïcinecrème (0,025 tot 0,075% in lanettecrème-FNA, 4 dd op de pijnlijke plekken) bij de behandeling van neuropathische pijn zeer beperkt. Capsaïcinepleisters 8% zijn werkzaam bij neuropathische pijn, in het bijzonder bij postherpetische neuralgie, maar voor deze therapie dient de patiënt verwezen te worden naar de tweede lijn.

TerugNoot 69: Dermaal lidocaïne

Effectiviteit

Postherpetische neuralgie

Uit onderzoek bij 273 patiënten met postherpetische neuralgie die niet succesvol waren behandeld met antidepressiva of anti-epileptica bleek dat behandeling met 5%-lidocaïnepleister resulteerde in een significante reductie van gebruik van tricyclische antidepressiva en analgetica uit stap 4 van de pijnladder. De pleister werd goed verdragen; de belangrijkste bijwerking was lokale irritatie (2,6% van de gebruikers) [Clère 2011]. In placebogecontroleerd onderzoek (n = 265) werd gevonden dat 5%-lidocaïnepleister pijnreductie gaf bij postherpetische neuralgie en was geassocieerd met verbeteringen van kwaliteit van leven en slaap [Binder 2009]. In gerandomiseerd open-labelonderzoek werd bij patiënten met postherpetische neuralgie (n = 96) een betere werkzaamheid van 5%-lidocaïnepleister gevonden dan van pregabaline: meer patiënten respondeerden op 5%-lidocaïnepleister dan op pregabaline (62,2% versus 46,5%).

De 5%-lidocaïnepleister liet een grotere verbetering zien dan pregabaline wat betreft patiënttevredenheid en kwaliteit van leven [Baron 2009].

Lidocaïneoogdruppels verlaagden significant de VAS-score van persisterende pijn in het oog als gevolg herpes zoster (baseline: 5,9 ± 2,2 cm; 15 minuten na oogdruppels: 0,9 ± 1,8 cm; p < 0,01) en in het voorhoofd (baseline: 6,3 ± 2,0 cm; 15 minuten na oogdruppels: 2,6 ± 2,7 cm; p < 0,01). Vergeleken met placebo was de pijnreductie significant (p < 0,01) [Kanai 2010].

Diabetische neuropathie

In een gerandomiseerd open-labelonderzoek werd geen verschil in werkzaamheid gevonden tussen 5%-lidocainepleister en pregabaline bij patiënten met diabetische polyneuropathie (n = 204; 66,7% versus 69,1% responders).

De 5%-lidocaïnepleister liet een grotere verbetering zien dan pregabaline wat betreft patiënttevredenheid en kwaliteit van leven [Baron 2009].

Overige toepassingen

Lidocaïneprilocaïnecrème geeft een pijnreductie bij veneuze ulcera (Cochrane-review, 6 onderzoeken, 343 patiënten) [Briggs 2012].

Lidocaïne kan worden toegepast bij lokale pijn als gevolg van behandeling met capsaïcine [Lam 2011].

Bijwerkingen

De pleister werd goed verdragen: de belangrijkste bijwerking was lokale irritatie (2,6% van de gebruikers) [Clère 2011]. Lidocaïne geeft geen systemische bijwerkingen [Haanpää 2010].

Conclusie

5%-lidocaïnepleister is effectief bij de behandeling van neuropathische pijn, in het bijzonder van postherpetische neuralgie. Voorts geeft lidocaïneprilocaïnecrème pijnverlichting bij veneuze ulcera. Het risico op bijwerkingen is beperkt.

Overwegingen

Lidocaïne dient niet te worden voorgeschreven aan patiënten met ernstig leverfalen bij wie excessieve bloedconcentraties theoretisch denkbaar zijn.

Aanbeveling

5%-lidocaïnepleister kan worden toegepast bij de behandeling van postherpetische neuralgie. Gebruik daarvoor alleen lidocaïnezalf of -crème die lidocaïnebase bevat en geschikt is voor gebruik op de huid. Lidocaïnegel bevat in de regel de zoutvorm en is alleen geschikt voor gebruik op slijmvliezen, omdat het zout niet door de huid wordt opgenomen.

TerugNoot 70: Fysiotherapeutische interventies

Effectiviteit

Fysiotherapie bij nekpijn

Uit verschillende systematische literatuuronderzoeken zijn er aanwijzingen dat (spierversterkende) oefeningen [Gross 2015, Miller 2010, Leaver 2010] en manuele therapie (inclusief manipulatie) [Miller 2010, Leaver 2010] op korte tot middellange termijn pijnverlichting kunnen geven bij patiënten met nekpijn. Het systematisch literatuuronderzoek van Miller et al. (17 RCT’s) liet zien dat combinatie van manuele therapie met oefeningen een sterkere pijnverlichting (SMD −0,87; 95%-BI −1,69 tot −0,06) en verbetering van kwaliteit van leven geeft vergeleken met geen behandeling [Miller 2010]. Het effect van massage is onzeker. Dit zou mogelijk snelle, kortdurende pijnverlichting kunnen geven, maar de werkzaamheid op de langere termijn is onzeker [Patel 2012].

Fysiotherapie bij whiplashgeassocieerde klachten

Een Cochrane-review (23 onderzoeken, n = 2344) beoordeelde diverse conservatieve interventies bij patiënten met whiplashgeassocieerde klachten (graad 2 en 3) met een klachtenduur variërend van minder dan 3 weken (17 onderzoeken) tot meer dan 3 maanden (2 onderzoeken). Het gevonden bewijs was onvoldoende om conclusies te kunnen trekken over de effectiviteit of het ontbreken daarvan [Verhagen 2007]. Een recente RCT (n = 172) vergeleek een uitgebreid oefenprogramma met alleen advies voor pijnvermindering. Er was na 14 weken, 6 maanden en 12 maanden geen verschil in pijnscore tussen beide groepen (op een pijnschaal van 0 tot 10: respectievelijk 0,0 (95%-BI −0,7 tot 0,7), 0,2 (95%-BI −0,5 tot 1,0) en −0,1 (95%- BI −0,8 tot 0,6)) [Michaleff 2014].

Fysiotherapie bij lagerugpijn

Graded activity wordt in toenemende mate gebruikt bij de behandeling van lagerugpijn. In een systematisch literatuuronderzoek (15 onderzoeken, n = 1654) liet graded activity pijnvermindering zien in vergelijking met minimale interventie of geen behandeling bij langer dan 6 weken bestaande lagerugpijn. Gepoolde effecten van 6 trials lieten een significante verbetering zien in het voordeel van graded activity wat betreft pijnreductie op korte en middellange termijn en beperkingen op korte en middellange termijn: respectievelijk −6,2 (95%-BI −9,4 tot −3,0), −5,5 (95%- BI −9,9 tot −1,0), −6,5 (95%-BI −10,1 tot −3,0) en −3,9 (95%-BI −7,4 tot −0,4) (uitkomsten op een schaal van 0 tot 100) [Macedo 2010]. Bij patiënten met aspecifieke lumbago werd echter geen of onvoldoende bewijs gevonden voor een positief effect van graded activity op pijn (10 RCT’s, n = 680) [Van der Giessen 2012].

Bewegingstherapie is effectief bij chronische lagerugpijn in het verminderen van ervaren beperkingen en pijn [Van Middelkoop 2010] en heeft mogelijk een gunstig effect op arbeidsongeschiktheid [Oesch 2010], maar er is geen bewijs dat één vorm van bewegingstherapie effectiever is dan de andere. Ook is niet duidelijk welke subgroepen van patiënten het meest profijt hebben van welk type behandeling.

Een systematisch literatuuronderzoek (26 RCT’s; n = 6070) liet zien dat bij patiënten met chronische lagerugpijn manuele therapie een klein, klinisch niet relevant effect heeft op de korte termijn in vergelijking met andere interventies (bewijs van hoge kwaliteit) [Rubinstein 2011]. Dit effect betrof pijnverlichting (gemiddeld verschil −4,16; 95%-BI −6,97 tot −1,36) en functionele verbetering (SMD −0,22; 95%-BI −0,36 tot −0,07). In een ander systematisch literatuuronderzoek werd geconcludeerd dat bewegingstherapie en manuele therapie vergelijkbaar zijn wat betreft de gunstige effecten op pijn en verbetering van functioneren binnen 8 weken bij aspecifieke lagerugpijn (lage kwaliteit van bewijs) [Standaert 2011].

Massage is mogelijk werkzaam bij de behandeling van chronische lagerugpijn, in het bijzonder wanneer het gecombineerd wordt met oefeningen en educatie [Furlan 2008, Cherkin 2011].

In een Cochrane-review [Khadilkar 2008] en een recenter uitgevoerde RCT [Buchmuller 2012] werd geen significante verbetering vastgesteld van chronische lagerugpijn door TENS.

Fysiotherapie bij schouderklachten

De uitkomst van een meta-analyse (19 onderzoeken) was dat oefentherapie effectiever was bij pijnlijke schouderklachten dan alle andere interventies [Marinko 2011]. Een systematisch literatuuronderzoek (14 RCT’s; n = 888) ter evaluatie van de effectiviteit van manuele therapie, liet zien dat manuele therapie geen toegevoegde waarde had boven andere interventies bij een impingementsyndroom. Bij adhesieve capsulitis bleek manuele therapie niet effectiever dan andere conservatieve behandelingen [Ho 2009].

Fysiotherapie bij knieen heupartrose Uit een systematisch literatuuronderzoek zijn er aanwijzingen dat oefentherapie of krachttraining een klein effect hebben op pijnverlichting bij knieartrose. Als oefentherapie wordt gecombineerd met manuele mobilisatie wordt een matig effect op pijnverlichting verkregen [Jansen 2011]. In een meta-analyse (9 onderzoeken; n = 1234) bij patiënten met heupartrose werd een significant verschil in effect op de pijn gevonden in het voordeel van oefentherapie in vergelijking met geen oefentherapie [Hernández-Molina 2008].

Conclusie

Bij nekpijn kunnen manuele therapie, oefeningen of een combinatie daarvan pijnverlichting geven.

Voor whiplashgeassocieerde klachten is er geen bewijs dat fysiotherapeutische interventies effect op pijn hebben.

Bij lagerugpijn kunnen graded activity (niet bij aspecifieke lumbago), bewegingstherapie en manuele therapie (eventueel gecombineerd, of in combinatie met massage) pijnverlichting geven.

Bij pijnlijke schouderklachten is oefentherapie mogelijk effectief.

Bij knieen heupartrose kunnen oefentherapie of krachttraining, met name indien gecombineerd met manuele mobilisatie, pijnverlichting geven.

Overwegingen

De meeste evidence wijst op een positief effect van oefentherapie, bewegingstherapie en manuele therapie bij klachten van het bewegingsapparaat (nekpijn, lagerugpijn, schouderklachten, heupen knieartrose). De pijn lijkt meer te verminderen als manuele therapie wordt gecombineerd met oefentherapie. Dit geldt niet voor whiplashgeassocieerde klachten. Hierbij lijkt fysiotherapie niet effectiever dan een simpel advies. Verder lijkt manuele therapie niet effectief bij impingement en adhesieve capsulitis (van de schouder).

Aanbeveling

Overweeg bij acute en chronische pijnklachten van het bewegingsapparaat een verwijzing voor fysiotherapie met een activerende, coachende aanpak.

TerugNoot 71: Fysiotherapie bij fibromyalgie

In een systematisch literatuuronderzoek (35 onderzoeken, n = 2494) is het effect van verschillende vormen van oefentherapie onderzocht bij patiënten met fibromyalgie [Häuser 2010]. Het SMD direct na het einde van de behandeling was voor pijnvermindering −0,31 (95%-BI −0,46 tot −0,17), vermoeidheid −0,22 (95%-BI −0,38 tot −0,05), depressie −0,32 (95%-BI −0,53 tot −0,12), gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven −0,40 (95%-BI −0,60 tot −0,20) en fysieke fitheid 0,65 (95%-BI 0,38 tot 0,95). Pijn was significant minder bij zowel oefentherapie op het droge als met hydrotherapie van lichte tot matige intensiteit en een frequentie van 2 tot 3 keer per week gedurende ten minste 4 weken. De positieve effecten op depressie, kwaliteit van leven en fysieke fitheid bleven gehandhaafd op lange termijn. Het blijven continueren van oefeningen na therapie was geassocieerd met positieve effecten op lange termijn (mediane follow-up 26 weken).

In een Cochrane-review werd geconcludeerd dat matig intensieve aerobe training gedurende 12 weken (20 minuten per dag, 2 tot 3 keer per week) leidt tot een verbetering van algemeen welbevinden en fysiek functioneren (en tot weinig of geen verandering in pijn). Krachttraining (2 tot 3 maal per week, 8 tot 12 herhalingen gedurende 12 weken) resulteerde in vermindering van pijn, tenderpoints en depressie, en verbetering van algemeen welbevinden, maar niet tot verbeteringen in fysiek functioneren [Busch 2007]. Er wordt gesteld dat oefenprogramma’s, op geleide van de pijn, veilig zijn. Het is niet duidelijk of oefenprogramma’s met een duur van 12 weken leiden tot een verbetering van vermoeidheid, stijfheid en slaapproblemen. Het volhouden van het oefenprogramma is een probleem bij patiënten met fibromyalgie. De onderzoeken waren van matige methodologische kwaliteit. In een andere Cochrane-review (5 onderzoeken) zijn de effecten en bijwerkingen van weerstandstraining onderzocht bij patiënten met fibromyalgie [Busch 2013]. Er zijn statistisch significante verschillen gevonden in het voordeel van de weerstandstrainingen vergeleken met geen behandeling. De Fibromyalgia Impact Questionnaire (FIQ) nam af met 16,75 punten op een 100-puntenschaal (95%-BI −23,31 tot −10,19), zelfgerapporteerde problemen met fysiek functioneren neemt −6,29 punten af op een 100-puntenschaal (95%-BI −10,45 tot −2,13), pijn neemt af met −3,3 cm op een 10 cm-schaal (95%- BI −6,35 tot −0,26), drukgevoeligheid neemt af met −1,84 van de 18 tenderpoints (95%-BI −2,6 tot −1,08) en spierkracht (beenextensie) neemt toe met 27,32 kg (95%-BI 18,28 tot 36,36). Er werd een statistisch significant verschil gevonden tussen weerstandstraining en aerobe training. Aerobe training leidde tot een grotere vermindering in pijn (0,99 cm op een 10 cm-schaal; 95%-BI 0,31 tot 1,67). Weerstandstraining heeft grotere effecten dan training gericht op verbetering van flexibiliteit. Statistisch significante verschillen zijn gevonden voor de FIQ (-6,49 FIQ-units op een 100-puntenschaal; 95%-BI −12,57 tot −0,41) en pijn (-0,88 cm op een 10 cmschaal; 95%-BI −1,57 tot −0,19), maar niet voor drukgevoeligheid (-0,46 van de 18 tender points; 95%-BI −1,56 tot 0,64) en kracht (4,77 foot pounds torque bij concentrische knie-extensie; 95%-BI −2,40 tot 11,94).

