U bent hier

NHG-Standaard Beroerte

 

 

NHG-Standaard Beroerte (Eerste partiële herziening)

NHG-werkgroep Beroerte.

 

Belangrijkste wijzigingen

  • Een klein deel van de patienten met een herseninfarct komt in aanmerking voor endovasculaire behandeling; deze behandeling moet binnen 6 uur na het ontstaan van de uitvalsverschijnselen worden gestart.
  • Verwijs alle patiënten met uitvalsverschijnselen die korter dan 4,5 uur geleden zijn ontstaan zo snel mogelijk (U1-urgentie). Verwijs patiënten met een klachtenduur tussen 4,5 en 6 uur alleen met U1-urgentie indien start van endovasculaire behandeling binnen 6 uur na het ontstaan van de uitvalsverschijnselen logistiek haalbaar lijkt.
  • Monotherapie met clopidogrel is een gelijkwaardig alternatief voor acetylsalicylzuur in combinatie met dipyridamol bij patiënten met een TIA of een herseninfarct zonder cardiale emboliebron.
  • Na een TIA of herseninfarct als gevolg van atriumfibrilleren of een andere cardiale emboliebron, vormen cumarinederivaten en directe anticoagulantia (DOAC’s, voorheen NOAC’s) een gelijkwaardig alternatief.

Kernboodschappen

  • Plotseling optredende verschijnselen van focale uitval in de hersenen als gevolg van ischemie (TIA of herseninfarct) of van een spontane intracerebrale bloeding worden in de standaard aangeduid met de overkoepelende term ‘beroerte’.
  • De werkdiagnose TIA wordt gehanteerd bij patiënten bij wie geen uitvalsverschijnselen meer aanwezig zijn bij presentatie aan de huisarts. De neuroloog stelt de definitieve diagnose TIA indien er geen aanwijzingen zijn voor andere intracraniële pathologie en er bij beeldvorming geen aanwijzingen zijn voor verse infarcering.
  • Het beleid in de acute fase bij het vermoeden van een beroerte is in belangrijke mate afhankelijk van de aanwezigheid van uitvalsverschijnselen bij presentatie en de mogelijkheid tot acute behandeling.
  • Indicaties voor spoedverwijzing zijn: de uitvalsverschijnselen zijn korter dan 4,5 uur geleden ontstaan (korter dan 6 uur indien endovasculaire behandeling binnen 6 uur logistiek haalbaar lijkt), gebruik van orale anticoagulantia, een verlaagd bewustzijn en/of een insult.
  • Bel met spoed een ambulance (U1-urgentie) bij patiënten die zich telefonisch melden met uitvalsverschijnselen die mogelijk het gevolg zijn van een beroerte en een indicatie vormen voor spoedverwijzing. Leg hierna een spoedvisite af (tenzij dit regionaal anders is afgesproken).
  • Leg bij de overige patiënten met uitvalsverschijnselen een spoedvisite af en verwijs bij vermoeden van een beroerte, ook bij slechts geringe uitvalsverschijnselen, direct (U2-urgentie) naar een stroke unit.
  • Verwijs patiënten bij wie de uitvalsverschijnselen inmiddels volledig verdwenen zijn zo snel mogelijk, bij voorkeur binnen één werkdag, naar de TIA-service.
  • De medicamenteuze secundaire preventie wordt opgestart door de neuroloog. Uitzondering hierop is de behandeling met acetylsalicylzuur 160 mg eenmaal daags in de acute fase, indien de patiënt niet dezelfde dag op de TIA-service wordt onderzocht.
  • Inventariseer en optimaliseer de risicofactoren voor hart- en vaatziekten bij patiënten die een beroerte hebben doorgemaakt. Evalueer de behandeling regelmatig.
  • Een beroerte kan tot (ernstige) restverschijnselen op lichamelijk en psychisch gebied leiden. In de revalidatie- en chronische fase is voor de huisarts een rol weggelegd in de voorlichting en begeleiding van patiënten en hun centrale verzorgers.

InleidingNHG Samenvattingskaart

De NHG-Standaard Beroerte geeft richtlijnen voor de diagnostiek en het beleid bij patiënten met