De conclusie is dat oefentherapie mogelijk een gunstig effect kan hebben bij fibromyalgie. Het bewijs is van lage kwaliteit aangezien het gebaseerd is op weinig onderzoeken en methodologisch slechte onderzoeken. Bij persisterende klachten als gevolg van fibromyalgie kan worden overwogen aerobe oefentherapie toe te passen.

TerugNoot 72: Fibromyalgie en cognitieve gedragstherapie

In een Cochrane-review (23 onderzoeken, 2031 patiënten met fibromyalgie) werd een positief effect van cognitieve gedragstherapie (CGT) gevonden op pijn, stemming en dagelijkse beperkingen gemeten direct na de behandeling en na minimaal zes maanden. Vier vormen van CGT werden bestudeerd: traditionele CGT, operante CGT (technieken voor toename van activiteit en vermindering van pijngedrag door inclusie van naasten en vermindering van pijnmedicatie), zelfmanagementprogramma’s en CGT gebaseerd op acceptatie. Op een 1 tot 10 puntenschaal voor pijn werd een vermindering van 0,5 gevonden direct na de therapie (SMD −0,29; 95%-BI −0,49 tot −0,17) en van 0,6 op lange termijn (SMD −0,40; 95%- BI −0,62 tot −0,17). De verbeteringen van stemming en dagelijkse beperkingen waren ook significant. De algehele kwaliteit van de onderzoeken was laag. De populatie bestond voor 95% uit blanke vrouwen van middelbare leeftijd. Vooral traditionele en operante CGT waren effectief. Er werd geen bewijs gevonden voor zelfmanagementprogramma’s als solitaire behandeling.

TerugNoot 73: Effect van psychologische interventies op chronische pijn

Psychologische interventies die kunnen worden toegepast bij patiënten met chronische pijn kunnen worden onderscheiden in cognitieve gedragstherapie (CGT) en op acceptatie gerichte interventies (ACT).

Cognitieve gedragstherapie

De meeste onderzoeken naar de effecten van psychologische interventies op pijn betreffen cognitieve gedragstherapie (CGT). Het uitgangspunt van CGT is dat pijn en de beperkingen die hieruit voortkomen niet uitsluitend een gevolg zijn van somatische pathologie. Pijn en beperkingen worden ook beïnvloed en in stand gehouden door psychologische en sociale factoren. De (intensiteit van de) pijn is dus niet uitsluitend een somatisch probleem, maar wordt ook bepaald door hoe de patiënt zich verhoudt tot zijn pijn, zijn gedachten over zijn pijn, andere psychologische stressoren en het ziektegedrag. Het doel van CGT is om niet-helpende cognities, emoties en gedrag over de pijn te beïnvloeden en als gevolg hiervan ook de pijnbeleving. CGT kan afzonderlijk worden aangeboden, maar wordt dikwijls toegepast als onderdeel van een multidisciplinaire behandeling (in samenhang met fysiotherapie, medicatie, bewegingstherapie). In een Cochrane-review (30 onderzoeken, 3438 patiënten met lagerugklachten) werd de effectiviteit op pijn onderzocht van gedragstherapie (cognitief, operant, gecombineerd). Op de korte termijn is gedragstherapie effectiever vergeleken met een wachtlijstcontrolegroep, fysiotherapie alleen of een medische behandeling (verschil −5,18 (95%-BI −9,79 tot −0,57) op een VAS van 100 punten). Op de lange termijn is er geen verschil tussen gedragstherapie en fysiotherapie (graded activity) in de mate waarin pijnreductie optreedt of depressieve symptomen verminderen. Geen specifieke vorm van gedragstherapie is effectiever dan een andere [Henschke 2011]. Een Cochrane-review (15 RCT’s; n = 803; onderzoeken met laag risico op bias maar sterke heterogeniteit) liet zien dat CGT effectief was bij pijn op de borst zonder aanwijsbare oorzaak: RR voor aanwezigheid van pijn op de borst 0,68 (95%-BI 0,57 tot 0,81) na 3 maanden en RR 0,59 (95%-BI 0,45 tot 0,76) na 9 maanden [Kisely 2012].

In een systematisch literatuuronderzoek werd geen consistent effect van CGT op chronische neuropathische pijn gevonden, maar hierbij werd aangegeven dat er slechts een onderzoek van goede kwaliteit was gevonden [Wetering 2010]. In een meta-analyse van 35 RCT’s (n = 4788) werd het effect van cognitieve gedragstherapie en gedragstherapie bij chronische pijn (met uitzondering van hoofdpijn) onderzocht. Beide hebben het doel om gedrag te veranderen dat een rol speelt bij het in stand houden van de pijn, de ervaren beperkingen, stress en catastroferen. CGT richt zich daarnaast op niet-helpende gedachten en gevoelens die bij chronische pijn op kunnen treden. Gedragstherapie bleek niet bewezen effectief vergeleken met een actieve controlegroep behalve een licht verbeterde stemming direct na behandeling. CGT was effectief in vergelijking met standaardzorg in het verminderen van pijn (SMD −0,21; 95%-BI −0,37 tot −0,05), ervaren beperkingen (SMD −0,26; 95%-BI −0,47 tot −0,04), het verbeteren van de stemming (SMD −0,38; 95%-BI −0,57 tot −0,18) en het verminderen van catastroferen (SMD −0,53; 95%-BI −0,76 tot −0,31). Na zes maanden waren de verschillen echter niet meer significant. De verschillen met een actieve controlegroep waren kleiner en veelal niet significant. Hoewel de effecten van CGT positief leken, waren de verbeteringen niet groot en is niet bekend welke behandeling voor welke persoon het meest geschikt is [Williams 2012].

Op acceptatie gerichte interventies

Op acceptatie gerichte interventies

(ACT) worden ook wel de derdegeneratiegedragstherapie genoemd. De eerste generatie was de gedragstherapie, daarna kwam de cognitieve gedragstherapie en vanaf halverwege de jaren negentig van de vorige eeuw is er toenemend aandacht gekomen voor op acceptatie gerichte interventies, zoals mindfulness en acceptatie en commitmenttherapie [Veehof 2011]. Acceptatie verwijst in dit verband naar de bereidheid om pijn of andere stressvolle ervaringen te ervaren zonder deze te proberen te controleren [Carpenter 2012]. Met acceptatie wordt de psychologische flexibiliteit, nodig om negatieve ervaringen zoals pijn en sombere gedachten te kunnen opvangen, vergroot en de aandacht wordt meer verlegd naar de waarden die iemand in het leven belangrijk vindt [Thorsell 2011]. Hoewel pijnvermindering geen rechtstreeks doel van de behandeling is, wordt dit in de op acceptatie gerichte behandelingen wel vaker gevonden. Hypothese is dat door de behandeling de patiënt leert om minder te vechten tegen de pijn en deze meer in het moment te ervaren zonder allerlei negatieve connotaties. Hierbij is er minder fysieke inspanning en spierspanning, waardoor de vicieuze cirkel van spanning en pijn doorbroken wordt [Thorsell 2011].

In een meta-analyse (22 onderzoeken, 1235 patiënten met chronische pijn, 9 van deze onderzoeken waren RCT’s) bleek ACT een klein maar significant effect te hebben op pijn (SMD 0,25; 95%-BI 0,01 tot 0,49), depressie (SMD 0,26; 95%-BI 0,05 tot 0,47) en fysiek welbevinden (SMD 0,43; 95%-BI 0,04 tot 0,82), vergeleken met de controlegroepen (meestal wachtlijst). De auteurs concluderen dat ACT een goed alternatief vormt voor CGT [Veehof 2011].

In een RCT werden patiënten met chronische, niet-maligne pijn (n = 114, follow-up 6 maanden) gerandomiseerd naar ACT of CGT (sessies gericht op gebruik in de eerste lijn gedurende acht weken). In zowel de ACT- als de CGT- groep verbeterden patiënten wat betreft pijn, depressie en angst. Er was geen significant verschil in verbetering tussen de groepen. Er werd in de ACT-groep een significant grotere patiënttevredenheid gerapporteerd [Wetherell 2011].

Mindfulness wordt omschreven als een vorm van aandacht, niet oordelend, accepterend naar interne en externe ervaringen en gericht op het hier en nu. In een systematisch literatuuronderzoek (tien onderzoeken, geen meta-analyse mogelijk) werd onvoldoende bewijs gevonden voor de werkzaamheid van mindfulness bij chronische pijn [Chiesa 2011].

Internetbehandeling

In een meta-analyse (11 RCT’s, n = 2953) werd gevonden dat webbased interventies (in bescheiden mate) bijdroegen aan pijnreductie. De onderzoeken rapporteerden behalve pijnvermindering verschillende andere uitkomstmaten (zoals dokterbezoek, medicatiegebruik, opvattingen over pijn en passieve copingstrategieën) waarvan de meeste significant verbeterden in de behandelgroep vergeleken met de controlegroep [Macea 2010]. In latere onderzoeken worden dezelfde resultaten gevonden [Buhrman 2011, Ruehlman 2012].

E-health draagt bij aan het verminderen van pijn, ervaren beperkingen, angst en somberheid geassocieerd met de pijn, catastroferen en aan het verbeteren van de kwaliteit van leven. Voor lagerugpijn worden dezelfde resultaten gevonden [Carpenter 2012].

Conclusie

Zowel CGT als ACT hebben positieve effecten op pijnvermindering en kwaliteit van leven. Een eventueel positief effect op chronische neuropathische pijn is minder consistent.

Aanbeveling

De werkgroep is van mening dat bij patiënten met chronische pijn en maladaptieve pijncognities CGT en ACT kunnen worden overwogen.

TerugNoot 74: Ontspanningstechnieken en chronische pijn

In een systematisch literatuuronderzoek (vijftien onderzoeken) werd geconcludeerd dat er onvoldoende bewijs is voor positieve effecten van visuele imaginatietechnieken op chronische pijn van het bewegingsapparaat. Elf onderzoeken lieten een significante verbetering zien vergeleken met relaxatie, standaardbehandeling of geen behandeling; vier onderzoeken deden dat niet. De meeste onderzoeken waren van lage methodologische kwaliteit [Posadzki 2012].

In een meta-analyse (zestien RCT’s) werd gevonden dat yoga een bruikbare interventie kan zijn bij een groot aantal chronische pijnsyndromen. Het is niet duidelijk welke patiënten van welke interventie zouden kunnen profiteren [Bussing 2012]. In twee systematische literatuuronderzoeken werd een mogelijk gunstig effect van yoga gevonden op (lagerug)pijn [Posadzki 2011a, Posadzki 2011b]. In een meta-analyse over niet-medicamenteuze behandelingen bij lagerugpijn werd geen effectiviteit gevonden van yoga [Chou 2007].

TerugNoot 75: Cannabis bij chronische pijn

Achtergrond

Onder patiënten neemt kennis over het bestaan en de mogelijkheden van cannabis op recept toe. Dit geldt onder andere voor patiënten die chronische pijn hebben en bij wie gangbare therapieën tekortschieten. Huisartsen worden in toenemende mate geconfronteerd met vragen over mogelijkheden en effectiviteit van cannabis op recept.

Uitgangsvraag

Is cannabis (vergeleken met controle) aan te bevelen voor personen met chronische pijnklachten?

Cruciale uitkomstmaten

  • Pijn
  • Neuropathische pijn
  • Kwaliteit van leven
  • Bijwerkingen

Een systematische review naar de effectiviteit en veiligheid van cannabinoïden voor medisch gebruik diende als uitgangspunt voor de beantwoording van de uitgangsvraag [Whiting 2015]. Daarbij is voor de effectiviteit de indicatie ‘chronische pijn’ meegenomen; voor de bijwerkingen zijn alle indicaties meegenomen.

Een search in november 2017 leverde vier aanvullende RCT’s, beschreven in drie publicaties, op [De Vries 2017, Fallon 2017, Lichtman 2018].

Resultaten

Beschrijving onderzoeken

De review includeerde 79 RCT’s (n = 6462) waarin cannabinoïden werden vergeleken met standaardzorg, placebo of geen behandeling. Achtentwintig RCT’s (n = 2454) includeerden patienten met chronische pijn. Eén RCT vergeleek nabilone met amitriptyline, de overige RCT’s waren placebogecontroleerd. De oorzaken van de chronische pijn varieerden tussen de onderzoeken: bij twaalf RCT’s was dit neuropathische pijn, bij drie pijn bij kanker, bij drie perifere diabetische neuropathie en de overige onderzoeken bestudeerden diverse oorzaken van pijn, zoals pijn bij fibromyalgie, hiv, reumatoïde artritis en MS. De RCT’s onderzochten alleen (veelal synthetische enkelvoudige) vormen van cannabinoïden die in Nederland niet verkrijgbaar of legaal zijn en afwijken van de in Nederland beschikbare producten van plantaardige oorsprong (die een mengsel van werkzame stoffen bevatten).

Van de aanvullende RCT’s vergeleken er drie oromucosale nabiximolspray met placebo bij patiënten met pijn door kanker ondanks optimale behandeling met opioïden. Eén onderzoek gebruikte daarvoor enriched enrollment (n = 206) [Fallon 2017], de overige twee gebruikten een klassieke RCT-opzet (n = 399 [Fallon 2017] en n = 397 [Lichtman 2018]). De vierde RCT vergeleek THC-tabletten met placebo bij 65 patienten met chronische abdominale pijn door chronische pancreatitis of postchirurgische pijn [De Vries 2017].

Kwaliteit van bewijs

De kwaliteit van het bewijs was laag tot zeer laag. Er werd afgewaardeerd voor risico op vertekening (methodologische beperkingen van de onderzoeken), indirect bewijs (onderzoek met vormen van cannabinoïden die niet in Nederland verkrijgbaar of legaal zijn; voornamelijk synthetische enkelvoudige producten, terwijl de in Nederland verkrijgbare producten uit een mix van natuurlijke bestanddelen bestaan) en in sommige gevallen voor onnauwkeurigheid (brede betrouwbaarheidsintervallen).

Effectiviteit/bijwerkingen

In tabel 12 worden de resultaten gepresenteerd.

  • Pijn:
    • Numerical Rating Scale (schaal 0-10): de resultaten van 6 RCT’s (n = 948) met een follow-up tussen 2 en 14 weken werden gepoold. Er was geen klinisch relevant verschil tussen de groepen die cannabinoiden gebruikten en de controlegroepen (gemiddeld verschil −0,46; 95%-BI −0,8 tot −0,11; kwaliteit van bewijs laag) [Whiting 2015]. Ook Lichtman et al. (gemiddeld verschil na 5 weken −0,16; 95%-BI −0,45 tot 0,12) [Lichtman 2018] en Fallon et al. (klassieke RCT, gemiddeld verschil na 5 weken 0,12; 95%-BI −0,18 tot 0,42; verrijkte RCT, gemiddeld verschil na 5 weken −0,02; 95%-BI −0,42 tot 0,38) [Fallon 2017] rapporteerden geen klinisch relevant verschil tussen de groepen.
    • Brief Pain Inventory (schaal 0-10): de resultaten van 3 RCT’s (n = 613) met een follow-up tussen 3 en 15 weken werden gepoold. Er was geen klinisch relevant verschil tussen de groepen die cannabinoïden gebruikten en de controlegroepen (gemiddeld verschil −0,17; 95%-BI −0,5 tot 0,16; kwaliteit van bewijs laag) [Whiting 2015].
    • VAS-schaal (schaal 0-10 cm): De Vries et al. rapporteerden geen verschil tussen de groepen die THC gebruikten en de groepen die placebo gebruikten na 7 weken (gemiddeld verschil −0,3 cm; 95%- BI −1,31 tot 1,16) [De Vries 2017].
    • Vermindering van pijn met ten minste 30%: de resultaten van 8 RCT’s (n = 1370) met een follow-up tussen 2 en 15 weken werden gepoold. Door het brede betrouwbaarheidsinterval is het onduidelijk of er een klinisch relevant verschil is in het percentage patiënten dat een pijnreductie van 30% of meer bemerkte tussen de cannabinoïden de controlegroepen (OR 1,41; 95%-BI 0,99 tot 2,00; kwaliteit van bewijs zeer laag) [Whiting 2015].
  • Neuropathische pijn (schaal 0-100): de resultaten van 5 RCT’s (n = 764) met een follow-up tussen 5 en 15 weken werden gepoold. Er werd geen klinisch relevant verschil gevonden tussen de groepen die cannabinoïden gebruikten en de controlegroepen (gemiddeld verschil −3,89; 95%-BI −7,32 tot −0,47; kwaliteit van bewijs laag) [Whiting 2015].
  • Kwaliteit van leven (schaal 0-100): de resultaten van 3 RCT’s (n = 573) met een follow-up tussen 12 en 15 weken werden gepoold. Er werd geen klinisch relevant verschil gevonden tussen de groepen die cannabinoïden gebruikten en de controlegroepen (gemiddeld verschil −0,01; 95%-BI −0,05 tot 0,02; kwaliteit van bewijs laag) [Whiting 2015]. Ook De Vries rapporteerde geen verschil in kwaliteit van leven tussen THC en placebo [De Vries 2017].
  • Bijwerkingen: bijwerkingen kwamen veel voor. De resultaten van 29 RCT’s (n = 3489) werden gepoold. Patiënten die cannabinoïden gebruikten hadden een grotere kans op een bijwerking (80,8%) dan patiënten in de controlegroepen (61,9%) (OR 3,03; 95%-BI 2,42 tot 3,8; kwaliteit van bewijs laag). Bijwerkingen waarop de kans het meest verhoogd was, waren duizeligheid, desoriëntatie, verwardheid, euforie, sufheid, slaperigheid, vermoeidheid, droge mond, misselijkheid en asthenie [Whiting 2015]. De resultaten van de drie recentere RCT’s kwamen hiermee overeen [De Vries 2017, Fallon 2017, Lichtman 2018].

Tabel 12 Effecten van cannabinoïden vergeleken met placebo bij chronische pijn

Uitkomsten Absolute effecten* (95%-BI) Relatief effect (95%-BI) Aantal deelnemers (onderzoeken) Kwaliteit van bewijs (GRADE)
  Risico met placebo Risico met cannabinoïden      
Pijn (vastgesteld met: Numerical Rating Scale) Schaal van: 0 tot 10 follow-up: range 2 tot 14 weken   De gemiddelde pijn in de cannabioïden-groep was 0,46 punten lager (0,8 lager tot 0,11 lager) 948 (6 RCT’s) ⊕⊕⊖⊖ LAAGa,b,c,d
Pijn (vastgesteld met: Brief Pain Inventory - Short Form scale) Schaal van: 0 tot 10 follow-up: range 3 tot 15 weken   De gemiddelde pijn in de cannabioïden-groep was 0,17 punten lager [0,5 lager tot 0,16 hoger)   613 (3 RCT’s) ⊕⊕⊖⊖ LAAGa,b,c,d
Pijnreductie > = 30% op NRS of VAS follow-up: range 2 tot 15 weken 314 per 1000 392 per 1000 (312 tot 478) OR 1,41 (0,99 tot 2,00] 1370 (8 RCT’s) ⊕⊖⊖⊖ ZEER LAAGa,b,d,e
Neuropathische pijn (vastgesteld met: Neuropathic Pain Scale) Schaal van: 0 tot 100 follow-up: range 5 tot 15 weken   De gemiddelde neuropathische pijn in de cannabioïdengroep was 3,89 punten lager (7,32 lager tot 0,47 lager)   764 (5 RCT’s) ⊕⊕⊖⊖ LAAGa,b,d,f
Kwaliteit van leven (vastgesteld met: EQ5D) Schaal van: 0 tot 100 follow-up: range 12 tot 15 weken   De gemiddelde kwaliteit van leven in de cannabioïdengroep was 0,01 punten lager (0,05 lager tot 0,02 hoger)   573 (3 RCT’s) ⊕⊕⊖⊖ LAAGa,b,d,f
Bijwerkingen 619 per 1000 831 per 1000 (797 tot 860) OR 3,03 (2,42 tot 3,80) 3489 (29 RCT’s) ⊕⊕⊖⊖ LAAGa,b,d,g
a. In de meeste onderzoeken zijn de randomisatieprocedure, allocation concealment, blindering en uitkomsten onder de maat of niet beschreven.
b. Alleen vormen van cannabinoïden die niet in Nederland verkrijgbaar (of legaal] zijn. Dit betreft synthetische enkelvoudige producten, terwijl in Nederland alleen producten van plantaardige oorsprong, met een mengsel van werkzame stoffen, verkrijgbaar zijn.
c. Het gehele 95%-BI valt in de range van geen klinisch relevant verschil (tussen 2 punten lager en 2 punten hoger].
d. Publicatiebias is niet onderzocht. Ook financiering of mogelijke belangenverstrengeling in de individuele onderzoeken is niet vermeld.
e. De grens van een klinisch relevant voordeel (OR = 1,25] wordt overschreden.
f. Het gehele 95%-BI valt in de range van geen klinisch relevant verschil (tussen 20 punten lager en 20 punten hoger].
g. Het gehele 95%-BI valt in de range van een klinisch relevant nadeel (OR > 1,25].

Tabel 13 Effecten van cannabincïden vergeleken met placebo bij patiënten in de palliatieve fase

Uitkomsten Absolute effecten* (95%-BI) Relatief effect (95%-BI) Aantal deelnemers (onderzoeken) Kwaliteit van bewijs (GRADE)
  Risico met placebo Risico met cannabinoïden      
Pijnreductie > = 30% 227 per 1000 301 per 1000 RR 1,33 537 ⊕⊖⊖⊖
follow-up: range 16 dagen tot 9 weken   (215 tot 419) (0,95 tot 1,85) (2 RCT’s)a ZEER LAAGb,c,d
Misselijkheid en braken - SMD 0,2 SD hoger - 307 ⊕⊖⊖⊖
follow-up: range 16 dagen tot 6 weken   (0,03 lager tot 0,44 hoger)   (2 RCT’s)e ZEER LAAGb,c,f
Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven - SMD 0 SD - 570 ⊕⊕⊖⊖
follow-up: range 16 dagen tot 6 weken   (0,19 lager tot 0,18 hoger)   (4 RCT’s)g LAAGb,c,h
Ernstige bijwerkingen 172 per 1000 193 per 1000 RR 1,12 1031 ⊕⊖⊖⊖
follow-up: range 16 dagen tot 9 weken   (148 tot 251) (0,86 tot 1,46) (6 RCT’s) ZEER LAAGb,c,i
a. Beide onderzoeken met kankerpatiënten.
b. In de meeste onderzoeken zijn de randomisatieprocedure, allocation concealment, blindering, uitkomsten en selectieve rapportage onder de maat of niet beschreven.
c. Alleen vormen van cannabinoïden die niet in Nederland verkrijgbaar (of legaal) zijn. Dit betreft synthetische enkelvoudige producten, terwijl in Nederland alleen producten van plantaardige oorsprong, met een mengsel van werkzame stoffen, verkrijgbaar zijn.
d. Slechts weinig gebeurtenissen. Grens van klinisch relevant voordeel (RR=1,25) wordt overschreden.
e. Eén onderzoek met kankerpatiënten, het andere met hiv-patiënten.
f. Kleine aantallen patiënten.
g. Drie onderzoeken met kankerpatiënten, één met hiv-patiënten.
h. Het gehele 95%-BI ligt in de range van geen klinisch relevant verschil (SMD tussen −0,5 en +0,5).
i. De grens van klinisch relevant nadeel (RR = 1,25) wordt overschreden.

Conclusie

Er lijkt geen klinisch relevant verschil in pijnreductie, neuropathische pijnreductie of kwaliteit van leven tussen cannabinoïden en placebo te zijn (kwaliteit van bewijs laag). Bijwerkingen lijken wel vaker voor te komen bij gebruik van cannabinoïden dan bij placebo (kwaliteit van bewijs laag).

Van bewijs naar aanbeveling

De kwaliteit van het onderzoek was laag tot zeer laag. De onderzoeken zijn uitgevoerd met synthetische enkelvoudige producten en niet met de in Nederland verkrijgbare producten die uit een mix van natuurlijke bestanddelen bestaan. In de Nederlandse natuurlijke varianten zijn verschillende stoffen aanwezig waarvan niet bekend is wat de werking is. Daarnaast hadden de onderzoeken methodologische beperkingen. Uit het beschikbare onderzoek kwamen geen klinisch relevante verschillen in pijnreductie of kwaliteit van leven naar voren.

Bovendien leidt gebruik van cannabis mogelijk tot bijwerkingen. Dat neemt niet weg dat de huisarts cannabis kan overwegen bij patiënten met pijn in de palliatieve fase, bij wie gangbare behandelingen niet voldoende helpen of te veel bijwerkingen geven (zie noot 74).

In de tweede lijn wordt cannabis toegepast bij:

  • patiënten met chronische pijn, anders dan in palliatieve fase, die niet uitkomen met de gangbare behandelingen. Deze patiënten zullen in de regel in de tweede lijn onder behandeling zijn;
  • patiënten met andere indicaties, zoals MS.

De huisarts kan overwegen recepten die in de tweede lijn zijn gestart te herhalen, mits hij zich hiertoe bekwaam acht en dit is afgestemd met de behandelend specialist. Daarbij is een overdracht met (controle)instructie en de mogelijkheid tot laagdrempelig overleg en terugverwijzing noodzakelijk.

De kosten van een eventuele behandeling komen meestal voor rekening van de patiënt en kunnen oplopen tot € 2000 per jaar.

Gebruik van cannabis via drogist, reformzaak of coffeeshop wordt ontraden. Zie hiervoor het NHG-Standpunt Cannabis.

Aanbeveling

Gebruik van cannabis op recept bij patienten (met chronische pijn) anders dan in de palliatieve fase wordt niet aanbevolen in de huisartsenpraktijk.

De huisarts kan overwegen om cannabis op recept, voorgeschreven in de tweede lijn, te herhalen, mits hij zich daartoe bekwaam acht, een overdracht met (controle)instructie van de behandelend specialist ontvangt en de mogelijkheid heeft om laagdrempelig te overleggen en terug te verwijzen.

TerugNoot 76: Pijnbehandelcentrum (multidisciplinair anesthesiologisch pijncentrum)

Vrijwel elk ziekenhuis beschikt over een polikliniek pijnbehandeling waar de anesthesioloog-pijnspecialist de spil en coordinator van is. Daarbij is er een multidisciplinaire samenwerking in het pijnbehandelcentrum met onder andere neurologen, neurochirurgen, orthopeden, psychiaters, psychologen, fysiotherapeuten, revalidatieartsen en verpleegkundig specialisten. Verwijzing naar een pijnbehandelcentrum maakt grondige evaluatie, behandeling en begeleiding van patiënten met chronische pijn vanuit een biopsychologisch model mogelijk. Idealiter maakt een pijnbehandelcentrum deel uit van een integraal transmuraal zorgpad waarbij de behandeling van de patiënt met chronische pijn zoveel mogelijk in de eerste lijn plaatsvindt.

In het algemeen geldt dat de eerste behandeling van een pijnprobleem conservatief is met behulp van analgetica (uit stap 1 en 2) en/of enige vorm van fysiotherapie. Het gebruik van sterke opioïden dient te worden beperkt tot kortere episodes in het geval van niet-oncologische pijn. Indien onacceptabele pijnklachten persisteren is in overleg met de patiënt een verwijzing naar een pijnbehandelcentrum op zijn plaats. Vaak is een revalidatiearts lid van het multidisciplinair behandelteam op een anesthesiologisch pijncentrum. Zo nodig kan via deze weg een pijnrevalidatieprogramma worden ingezet.

Na verwijzing naar een pijnbehandelcentrum wordt doorgaans voor het eerste consult met behulp van vragenlijsten aanvullende informatie verzameld over de huidige status, voorgeschiedenis, medicatiegebruik en eventuele multifactoriële achtergronden. Een psychologische screening kan hiervan onderdeel uitmaken.

Bij een intake ziet de anesthesioloog-pijnspecialist de patiënt doorgaans als eerste. De anesthesioloog-pijnspecialist zal deze door middel van anamnese, lichamelijk onderzoek en zo nodig aanvullend onderzoek een specifieke diagnose proberen te stellen en een behandelplan opstellen.

Screening pijnmanagement in pijnbehandelcentrum

Inclusiecriteria:

  • revalidanten met langdurige pijnklachten (> 6 maanden), bij wie de pijn het bewegen bemoeilijkt en leidt tot functionele beperkingen;
  • leeftijd > 18 jaar en < 65 jaar;
  • de medische diagnostiek is afgerond (medisch uitbehandeld);
  • de pijn heeft geleid tot een verslechtering van het sociaal en/of maatschappelijk functioneren;
  • de revalidant is niet gericht op verdere diagnostiek en wil zijn medische afhankelijkheid verminderen;
  • de revalidant kan zich vinden in de revalidatiedoelstelling: ondanks de pijn beter leren functioneren en, indien mogelijk, werken aan herstel van het functioneren;
  • de revalidant is voldoende mentaal en fysiek belastbaar om het programma aan te kunnen;
  • de revalidant staat open voor een cognitief gedragsmatige aanpak van chronische pijn;
  • vanwege de pijn is er aantoonbaar verlies van de conditie en van bewegingsactiviteit.

Exclusiecriteria:

  • de patiënt is niet in staat instructies te begrijpen en uit te voeren;
  • onvoldoende beheersing van de Nederlandse taal;
  • niet in een groep kunnen functioneren vanwege onvoldoende zelftrainbaarheid tijdens groepstraining;
  • bekende beperkingen in de cardiopulmonale belastbaarheid van de patiënt;
  • overheersende psychopathologie (waaronder conversies en psychosen);
  • ernstige psychosociale problematiek met een acuut karakter (bijvoorbeeld overlijden van een naaste, echtscheiding);
  • sterke verwikkeling in een beroepskwestie rondom WIA of letselschade die een te groot beslag legt op het functioneren van de revalidant;
  • pijn als gevolg van maligniteit.

Behandelmogelijkheden in een pijnbehandelcentrum kunnen bestaan uit:

  • conservatieve therapie: medicatie, fysiotherapie, TENS;
  • interventionele pijnbehandeling: onder meer diverse gerichte infiltraties met corticosteroïden, radiofrequente zenuwdenervaties, diverse zenuwblokkades/modulering;
  • speciale technieken: onder andere neuromodulatietechnieken en epiduroscopie;
  • destructie van zenuwen met neurolytische vloeistoffen (alcohol, fenol; vooral bij oncologische pijn);
  • cognitieve en gedragsmatige aanpak met als hoofddoelstelling het verbeteren van de kwaliteit van leven en het wegnemen van factoren die het herstel belemmeren. Hieronder valt ook pijneducatie;
  • fysiek-gedragsmatige aanpak in samenspraak met de fysiotherapeut.

Vaak zal er sprake zijn van een combinatie van behandelingen.

TerugNoot 77: Revalidatiegeneeskunde/pijnrevalidatieteam

Patiënten kunnen een poliklinisch revalidatieprogramma volgen. In enkele situaties is een klinische opname nodig om een optimaal behandelresultaat te bereiken. Leden van een pijnrevalidatieteam werken in een multidisciplinair teamverband. Het team zorgt voor afstemming tussen de verschillende behandelingen van een patiënt en bewaakt de resultaten. De revalidatiearts is eindverantwoordelijk in het pijnrevalidatieteam. In een pijnrevalidatieteam zijn in ieder geval de volgende disciplines vertegenwoordigd: revalidatiegeneeskunde, ergotherapie, fysiotherapie, psychologie, maatschappelijk werk, verpleegkunde (bij klinische opname).

Doelen van pijnrevalidatie

  • Leren dagelijkse activiteiten goed en effectief uit te voeren, ondanks de pijn. Patiënten leren een evenwicht te hanteren en vanuit dat evenwicht activiteiten op te bouwen.
  • Het veranderen van het denken over pijn en het voelen van pijn.
  • Leren activiteiten anders te doen, leren accepteren wat wel en wat niet kan, leren activiteiten slimmer te plannen.
  • Verminderen van stoornissen in lichamelijke functies bij patiënten, bijvoorbeeld door verbetering van spierkracht, bewegingsmogelijkheden en uithoudingsvermogen.

Indicaties voor pijnrevalidatie

Pijnrevalidatie is geschikt voor mensen met verschillende soorten pijnklachten waarbij een discrepantie is tussen objectiveerbare somatiek en niveau van functioneren, zoals lagerugpijnklachten, fibromyalgie, complex regionaal pijnsyndroom type 1 (CRPS 1), whiplashsyndroom, klachten van arm, nek en schouder (KANS), mensen met pijn, zich uitend elders in het houdingsof bewegingsapparaat [KNGF 2012].

TerugNoot 78: Bedrijfsarts

In overleg met de bedrijfsarts kan de huisarts adviseren over aanpassing van de belasting in het werk en het elimineren van oorzakelijke en onderhoudende factoren in het werk. Dit alles hoort aandacht te krijgen in het behandelplan gericht op het voorkomen van chronisch worden van de pijnklachten dan wel het behandelen van al chronisch geworden klachten. Als de huisarts zichzelf onvoldoende bekwaam voelt om dit zelf te doen (of niet de tijd daarvoor heeft) zal hij actief de bedrijfsarts, als die beschikbaar is, moeten inschakelen. Afstemming van beleid tussen huisarts en bedrijfsarts is essentieel om te voorkomen dat de patiënt met verschillen in beleid wordt geconfronteerd. Met name bij de patiënt met chronische pijn is verschil van inzicht, beleid en advies tussen diverse hulpverleners onwenselijk.

TerugNoot 79: Samenwerking

In de afgelopen decennia is de samenwerking tussen anesthesioloog-pijnspecialist en psycholoog centraler komen te staan in de behandeling van patiënten met pijn. Uit voortschrijdend wetenschappelijk inzicht komt naar voren dat multidisciplinaire samenwerking de kwaliteit van pijnbehandeling vergroot. Daarbij gaat het om samenwerking tussen medisch specialisten, huisarts, fysiotherapeut en psycholoog. Het biopsychosociale model, dat in de laatste decennia uitgangspunt is voor pijnonderzoek geeft weer dat medische, psychologische en sociale (culturele) factoren naast een afzonderlijke bijdrage aan de pijnbeleving elkaar wederzijds en in elke fase van het pijnprobleem beïnvloeden. Dit betekent dat zowel bij de diagnostiek als bij het beoordelen van de behandelingsmogelijkheden van pijn alle genoemde factoren in hun onlosmakelijke samenhang betrokken dienen te worden. De integratie van deze factoren is nodig gezien de complexiteit van de chronische pijnproblematiek [NVA 2014].

Bij verwijzing naar NHG-producten: zie https://www.nhg.org.

Ali S, Drendel AL, Kircher J, Beno S. Pain management of musculoskeletal injuries in children: current state and future directions. Pediatr Emerg Care 2010;26:518-24.

Anonymous. Morphine in cancer pain: modes of administration. Expert Working Group of the European Association for Palliative Care. BMJ 1996;312:823-6.

Aronson MD. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, traditional opioids, and tramadol: contrasting therapies for the treatment of chronic pain. Clin Ther 1997;19:420-32; discussion 367-8.

Aronson JK. The NSAID roller coaster: more about rofecoxib. Br J Clin Pharmacol 2006;62:257-9.

Averbuch M, Katzper M. A search for sex differences in response to analgesia. Arch Intern Med 2000;160:3424-8.

Bailey E, Worthington HV, Van Wijk A, Yates JM, Coulthard P, Afzal Z. Ibuprofen and/or paracetamol (acetaminophen) for pain relief after surgical removal of lower wisdom teeth. Cochrane Database Syst Rev 2013;12:CD004624.

Babul N, Provencher L, Laberge F, Harsanyi Z, Moulin D. Comparative efficacy and safety of controlled-release morphine suppositories and tablets in cancer pain. J Clin Pharmacol 1998;38:74-81.

Bair MJ, Wu J, Damush TM, Sutherland JM, Kroenke K. Association of depression and anxiety alone and in combination with chronic musculoskeletal pain in primary care patients. Psychosom Med 2008;70:890-7.

Barnabe C, Bessette L, Flanagan C, Leclercq S, Steiman A, Kalache F, et al. Sex differences in pain scores and localization in inflammatory arthritis: a systematic review and metaanalysis. J Rheumatol 2012;39:1221-30.

Baron R, Mayoral V, Leijon G, Binder A, Steigerwald I, Serpell M. 5% lidocaine medicated plaster versus pregabalin in post-herpetic neuralgia and diabetic polyneuropathy: an open-label, non-inferiority two-stage RCT study. Curr Med Res Opin 2009;25:1663-76.

Bárzaga Arencibia Z, Choonara I. Balancing the risks and benefits of the use of over-the-counter pain medications in children. Drug Saf 2012;35:1119-25.

Beaulieu AD, Peloso P, Bensen W, Clark AJ, Watson CP, Gardner-Nix J, et al. A randomized, double-blind, 8-week crossover study of once-daily controlled-release tramadol versus immediate-release tramadol taken as needed for chronic noncancer pain. Clin Ther 2007;29:49-60.

Beck DH, Schenk MR, Hagemann K, Doepfmer UR, Kox WJ. The pharmacokinetics and analgesic efficacy of larger dose rectal acetaminophen (40 mg/kg) in adults: a double-blinded, randomized study. Anesth Analg 2000;90:431-6.

Begré S, Traber M, Gerber M, Von KR. Change in pain severity with open label venlafaxine use in patients with a depressive symptomatology: an observational study in primary care. Eur Psychiatry 2008;23:178-86.

Bekkering GE, Bala MM, Reid K, Kellen E, Harker J, Riemsma R, et al. Epidemiology of chronic pain and its treatment in The Netherlands. Neth J Med 2011;69:141-53.

Berges-Gimeno MP, Simon RA, Stevenson DD. Long-term treatment with aspirin desensitization in asthmatic patients with aspirin-exacerbated respiratory disease. J Allergy Clin Immunol 2003;111:180-6.

Bijl D. Tramadol: onthouding en risico van afhankelijkheid (2007). https://gebu.artsennet.nl/Archief/Tijdschriftartikel/Tramadol-ont-houding-en-risico-van-afhankelijkheid.htm.

Bijl D. Ernstige bijwerkingen bij accidentele blootstelling aan fentanylpleisters (2014). https://gebu.artsennet.nl/Archief/Tijdschriftartikel/Ernstige-bijwerkingen-bij-accidentele-blootstelling-aan-fentanylpleisters.htm.

Binder A, Bruxelle J, Rogers P, Hans G, Bosl I, Baron R. Topical 5% lidocaine (lignocaine) medicated plaster treatment for post-herpetic neuralgia: results of a double-blind, placebo-controlled, multinational efficacy and safety trial. Clin Drug Investig 2009;29:393-408.

Bjordal JM, Ljunggren AE, Klovning A, Slordal L. Non-steroidal anti-inflammatory drugs, including cyclo-oxygenase-2 inhibitors, in osteoarthritic knee pain: meta-analysis of randomised placebo controlled trials. BMJ 2004;329:1317.

Blandizzi C, Tuccori M, Colucci R, Gori G, Fornai M, Antonioli L, et al. Clinical efficacy of esomeprazole in the prevention and healing of gastrointestinal toxicity associated with NSAIDs in elderly patients. Drugs Aging 2008;25:197-208.

Blomqvist K, Hallberg IR. Pain in older adults living in sheltered accommodation--agreement between assessments by older adults and staff. J Clin Nurs 1999;8:159-69.

Blomqvist K. Older people in persistent pain: nursing and paramedical staff perceptions and pain management. J Adv Nurs 2003;41:575-84.

Bolesta S, Haber SL. Hepatotoxicity associated with chronic acetaminophen administration in patients without risk factors. Ann Pharmacother 2002;36:331-3.

Bouhassira D, Attal N. Diagnosis and assessment of neuropathic pain: the saga of clinical tools. Pain 2011;152:S74-S83.

Brady JE, Giglio R, Keyes KM, DiMaggio C, Li G. Risk markers for fatal and non-fatal prescription drug overdose: a meta-analysis. Inj Epidemiol 2017;4:24.

Briggs M, Nelson EA, Martyn-St JM. Topical agents or dressings for pain in venous leg ulcers. Cochrane Database Syst Rev 2012;11:CD001177.

Brouwers JRBJ, Delhaas EM. Medicamenteuze behandeling van chronische pijn bij volwassenen. Geneesmiddelenbulletin 1998;32:111-8.

Bruera E, Fainsinger R, Spachynski K, Babul N, Harsanyi Z, Darke AC. Clinical efficacy and safety of a novel controlled-release morphine suppository and subcutaneous morphine in cancer pain: a randomized evaluation. J Clin Oncol 1995;13:1520-7.

Buchmuller A, Navez M, Milletre-Bernardin M, Pouplin S, Presles E, Lanteri-Minet M, et al. Value of TENS for relief of chronic low back pain with or without radicular pain. Eur J Pain 2012;16:656-65.

Buhrman M, Nilsson-Ihrfeldt E, Jannert M, Strom L, Andersson G. Guided internet-based cognitive behavioural treatment for chronic back pain reduces pain catastrophizing: a randomized controlled trial. J Rehabil Med 2011;43:500-5.

Burch F, Fishman R, Messina N, Corser B, Radulescu F, Sarbu A, et al. A comparison of the analgesic efficacy of Tramadol Contramid OAD versus placebo in patients with pain due to osteoarthritis. J Pain Symptom.Manage. 2007;34:328-38.

Busch AJ, Barber KA, Overend TJ, Peloso PM, Schachter CL. Exercise for treating fibromyalgia syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2007:CD003786.

Busch AJ, Webber SC, Richards RS, Bidonde J, Schachter CL, Schafer LA, et al. Resistance exercise training for fibromyalgia. Cochrane Database Syst Rev 2013;12:CD010884.

Busse JW, Juurlink DN, Buckley DN, Guyatt GH. The authors respond to ‘inconsistencies in the 2017 Canadian guideline for opioids for chronic noncancer pain’. CMAJ 2017a;189:E1234-e5.

Busse JW, Craigie S, Juurlink DN, Buckley DN, Wang L, Couban RJ, et al. Guideline for opioid therapy and chronic noncancer pain. CMAJ 2017b;189:E659-e66.

Bussing A, Ostermann T, Ludtke R, Michalsen A. Effects of yoga interventions on pain and pain-associated disability: a meta-analysis. J Pain 2012;13:1-9.

Carpenter KM, Stoner SA, Mundt JM, Stoelb B. An online selfhelp CBT intervention for chronic lower back pain. Clin J Pain 2012;28:14-22.

Carter KA. Heat-associated increase in transdermal fentanyl absorption. Am J Health Syst Pharm 2003;60:191-2.

CBG. News human medicines (2012). College ter beoordeling van geneesmiddelen. https://www.cbg-meb.nl/CBG/en/human-medicines/actueel/monthly_prac_report/default.htm.

CBO, KVDG. Richtlijn NSAID-gebruik en preventie van maagschade (2003). https://www.mdl.nl/uploads/240/117/NSAID-gebruik_en_preventie_van_maagschade_-_CBO_2003.pdf.

Cepeda MS, Camargo F, Zea C, Valencia L. Tramadol for osteoarthritis: a systematic review and metaanalysis. J Rheumatol 2007;34:543-55.

Chan FK, Hung LC, Suen BY, Wu JC, Lee KC, Leung VK, et al. Celecoxib versus diclofenac and omeprazole in reducing the risk of recurrent ulcer bleeding in patients with arthritis. N Engl J Med 2002;347:2104-10.

Chan AT, Manson JE, Albert CM, Chae CU, Rexrode KM, Curhan GC, et al. Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs, Acetaminophen, and the Risk of Cardiovascular Events. Circulation 2006;113:1578-87.

Chan FK, Wong VW, Suen BY, Wu JC, Ching JY, Hung LC, et al. Combination of a cyclo-oxygenase-2 inhibitor and a proton-pump inhibitor for prevention of recurrent ulcer bleeding in patients at very high risk: a double-blind, randomised trial. Lancet 2007;369:1621-6.

Chaparro LE, Wiffen PJ, Moore RA, Gilron I. Combination pharmacotherapy for the treatment of neuropathic pain in adults. Cochrane Database Syst Rev 2012;7:CD008943.

Cherkin DC, Sherman KJ, Kahn J, Wellman R, Cook AJ, Johnson E, et al. A comparison of the effects of 2 types of massage and usual care on chronic low back pain: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2011;155:1-9.

Chiesa A, Serretti A. Mindfulness-based interventions for chronic pain: a systematic review of the evidence. J Altern Complement Med 2011;17:83-93.

Chou R, Huffman LH. Nonpharmacologic therapies for acute and chronic low back pain: a review of the evidence for an American Pain Society/American College of Physicians clinical practice guideline. Ann Intern Med 2007;147:492-504.

Chou R, Turner JA, Devine EB, Hansen RN, Sullivan SD, Blazina I, et al. The effectiveness and risks of long-term opioid therapy for chronic pain: a systematic review for a national institutes of health pathways to prevention workshop. Ann Intern Med 2015;162:276-86.

Clarke CL, Ryan CG, Martin DJ. Pain neurophysiology education for the management of individuals with chronic low back pain: systematic review and meta-analysis. Man Ther 2011;16:544-9.

Clère F, Delorme-Morin C, George B, Navez M, Rioult B, Tiberghien-Chatelain F, et al. 5% lidocaine medicated plaster in elderly patients with postherpetic neuralgia: results of a compassionate use programme in France. Drugs Aging 2011;28:693-702.

Cohen-Mansfield J. Relatives’ assessment of pain in cognitively impaired nursing home residents. J Pain Symptom Manage 2002;24:562-71.

Coudeyre E, Tubach F, Rannou F, Baron G, Coriat F, Brin S, et al. Effect of a simple information booklet on pain persistence after an acute episode of low back pain: a non-randomized trial in a primary care setting. PLoS One 2007;2:e706.

Cukiernik VA, Lim R, Warren D, Seabrook JA, Matsui D, Rieder MJ. Naproxen versus acetaminophen for therapy of soft tissue injuries to the ankle in children. Ann Pharmacother 2007;41:1368-74.

Curhan GC, Bullock AJ, Hankinson SE, Willett WC, Speizer FE, Stampfer MJ. Frequency of use of acetaminophen, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, and aspirin in US women. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2002;11:687-93.

Curhan GC, Knight EL, Rosner B, Hankinson SE, Stampfer MJ. Lifetime nonnarcotic analgesic use and decline in renal function in women. Arch Intern Med 2004;164:1519-24.

De Abajo FJ, Gil MJ, Bryant V, Timoner J, Oliva B, Garcia-Rodriguez LA. Upper gastrointestinal bleeding associated with NSAIDs, other drugs and interactions: a nested case-control study in a new general practice database. Eur J Clin Pharmacol 2013;69:691-701.

De Conno F, Ripamonti C, Saita L, MacEachern T, Hanson J, Bruera E. Role of rectal route in treating cancer pain: a randomized crossover clinical trial of oral versus rectal morphine administration in opioid-naive cancer patients with pain. J Clin Oncol 1995;13:1004-8.

De Graeff A, Besse TC, Krol RJA. Pijn. Landelijke richtlijn 2.0 (2010). https://www.pallialine.nl/pijn.

De Vries F, Setakis E, Van Staa TP. Concomitant use of ibuprofen and paracetamol and the risk of major clinical safety outcomes. Br J Clin Pharmacol. 2010;70:429-38.

De Vries M, Van Rijckevorsel DCM, Vissers KCP, Wilder-Smith OHG, Van Goor H. Tetrahydrocannabinol does not reduce pain in patients with chronic abdominal pain in a phase 2 placebo-controlled study. Clin Gastroenterol Hepatol 2017;15:1079-86.e4

Derry S, Moore RA, Rabbie R. Topical NSAIDs for chronic musculoskeletal pain in adults. Cochrane Database Syst Rev 2012a;9:CD007400.

Derry S, Moore RA. Topical capsaicin (low concentration) for chronic neuropathic pain in adults. Cochrane Database Syst Rev 2012b;9:CD010111.

Derry CJ, Derry S, Moore RA. Single dose oral ibuprofen plus paracetamol (acetaminophen) for acute postoperative pain. Cochrane Database Syst Rev 2013a;6:CD010210.

Derry S, Sven-Rice A, Cole P, Tan T, Moore RA. Topical capsaicin (high concentration) for chronic neuropathic pain in adults. Cochrane Database Syst Rev 2013b;2:CD007393.

Derry S, Wiffen PJ, Aldington D, Moore RA. Nortriptyline for neuropathic pain in adults. Cochrane Database Syst Rev 2015;1:CD011209.

Deveaugh-Geiss AM, West SL, Miller WC, Sleath B, Gaynes BN, Kroenke K. The adverse effects of comorbid pain on depression outcomes in primary care patients: results from the ARTIST trial. Pain Med 2010;11:732-41.

Drexel H, Dzien A, Spiegel RW, Lang AH, Breier C, Abbrederis K, et al. Treatment of severe cancer pain by low-dose continuous subcutaneous morphine. Pain 1989;36:169-76.

Dworkin RH, O’connor AB, Backonja M, Farrar JT, Finnerup NB, Jensen TS, et al. Pharmacologic management of neuropathic pain: evidence-based recommendations. Pain 2007;132:237-51.

Eccleston C, Fisher E, Thomas KH, Hearn L, Derry S, Stannard C, et al. Interventions for the reduction of prescribed opioid use in chronic non-cancer pain. Cochrane Database Syst Rev 2017;11:CD010323.

Eddleston M, Buckley N. Paracetamol (acetaminophen) poisoning. Clinical Evidence 2000;4:775-80.

Edwards RR, Bingham CO, Iii, Bathon J, Haythornthwaite JA. Catastrophizing and pain in arthritis, fibromyalgia, and other rheumatic diseases. Arthritis Rheum 2006;55:325-32.

Eisenberg E, Marinangeli F, Birkhahn J, Paladini A, Varrassi G. Time to modify the WHO analgesic ladder? (2005). https://iasp.files.cms-plus.com/Content/ContentFolders/Publications2/PainClinicalUpdates/Archives/PCU05-5_1390263972695_23.pdf.

Elliott AM, Smith BH, Penny KI, Smith WC, Chambers WA. The epidemiology of chronic pain in the community. Lancet 1999;354:1248-52.

Els C, Jackson TD, Kunyk D, Lappi VG, Sonnenberg B, Hagtvedt R, et al. Adverse events associated with mediumand long-term use of opioids for chronic non-cancer pain: an overview of cochrane reviews. Cochrane Database Syst Rev 2017;10:CD012509.

Elzey MJ, Barden SM, Edwards ES. Patient characteristics and outcomes in unintentional, non-fatal prescription opioid overdoses: a systematic review. Pain Physician 2016;19:215-28.

Evans M, Fored CM, Bellocco R, Fitzmaurice G, Fryzek JP, Mclaughlin JK, et al. Acetaminophen, aspirin and progression of advanced chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2009;24:1908-18.

Fallon MT, Albert Lux E, McQuade R, Rossetti S, Sanchez R, Sun W, et al. Sativex oromucosal spray as adjunctive therapy in advanced cancer patients with chronic pain unalleviated by optimized opioid therapy: two double-blind, randomized, placebo-controlled phase 3 studies. Br J Pain 2017;11:119-33.

Farkouh ME, Greenberg JD, Jeger RV, Ramanathan K, Verheugt FW, Chesebro JH, et al. Cardiovascular outcomes in high risk patients with osteoarthritis treated with ibuprofen, naproxen or lumiracoxib. Ann Rheum Dis 2007;66:764-70.

Fava M, Mallinckrodt CH, Detke MJ, Watkin JG, Wohlreich MM. The effect of duloxetine on painful physical symptoms in depressed patients: do improvements in these symptoms result in higher remission rates? J Clin Psychiatry 2004;65:521-30.

Ferris FD, Kerr IG, Sone M, Marcuzzi M. Transdermal scopolamine use in the control of narcotic-induced nausea. J Pain Symptom Manage 1991;6:389-93.

Finnerup NB, Sindrup SH, Jensen TS. The evidence for pharmacological treatment of neuropathic pain. Pain 2010;150:573-81.

Fishman RL, Kistler CJ, Ellerbusch MT, Aparicio RT, Swami SS, Shirley ME, et al. Efficacy and safety of 12 weeks of osteoarthritic pain therapy with once-daily tramadol (Tramadol Contramid OAD). J Opioid Manag 2007;3:273-80.

Florete OG, Xiang J, Vorsanger GJ. Effects of extended-release tramadol on pain-related sleep parameters in patients with osteoarthritis. Expert Opin Pharmacother 2008;9:1817-27.

Fournier JP, Azoulay L, Yin H, Montastruc JL, Suissa S. Tramadol use and the risk of hospitalization for hypoglycemia in patients with noncancer pain. JAMA Intern Med 2015a;175:186-93.

Fournier JP, Yin H, Nessim SJ, Montastruc JL, Azoulay L. Tramadol for non-cancer pain and the risk of hyponatremia. Am J Med 2015b;128:418-25.

Frolich MA, Giannotti A, Modell JH. Opioid overdose in a patient using a fentanyl patch during treatment with a warming blanket. Anesth Analg 2001;93:647-8.

Furlan AD, Imamura M, Dryden T, Irvin E. Massage for low-back pain. Cochrane Database Syst Rev 2008; CD001929.

García Rodriguez LA, Hernández-Díaz S. Relative risk of upper gastrointestinal complications among users of acetaminophen and nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Epidemiology 2001;12:570-6.

Gaynor PJ, Gopal M, Zheng W, Martinez JM, Robinson MJ, Marangell LB. A randomized placebo-controlled trial of duloxetine in patients with major depressive disorder and associated painful physical symptoms. Curr Med Res Opin 2011;27:1849-58.

Gerrits M, Van Oppen P, Leone S, Van Marwijk H, Van Der Horst H, Penninx B. Pain, not chronic disease, is associated with the recurrence of depressive and anxiety disorders. BMC Psychiatry 2014;14:187.

Gilron I, Watson CP, Cahill CM, Moulin DE. Neuropathic pain: a practical guide for the clinician. CMAJ 2006;175:265-75.

Gladding PA, Webster MW, Farrell HB, Zeng IS, Park R, Ruijne N. The antiplatelet effect of six non-steroidal anti-inflammatory drugs and their pharmacodynamic interaction with aspirin in healthy volunteers. Am J Cardiol 2008;101:1060-3.

Godges JJ, Anger MA, Zimmerman G, Delitto A. Effects of education on return-to-work status for people with fear-avoidance beliefs and acute low back pain. Phys Ther 2008;88:231-9.

Golden BD, Abramson SB. Selective cyclooxygenase-2 inhibitors. Rheum Dis Clin North Am 1999;25:359-78.

Gordon A, Callaghan D, Spink D, Cloutier C, Dzongowski P, O’mahony W, et al. Buprenorphine transdermal system in adults with chronic low back pain: a randomized, double-blind, placebo-controlled crossover study, followed by an open-label extension phase. Clin Ther 2010;32:844-60.

Gotzsche PC. NSAIDs. (2010). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3217803/pdf/2010-1108.pdf.

Gramke HF, De Rijke JM, Van Kleef M, Raps F, Kessels AGH, Peters ML, et al. The prevalence of postoperative pain in a cross-sectional group of patients after day-case surgery in a university hospital. Clin J Pain 2007;23:543-8.

Gross A, Kay TM, Paquin JP, Blanchette S, Lalonde P, Christie T, et al. Exercises for mechanical neck disorders. Cochrane Database Syst Rev 2015;1:CD004250.

Grotle M, Vollestad NK, Brox JI. Screening for yellow flags in firsttime acute low back pain: reliability and validity of a Norwegian version of the Acute Low Back Pain Screening Questionnaire. Clin J Pain 2006;22:458-67.

Haanpää ML, Gourlay GK, Kent JL, Miaskowski C, Raja SN, Schmader KE, et al. Treatment considerations for patients with neuropathic pain and other medical comorbidities. Mayo Clin Proc 2010;85:S15-S25.

Hadley G, Derry S, Moore RA, Wiffen PJ. Transdermal fentanyl for cancer pain. Cochrane Database Syst Rev 2013;10:CD010270.

Hahn TW, Mogensen T, Lund C, Schouenborg L, Rasmussen M. High-dose rectal and oral acetaminophen in postoperative patients--serum and saliva concentrations. Acta Anaesthesiol Scand 2000;44:302-6.

Hair PI, Curran MP, Keam SJ. Tramadol extended-release tablets. Drugs 2006;66:2017-27.

Hall-Lord ML, Larsson G, Steen B. Chronic pain and distress among elderly in the community: comparison of patients’ experiences with enrolled nurses’ assessments. J Nurs Manag 1999;7:45-54.

Hardy J, Daly S, McQuade B, Albertsson M, Chimontsi-Kypriou V, Stathopoulos P, et al. A double-blind, randomised, parallel group, multinational, multicentre study comparing a single dose of ondansetron 24 mg p.O. With placebo and metoclopramide 10 mg t.D.S. PO. In the treatment of opioid-induced nausea and emesis in cancer patients. Support Care Cancer 2002;10:231-6.

Haroutiunian S, Mcnicol ED, Lipman AG. Methadone for chronic non-cancer pain in adults. Cochrane Database Syst Rev 2012;11:CD008025.

Häuser W, Klose P, Langhorst J, Moradi B, Steinbach M, Schiltenwolf M, et al. Efficacy of different types of aerobic exercise in fibromyalgia syndrome: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Arthritis Res Ther 2010;12:R79.

Hawkey CJ. COX-2 inhibitors. Lancet 1999;353:307-14.

Hawkey CJ, Jones RH, Yeomans ND, Scheiman JM, Talley NJ, Goldstein JL, et al. Efficacy of esomeprazole for resolution of symptoms of heartburn and acid regurgitation in continuous users of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Aliment Pharmacol Ther 2007;25:813-21.

Hearn L, Derry S, Phillips T, Moore RA, Wiffen PJ. Imipramine for neuropathic pain in adults. Cochrane Database Syst Rev 2014;5:CD010769.

Heesch KC, Miller YD, Brown WJ. Relationship between physical activity and stiff or painful joints in mid-aged women and older women: a 3-year prospective study. Arthritis Res Ther 2007;9:R34.

Heiskanen T, Kalso E. Controlled-release oxycodone and morphine in cancer related pain. Pain 1997;73:37-45.

Helmerhorst FM. Overmatig gebruik van opioïden (2017a). https://www.ge-bu.nl/artikel/overmatig-gebruik-van-opioiden.

Heneweer H, Aufdemkampe G, Van Tulder MW, Kiers H, Stappaerts KH, Vanhees L. Psychosocial variables in patients with (sub)acute low back pain: an inception cohort in primary care physical therapy in The Netherlands. Spine (Phila Pa 1976) 2007;32:586-92.

Heneweer H, Van Woudenberg NJ, Van Genderen F, Vanhees L, Wittink H. Measuring psychosocial variables in patients with (sub) acute low back pain complaints, at risk for chronicity: a validation study of the Acute Low Back Pain Screening Questionnaire-Dutch Language Version. Spine (Phila Pa 1976) 2010;35:447-52.

Henry D, Lim LL, Garcia Rodriguez LA, Perez GS, Carson JL, Griffin M, et al. Variability in risk of gastrointestinal complications with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs: results of a collaborative meta-analysis. BMJ 1996;312:1563-6.

Henschke N, Ostelo RW, Van Tulder MW, Vlaeyen JW, Morley S, Assendelft WJ, et al. Behavioural treatment for chronic low-back pain. Cochrane Database Syst Rev 2010:CD002014.

Hernández-Díaz S, Rodriguez LA. Association between nonsteroidal anti-inflammatory drugs and upper gastrointestinal tract bleeding/perforation: an overview of epidemiologic studies published in the 1990s. Arch Intern Med 2000;160:2093-9.

Hernández-Molina G, Reichenbach S, Zhang B, Lavalley M, Felson DT. Effect of therapeutic exercise for hip osteoarthritis pain: results of a meta-analysis. Arthritis Rheum. 2008;59:1221-8.

Hewitt DJ, Todd KH, Xiang J, Jordan DM, Rosenthal NR. Tramadol/acetaminophen or hydrocodone/acetaminophen for the treatment of ankle sprain: a randomized, placebo-controlled trial. Ann Emerg Med 2007;49:468-80.

Hjermstad MJ, Fayers PM, Haugen DF, Caraceni A, Hanks GW, Loge JH, et al; European Palliative Care Research Collaborative (EPCRC). Studies comparing Numerical Rating Scales, Verbal Rating Scales, and Visual Analogue Scales for assessment of pain intensity in adults: a systematic literature review. J Pain Symptom Manage 2011;41:1073-93.

Ho CY, Sole G, Munn J. The effectiveness of manual therapy in the management of musculoskeletal disorders of the shoulder: a systematic review. Man Ther 2009;14:463-74.

Hollingshead J, Duhmke RM, Cornblath DR. Tramadol for neuropathic pain. Cochrane Database Syst Rev 2006:CD003726.

Holmer PP, Jakobsson J, Owall A. Plasma concentrations following repeated rectal or intravenous administration of paracetamol after heart surgery. Acta Anaesthesiol Scand 2006;50:673-7. Houben RM, Ostelo RW, Vlaeyen JW, Wolters PM, Peters M, Stomp-Van Den Berg SG. Health care providers’ orientations towards common low back pain predict perceived harmfulness of physical activities and recommendations regarding return to normal activity. Eur J Pain 2005;9:173-83.

Howell TK, Patel D. Plasma paracetamol concentrations after different doses of rectal paracetamol in older children. A comparison of 1 g vs. 40 mg x kg(-1). Anaesthesia 2003;58:69-73.

Hurley DA, Dusoir TE, Mcdonough SM, Moore AP, Baxter GD. How effective is the acute low back pain screening questionnaire for predicting 1-year follow-up in patients with low back pain? Clin J Pain 2001;17:256-63.

Inturrisi CE. Management of cancer pain. Pharmacology and principles of management. Cancer 1989;63:2308-20.

Isacson D, Bingefors K. Epidemiology of analgesic use: a gender perspective. Eur J Anaesthesiol Suppl 2002;26:5-15.

Jalili M, Fathi M, Moradi-Lakeh M, Zehtabchi S. Sublingual buprenorphine in acute pain management: a double-blind randomized clinical trial. Ann Emerg Med 2012;59:276-80.

James IG, O’brien CM, Mcdonald CJ. A randomized, double-blind, double-dummy comparison of the efficacy and tolerability of low-dose transdermal buprenorphine (BuTrans seven-day patches) with buprenorphine sublingual tablets (Temgesic) in patients with osteoarthritis pain. J Pain Symptom Manage 2010;40:266-78.

Jansen MJ, Viechtbauer W, Lenssen AF, Hendriks EJ, De Bie RA. Strength training alone, exercise therapy alone, and exercise therapy with passive manual mobilisation each reduce pain and disability in people with knee osteoarthritis: a systematic review. J Physiother 2011;57:11-20.

Jeal W, Benfield P. Transdermal fentanyl. A review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in pain control. Drugs 1997;53:109-38.

Kahan M, Srivastava A, Wilson L, Mailis-Gagnon A, Midmer D. Opioids for managing chronic non-malignant pain: safe and effective prescribing. Can Fam Physician 2006;52:1091-6.

Kalso E, Vainio A. Morphine and oxycodone hydrochloride in the management of cancer pain. Clin Pharmacol Ther 1990;47:639- 46.

Kanai A, Okamoto T, Suzuki K, Niki Y, Okamoto H. Lidocaine eye drops attenuate pain associated with ophthalmic postherpetic neuralgia. Anesth Analg 2010;110:1457-60.

Kean WF, Bouchard S, Roderich GE. Women with pain due to osteoarthritis: the efficacy and safety of a once-daily formulation of tramadol. Pain Med 2009;10:1001-11.

Keefe FJ, Lefebvre JC, Egert JR, Affleck G, Sullivan MJ, Caldwell DS. The relationship of gender to pain, pain behavior, and disability in osteoarthritis patients: the role of catastrophizing. Pain 2000;87:325-34.

Khadilkar A, Odebiyi DO, Brosseau L, Wells GA. Transcutaneous electrical nerve stimulation (TENS) versus placebo for chronic low-back pain. Cochrane Database Syst Rev 2008:CD003008.

Kisely SR, Campbell LA, Yelland MJ, Paydar A. Psychological interventions for symptomatic management of non-specific chest pain in patients with normal coronary anatomy. Cochrane Database Syst Rev 2012;6:CD004101.

KNGF. Multidisciplinaire richtlijn aspeciefieke KANS (2012). Koninklijk Nederlands Genootschap voor Fysiotherapie. https://www.fysionet-evidencebased.nl/images/pdfs/multidisciplinaire_richtlijnen/aspecifieke_kans.pdf.

KNMP. Handboek verminderde Nierfunctie. Doseringsadviezen voor geneesmiddelen. Den Haag: Geneesmiddel Informatie Centrum van Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie, KNMP, 2012.

KNMP. Informatorium Medicamentorum. Den Haag: KNMP, 2015.

Koffeman AR, Valkhoff VE, Celik S, Jong GW, Sturkenboom MC, Bindels PJ, et al. High-risk use of over-the-counter non-steroidal anti-inflammatory drugs: a population-based cross-sectional study. Br J Gen Pract 2014;64:e191-e8.

Kopf A, Banzhaf A, Stein C. Perioperative management of the chronic pain patient. Best Pract Res Clin Anaesthesiol 2005;19:59-76.

Kosinski M, Janagap C, Gajria K, Schein J, Freedman J. Pain relief and pain-related sleep disturbance with extended-release tramadol in patients with osteoarthritis. Curr Med Res Opin 2007;23:1615-26.

Krijthe BP, Heeringa J, Hofman A, Franco OH, Stricker BH. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and the risk of atrial fibrillation: a population-based follow-up study. BMJ Open 2014;4:e004059.

Kroenke K, Bair MJ, Damush TM, Wu J, Hoke S, Sutherland J, et al. Optimized antidepressant therapy and pain self-management in primary care patients with depression and musculoskeletal pain: a randomized controlled trial. JAMA 2009;301:2099-110.

Kurth T, Glynn RJ, Walker AM, Rexrode KM, Buring JE, Stampfer MJ, et al. Analgesic use and change in kidney function in apparently healthy men. Am J Kidney Dis. 2003;42:234-44.

Kvalsvik O, Borchgrevink PC, Hagen L, Dale O. Randomized, double-blind, placebo-controlled study of the effect of rectal paracetamol on morphine consumption after abdominal hysterectomy. Acta Anaesthesiol Scand 2003;47:451-6.

Lai KC, Chu KM, Hui WM, Wong BC, Hu WH, Wong WM, et al. Celecoxib compared with lansoprazole and naproxen to prevent gastrointestinal ulcer complications. Am J Med 2005;118:1271-8.

Lam VY, Wallace M, Schulteis G. Effects of lidocaine patch on intradermal capsaicin-induced pain: a double-blind, controlled trial. J Pain 2011;12:323-30.

Laporte JR, Ibanez L, Vidal X, Vendrell L, Leone R. Upper gastrointestinal bleeding associated with the use of NSAIDs: newer versus older agents. Drug Saf 2004;27:411-20.

Lareb. Anafylactische reacties op NSAID’s (2005). Nederlands bijwerkingen centrum Lareb. https://www.lareb.nl/LarebCorporateWebsite/media/publicaties/Anafylactische-reacties-op-NSAID-s.pdf.

Lasko B, Levitt RJ, Rainsford KD, Bouchard S, Rozova A, Robertson S. Extended-release tramadol/paracetamol in moderate-to-severe pain: a randomized, placebo-controlled study in patients with acute low back pain. Curr Med Res Opin 2012;28:847-57.

Latremoliere A, Woolf CJ. Central Sensitization: a Generator of Pain Hypersensitivity by Central Neural Plasticity. J Pain 2009;10:895-926.

Laugsand EA, Kaasa S, Klepstad P Management of opioid-induced nausea and vomiting in cancer patients: systematic review and evidence-based recommendations. Palliat Med. 2011;25(5):442-53.

Launay-Vacher V, Karie S, Fau JB, Izzedine H, Deray G. Treatment of pain in patients with renal insufficiency: the World Health Organization three-step ladder adapted. J Pain 2005;6:137-48.

Lawrence R, Mogford D, Colvin L. Systematic review to determine which validated measurement tools can be used to assess risk of problematic analgesic use in patients with chronic pain. Br J Anaesth 2017;119:1092-109.

Leaver AM, Refshauge KM, Maher CG, McAuley JH. Conservative interventions provide short-term relief for non-specific neck pain: a systematic review. J Physiother 2010;56:73-85.

Lee JY, Simon RA, Stevenson DD. Selection of aspirin dosages for aspirin desensitization treatment in patients with aspirin-exacerbated respiratory disease. J Allergy Clin Immunol 2007;119:157-64.

Lee YC, Chen PP A review of SSRIs and SNRIs in neuropathic pain. Expert Opin Pharmacother 2010;11:2813-25.

Leresche L. Defining gender disparities in pain management. Clin Orthop Relat Res 2011;469:1871-7.

Lichtman AH, Lux EA, McQuade R, Rossetti S, Sanchez R, Sun W, et al. Results of a double-blind, randomized, placebo-controlled study of nabiximols oromucosal spray as an adjunctive therapy in advanced cancer patients with chronic uncontrolled pain. J Pain Symptom Manage 2018;55:179-88.e1.

Likar R, Krainer B, Sittl R. Challenging the equipotency calculation for transdermal buprenorphine: four case studies. Int J Clin Pract 2008;62:152-6.

Lin EH, Katon W, Von Korff M, Tang L, Williams JW, Jr., Kroenke K, et al. Effect of improving depression care on pain and functional outcomes among older adults with arthritis: a randomized controlled trial. JAMA 2003;290:2428-9.

Lipworth L, Friis S, Mellemkjaer L, Signorello LB, Johnsen SP,

Nielsen GL, et al. A population-based cohort study of mortality among adults prescribed paracetamol in Denmark. J Clin Epidemiol 2003;56:796-801.

Louw A, Diener I, Butler DS, Puentedura EJ. The effect of neuroscience education on pain, disability, anxiety, and stress in chronic musculoskeletal pain. Arch Phys Med Rehabil 2011;92:2041-56.

Lunn MP, Hughes RA, Wiffen PJ. Duloxetine for treating painful neuropathy, chronic pain or fibromyalgia. Cochrane Database Syst Rev 2014;1:CD007115.

Macea DD, Gajos K, Daglia Calil YA, Fregni F. The efficacy of Web-based cognitive behavioral interventions for chronic pain: a systematic review and meta-analysis. J Pain 2010;11:917-29.

Macedo LG, Smeets RJ, Maher CG, Latimer J, Mcauley JH. Graded activity and graded exposure for persistent nonspecific low back pain: a systematic review. Phys Ther 2010;90:860-79.

Machado GC, Maher CG, Ferreira PH, Pinheiro MB, Lin CW, Day RO, et al. Efficacy and safety of paracetamol for spinal pain and osteoarthritis: systematic review and meta-analysis of randomised placebo controlled trials. BMJ 2015;350:h1225.

Maltoni M, Scarpi E, Modonesi C, Passardi A, Calpona S, Turriziani A, et al. A validation study of the WHO analgesic ladder: a two-step vs three-step strategy. Support Care Cancer 2005;13:888-94.

Marinangeli F, Ciccozzi A, Leonardis M, Aloisio L, Mazzei A, Paladini A, et al. Use of strong opioids in advanced cancer pain: a randomized trial. J Pain Symptom Manage 2004;27:409-16.

Marinko LN, Chacko JM, Dalton D, Chacko CC. The effectiveness of therapeutic exercise for painful shoulder conditions: a meta-analysis. J Shoulder Elbow Surg 2011;20:1351-9.

Massey T, Derry S, Moore RA, Mcquay HJ. Topical NSAIDs for acute pain in adults. Cochrane Database Syst Rev 2010:CD007402.

McDonald P, Graham P, Clayton M, Buhagiar A, Stuart-Harris R. Regular subcutaneous bolus morphine via an indwellling cannula for pain from advanced cancer. Palliat Med 1991;5:323-9.

McNicol ED, Midbari A, Eisenberg E. Opioids for neuropathic pain. Cochrane Database Syst Rev 2013;8:CD006146.

McQuay H. Opioids in pain management. Lancet 1999;353:2229-32.

Meeks TW, Dunn LB, Kim DS, Golshan S, Sewell DD, Atkinson JH, et al. Chronic pain and depression among geriatric psychiatry inpatients. Int J Geriatr Psychiatry 2008;23:637-42.

Meeus M, Nijs J, Hamers V, Ickmans K, Oosterwijck JV. The efficacy of patient education in whiplash associated disorders: a systematic review. Pain Physician 2012;15:351-61.

Melloh M, Elfering A, Egli Presland C, Roeder C, Barz T, Rolli Salathe C, et al. Identification of prognostic factors for chronicity in patients with low back pain: a review of screening instruments. Int Orthop 2009;33:301-13.

Mercadante S, Fulfaro F. Alternatives to oral opioids for cancer pain. Oncology (Williston.Park) 1999;13:215-20, 25.

Mercadante S, Caraceni A. Conversion ratios for opioid switching in the treatment of cancer pain: a systematic review. Palliat Med 2011;25:504-15.

Merskey H, Bogduk N. Classification of Chronic Pain. (1994). IASP Task Force on Taxonomy. https://www.iasp-pain.org/files/Content/ContentFolders/Publications2/FreeBooks/Classification-of-Chronic-Pain.pdf.

Michaleff ZA, Maher CG, Lin CW, Rebbeck T, Jull G, Latimer J, et al. Comprehensive physiotherapy exercise programme or advice for chronic whiplash (PROMISE): a pragmatic randomised controlled trial. Lancet 2014;384:133-41.

Mikaeloff Y, et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drug use and the risk of severe skin and soft tissue complications in patients with varicella or zoster disease. Br J Clin Pharmacol 2007; 65: 203-209.

Miller J, Gross A, D’sylva J, Burnie SJ, Goldsmith CH, Graham N, et al. Manual therapy and exercise for neck pain: a systematic review. Man Ther 2010;15:334-54.

Miller M, Sturmer T, Azrael D, Levin R, Solomon DH. Opioid analgesics and the risk of fractures in older adults with arthritis. J Am Geriatr Soc 2011;59:430-8.

Moore RA, Straube S, Wiffen PJ, Derry S, Mcquay HJ. Pregabalin for acute and chronic pain in adults. Cochrane Database Syst Rev 2009:CD007076.

Moore RA, Derry S, Aldington D, Cole P, Wiffen PJ. Amitriptyline for neuropathic pain and fibromyalgia in adults. Cochrane Database Syst Rev 2012;12:CD008242.

Moore RA, Wiffen PJ, Derry S, Toelle T, Rice AS. Gabapentin for chronic neuropathic pain and fibromyalgia in adults. Cochrane Database Syst Rev 2014;4:CD007938.

Moseley L. Unraveling the barriers to reconceptualization of the problem in chronic pain: the actual and perceived ability of patients and health professionals to understand the neurophysiology. J Pain 2003;4:184-9.

Moseley GL. Evidence for a direct relationship between cognitive and physical change during an education intervention in people with chronic low back pain. Eur J Pain 2004;8:39-45.

Mücke M, Weier M, Carter C, Copeland J, Degenhardt L, Cuhls H, et al. Systematic review and meta-analysis of cannabinoids in palliative medicine. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2018.

Neubauer E, Junge A, Pirron P, Seemann H, Schiltenwolf M. HKF-R 10 − screening for predicting chronicity in acute low back pain (LBP): a prospective clinical trial. Eur J Pain 2006;10:559-66.

NICE. Osteoarthritis. Care and management in adults (2014). https://www.nice.org.uk/guidance/cg177/resources/guidance-osteoarthritis-pdf.

Nicholson AB. Methadone for cancer pain. Cochrane Database Syst Rev 2007:CD003971.

Niesters M, Dahan A, Kest B, Zacny J, Stijnen T, Aarts L, et al. Do sex differences exist in opioid analgesia? A systematic review and meta-analysis of human experimental and clinical studies. Pain 2010;151:61-8.

Nijs J, Van Wilgen PC, Van Oosterwijck J, Van Ittersum M, Meeus M. How to explain central sensitization to patients with ‘unexplained’ chronic musculoskeletal pain: practice guidelines. Man Ther 2011;16:413-8.

NKFK. Kinderformularium (2015). Nederlandse Vereniging voor Farmacotherapie bij kinderen. https://www.kinderformularium.nl.

Noble M, Treadwell JR, Tregear SJ, Coates VH, Wiffen PJ, Akafomo C, et al. Long-term opioid management for chronic noncancer pain. Cochrane Database Syst Rev 2010:CD006605.

Norrbrink C, Lundeberg T. Tramadol in neuropathic pain after spinal cord injury: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clin J Pain 2009;25:177-84.

NVA. Artsenwijzer Pijn (2014). Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie. https://www.anesthesiologie.nl/aandachtsgebieden/pijngeneeskunde.

NVA. Diagnostiek en behandeling van pijn bij patiënten met kanker, modulaire herziening. Utrecht: Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie, 2016.

Oesch P, Kool J, Hagen KB, Bachmann S. Effectiveness of exercise on work disability in patients with non-acute non-specific low back pain: Systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. J Rehabil Med 2010;42:193-205.

Oldenkamp I, Brouwers JRBJ, Van Valkenhoef G, Jansen PaF, Van Roon EN. NSAID’s Geneesmiddelbeoordeling voor de kwetsbare oude patiënt in het Farmacotherapeutisch Kompas. Herziene versie 2.1. (2014). https://ephor.artsennet.nl/web/file?uuid=45aa800ffbe5-4b51-a6ca-382007256ea2&owner=01727ffe-989b-46279db0-514fef33ff6a.

Paller CJ, Campbell CM, Edwards RR, Dobs AS. Sex-based differences in pain perception and treatment. Pain Med 2009;10:289-99.

Panneman M, Herings RM. Kengetallen NSAID-gerelateerde gastro-intestinale morbiditeit en mortaliteit. Pharmo Institute, 2001.

Park KS, Choi JJ, Kim WU, Min JK, Park SH, Cho CS. The efficacy of tramadol/acetaminophen combination tablets (Ultracet(R)) as add-on and maintenance therapy in knee osteoarthritis pain inadequately controlled by nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID). Clin Rheumatol. 2012;31:317-23.

Pascual ML, Fleming RR, Gana TJ, Vorsanger GJ. Open-label study of the safety and effectiveness of long-term therapy with extended-release tramadol in the management of chronic nonmalignant pain. Curr Med Res Opin 2007;23:2531-42.

Patel KC, Gross A, Graham N, Goldsmith CH, Ezzo J, Morien A, et al. Massage for mechanical neck disorders. Cochrane Database Syst Rev 2012;9:CD004871.

Pergolizzi J, Boger RH, Budd K, Dahan A, Erdine S, Hans G, et al. Opioids and the management of chronic severe pain in the elderly: consensus statement of an International Expert Panel with focus on the six clinically most often used World Health Organization Step III opioids (buprenorphine, fentanyl, hydromorphone, methadone, morphine, oxycodone). Pain Pract 2008;8:287-313.

Pergolizzi J, Aloisi AM, Dahan A, Filitz J, Langford R, Likar R, et al. Current knowledge of buprenorphine and its unique pharmacological profile. Pain Pract 2010;10:428-50.

Perrott DA, Piira T, Goodenough B, Champion GD. Efficacy and safety of acetaminophen vs ibuprofen for treating children’s pain or fever: a meta-analysis. Arch Pediatr Adolesc Med 2004;158:521-6.

Phillips TJ, Cherry CL, Cox S, Marshall SJ, Rice AS. Pharmacological treatment of painful HIV-associated sensory neuropathy: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. PLoS One 2010;5:e14433.

Pierce CA, Voss B. Efficacy and safety of ibuprofen and acetaminophen in children and adults: a meta-analysis and qualitative review. Ann Pharmacother 2010;44:489-506.

Posadzki P, Ernst E, Terry R, Lee MS. Is yoga effective for pain? A systematic review of randomized clinical trials. Complement Ther Med 2011a;19:281-7.

Posadzki P, Ernst E. Yoga for low back pain: a systematic review of randomized clinical trials. Clin Rheumatol 2011b;30:1257-62.

Posadzki P, Lewandowski W, Terry R, Ernst E, Stearns A. Guided imagery for non-musculoskeletal pain: a systematic review of randomized clinical trials. J Pain Symptom Manage 2012;44:95-104.

Quigley C. Opioid switching to improve pain relief and drug tolerability. Cochrane Database Syst Rev 2004:CD004847.

Rahme E, Pettitt D, Lelorier J. Determinants and sequelae associated with utilization of acetaminophen versus traditional nonsteroidal antiinflammatory drugs in an elderly population. Arthritis Rheum 2002;46:3046-54.

Rahme E, Barkun A, Nedjar H, Gaugris S, Watson D. Hospitalizations for upper and lower GI events associated with traditional NSAIDs and acetaminophen among the elderly in Quebec, Canada. Am J Gastroenterol 2008;103:872-82.

Regieraad Kwaliteit van Zorg. Chronische pijn (2011). https://www.dutchpainsociety.nl/files/rapport-regieraad-chronischepijn-2011.pdf.

Roberts E, Delgado Nunes V, Buckner S, Latchem S, Constanti M, Miller P, et al. Paracetamol: not as safe as we thought? A systematic literature review of observational studies. Ann Rheum Dis 2015.

Roelofs PD, Deyo RA, Koes BW, Scholten RJ, Van Tulder MW. Non-steroidal anti-inflammatory drugs for low back pain. Cochrane Database Syst Rev 2008:CD000396.

Rostom A, Dube C, Wells G, Tugwell P, Welch V, Jolicoeur E, et al. Prevention of NSAID-induced gastroduodenal ulcers. Cochrane Database Syst Rev 2002:CD002296.

Rubinstein SM, Van Middelkoop M, Assendelft WJ, De Boer MR, Van Tulder MW. Spinal manipulative therapy for chronic lowback pain: an update of a Cochrane review. Spine (Phila Pa 1976) 2011;36:E825-E46.

Ruehlman LS, Karoly P, Enders C. A randomized controlled evaluation of an online chronic pain self management program. Pain 2012;153:319-30.

Scherder E, Van Manen F. Pain in Alzheimer’s disease: nursing assistants’ and patients’ evaluations. J Adv Nurs 2005;52:151-8.

Schieir O, Thombs BD, Hudson M, Taillefer S, Steele R, Berkson L, et al. Symptoms of depression predict the trajectory of pain among patients with early inflammatory arthritis: a path analysis approach to assessing change. J Rheumatol 2009;36:231-9.

Schjerning Olsen AM, Gislason GH, Mcgettigan P, Fosbol E, Sorensen R, Hansen ML, et al. Association of NSAID use with risk of bleeding and cardiovascular events in patients receiving antithrombotic therapy after myocardial infarction. JAMA 2015;313:805-14.

Scudds RJ, Ostbye T. Pain and pain-related interference with function in older Canadians: the Canadian Study of Health and Aging. Disabil Rehabil 2001;23:654-64.

SFK. Aantal oxycodon-gebruikers in drie jaar tijd verdubbeld (2016). https://www.sfk.nl/publicaties/PW/2016/aantal-oxycodon-gebruikers-in-drie-jaar-tijd-verdubbeld.

Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, Simon LS, Pincus T, Whelton A, et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: a randomized controlled trial. Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study. JAMA 2000;284:1247-55.

Sommer M, De Rijke JM, Van Kleef M, Kessels AGH, Peters ML, Geurts JWJM, et al. The prevalence of postoperative pain in a sample of 1490 surgical inpatients. Eur J Anaesthesiol 2008;25:267-74.

Southey ER, Soares-Weiser K, Kleijnen J. Systematic review and meta-analysis of the clinical safety and tolerability of ibuprofen compared with paracetamol in paediatric pain and fever. Curr Med Res Opin 2009;25:2207-22.

Spiegel BM, Farid M, Dulai GS, Gralnek IM, Kanwal F. Comparing rates of dyspepsia with Coxibs vs NSAID+PPI: a meta-analysis. Am J Med 2006;119:448-36.

Standaert CJ, Friedly J, Erwin MW, Lee MJ, Rechtine G, Henrikson NB, et al. Comparative effectiveness of exercise, acupuncture, and spinal manipulation for low back pain. Spine (Phila Pa 1976) 2011;36:S120-S30.

Standing JF, Savage I, Pritchard D, Waddington M. Diclofenac for acute pain in children. Cochrane Database Syst Rev 2009:CD005538.

Stevenson DD, Simon RA. Selection of patients for aspirin desensitization treatment. J Allergy Clin Immunol 2006;118:801-4.

Stocker ME, Montgomery JE. Serum paracetamol concentrations in adult volunteers following rectal administration. Br J Anaesth 2001;87:638-40.

Stocker ME, Montgomery JE. Rectal paracetamol dosages. A response to ‘Plasma paracetamol concentrations after different doses of rectal paracetamol in older children. A comparison of 1 g vs. 40 mg x kg(-1)’, Howell TK, Patel D, Anaesthesia 2003; 58: 69-72. Anaesthesia 2003;58:618.

Thorne C, Beaulieu AD, Callaghan DJ, O’mahony WF, Bartlett JM, Knight R, et al. A randomized, double-blind, crossover comparison of the efficacy and safety of oral controlled-release tramadol and placebo in patients with painful osteoarthritis. Pain Res Manag 2008;13:93-102.

Thorsell J, Finnes A, Dahl J, Lundgren T, Gybrant M, Gordh T, et al. A comparative study of 2 manual-based self-help interventions, acceptance and commitment therapy and applied relaxation, for persons with chronic pain. Clin J Pain 2011;27:716-23.

Toms L, Mcquay HJ, Derry S, Moore RA. Single dose oral paracetamol (acetaminophen) for postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst Rev 2008:CD004602.

Torrance N, Smith BH, Bennett MI, Lee AJ. The epidemiology of chronic pain of predominantly neuropathic origin. Results from a general population survey. J Pain 2006;7:281-9.

Tournebize J, Gibaja V, Muszczak A, Kahn JP. Are physicians safely prescribing opioids for chronic noncancer pain? A systematic review of current evidence. Pain Pract 2016;16:370-83.

Toye F, Seers K, Tierney S, Barker KL. A qualitative evidence synthesis to explore healthcare professionals’ experience of prescribing opioids to adults with chronic non-malignant pain. BMC Fam Pract 2017;18:94.

Towheed TE, Maxwell L, Judd MG, Catton M, Hochberg MC, Wells G. Acetaminophen for osteoarthritis. Cochrane Database Syst Rev 2006:CD004257.

Tsui JI, Herman DS, Kettavong M, Anderson BJ, Stein MD. Escitalopram is associated with reductions in pain severity and pain interference in opioid dependent patients with depressive symptoms. Pain 2011;152:2640-4.

Tunks ER, Crook J, Weir R. Epidemiology of chronic pain with psychological comorbidity: prevalence, risk, course, and prognosis. Can J Psychiatry 2008;53:224-34.

United Nations. International covenant on economics, social and cultural rights (1976). https://www.ohchr.org/Documents/ProfessionalInterest/cescr.pdf.

United Nations. Economic and social council (2000). https://www.un.org/documents/ecosoc/docs/2000/e2000-46.pdf.

United Nations. Human Rights Council (2013). https://www.ohchr.org/Documents/HRBodies/HRCouncil/RegularSession/Session22/A-HRC-22-2_en.pdf.

Ungprasert P, Srivali N, Wijarnpreecha K, Charoenpong P, Knight EL. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis. Rheumatology (Oxford) 2014.

Van den Bemt BJ, Benraad HB, Rasker JJ. Cardiovasculaire en gastro-intestinale risico’s bij selectieve en niet-selectieve NSAID’s. Ned Tijdschr Geneeskd 2007;151:1062-7.

Van den Bemt PMLA, Tjwa ETTL, Van Oijen MGH. Cardiovasculaire en gastro-intestinale veiligheid van NSAID’s. Ned Tijdschr Geneeskd 2014;158:A7311.

Van den Beuken-Van Everdingen M, De Rijke JM, Kessels AG, Schouten HC, Van Kleef M, Patijn J. High prevalence of pain in patients with cancer in a large population-based study in The Netherlands. Pain 2007;132:312-20.

Van der Giessen RN, Speksnijder CM, Helders PJ. The effectiveness of graded activity in patients with non-specific low-back pain: a systematic review. Disabil Rehabil 2012;34:1070-6.

Van der Marel CD, Van Lingen RA, Pluim MA, Scoones G, Van Dijk M, Vaandrager JM, et al. Analgesic efficacy of rectal versus oral acetaminophen in children after major craniofacial surgery. Clin Pharmacol Ther 2001;70:82-90.

Van Kleef M, Vreeling FW. Pijn en pijnbehandeling: een basaal onderwijscurriculum. Maastricht: Universitaire Pers;, 1999.

Van Luijn JCF. Rapport. Uitstroomadvies Paracetamol-Codeïne (2012). https://www.zorginstituutnederland.nl/binaries/content/documents/zinl-www/documenten/publicaties/rapporten-en-standpunten/2012/1210-uitstroomadvies-paracetamol-codeine.

Van Middelkoop M, Rubinstein SM, Verhagen AP, Ostelo RW, Koes BW, Van Tulder MW. Exercise therapy for chronic nonspecific low-back pain. Best Pract Res Clin Rheumatol 2010;24:193-204.

Van Puijenbroek EP, Egberts AC, Meyboom RH, Leufkens HG. Different risks for NSAID-induced anaphylaxis. Ann Pharmacother 2002;36:24-9.

Vecht CJ, Sillevis Smitt PA. Transdermale opioidtoediening: de pijnpleister. Ned Tijdschr Geneeskd 1997;141:821-3.

Veehof MM, Oskam MJ, Schreurs KM, Bohlmeijer ET. Acceptance-based interventions for the treatment of chronic pain: a systematic review and meta-analysis. Pain 2011;152:533-42.

Verenso. Multidisciplinaire richtlijn Pijn. Herkenning en behandeling van pijn bij kwetsbare ouderen. Deel 1, 2 en 3 (2011). https://www.verenso.nl/wat-doen-wij/vakinhoudelijke-producten/richtlijnen/pijn.

Verhagen AP, Scholten-Peeters GG, Van Wijngaarden S, De Bie RA, Bierma-Zeinstra SM. Conservative treatments for whiplash. Cochrane Database Syst Rev 2007:CD003338.

Vollaard EJ, Kramers CK, Brouwers JR. Interactie NSAID’s en acetylsalicylzuur genegeerd. Ned Tijdschr Geneeskd 2014;158:A7893.

Vonkeman HE, Brouwers JR, Van de Laar MA. Understanding the NSAID related risk of vascular events. BMJ 2006;332:895-8.

Vorsanger G, Xiang J, Jordan D, Farrell J. Post hoc analysis of a randomized, double-blind, placebo-controlled efficacy and tolerability study of tramadol extended release for the treatment of osteoarthritis pain in geriatric patients. Clin Ther 2007;29 S:2520-35.

Vorsanger GJ, Xiang J, Gana TJ, Pascual ML, Fleming RR. Extended-release tramadol (tramadol ER) in the treatment of chronic low back pain. J Opioid Manag 2008;4:87-97.

Wang W, Sun YH, Wang YY, Wang YT, Wang W, Li YQ, et al. Treatment of functional chest pain with antidepressants: a meta-analysis. Pain Physician 2012;15:E131-42.

Watson CP, Gilron I, Sawynok J. A qualitative systematic review of head-to-head randomized controlled trials of oral analgesics in neuropathic pain. Pain Res Manag 2010;15:147-57.

Werner P, Cohen-Mansfield J, Watson V, Pasis S. Pain in participants of adult day care centers: assessment by different raters. J Pain Symptom Manage 1998;15:8-17.

Wetherell JL, Afari N, Rutledge T, Sorrell JT, Stoddard JA, Petkus AJ, et al. A randomized, controlled trial of acceptance and commitment therapy and cognitive-behavioral therapy for chronic pain. Pain 2011;152:2098-107.

Whiting PF, Wolff RF, Deshpande S, Di Nisio M, Duffy S, Hernandez AV, et al. Cannabinoids for medical use: a systematic review and meta-analysis. Jama 2015;313:2456-73.

Whittle BJ. COX-1 and COX-2 products in the gut: therapeutic impact of COX-2 inhibitors. GUT 2000;47:320-5.

WHO. Cancer pain relief (1986). World Health Organization. https://apps.who.int/iris/bitstream/10665/43944/1/9241561009_eng.pdf?ua=1.

Wienecke T, Gotzsche PC. Paracetamol versus nonsteroidal anti-inflammatory drugs for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2004:CD003789.

Wiffen PJ, Derry S, Moore RA, Kalso EA. Carbamazepine for chronic neuropathic pain and fibromyalgia in adults. Cochrane Database Syst Rev 2014;4:CD005451.

Wiffen PJ, Wee B, Derry S, Bell RF, Moore RA. Opioids for cancer pain − an overview of cochrane reviews. Cochrane Database Syst Rev 2017;7:CD012592.

Williams AC, Eccleston C, Morley S. Psychological therapies for the management of chronic pain (excluding headache) in adults. Cochrane Database Syst Rev 2012;11:CD007407.

Wirz S, Wartenberg HC, Nadstawek J. Less nausea, emesis, and constipation comparing hydromorphone and morphine? A prospective open-labeled investigation on cancer pain. Support Care Cancer 2008;16:999-1009.

WMA. Resolution on the access to adequate pain treatment (2011). World Medical Association. https://www.wma.net/en/30publications/10policies/p2/index.html.pdf?print-media-type&footer-right=[page]/[toPage].

Wolfe MM, Lichtenstein DR, Singh G. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med 1999;340:1888-99.

Wolff RF, Aune D, Truyers C, Hernandez AV, Misso K, Riemsma R, et al. Systematic review of efficacy and safety of buprenorphine versus fentanyl or morphine in patients with chronic moderate to severe pain. Curr Med Res Opin 2012;28:833-45.

Wong T, Stang AS, Ganshorn H, Hartling L, Maconochie IK, Thomsen AM, et al. Combined and alternating paracetamol and ibuprofen therapy for febrile children. Cochrane Database Syst Rev 2013;10:CD009572.

Woolf CJ. Central sensitization: implications for the diagnosis and treatment of pain. Pain 2011;152:S2-S15.

Yeomans ND, Tulassay Z, Juhasz L, Racz I, Howard JM, Van Rensburg CJ, et al. A comparison of omeprazole with ranitidine for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. Acid Suppression Trial: Ranitidine versus Omeprazole for NSAID-associated Ulcer Treatment (ASTRONAUT) Study Group. N Engl J Med 1998;338:719-26.

Zeppetella G, Davies AN. Opioids for the management of breakthrough pain in cancer patients. Cochrane Database Syst Rev 2013;10:CD004311.

Zorginstituut Nederland. Farmacotherapeutisch Kompas (2015). https://www.farmacotherapeutischkompas.nl.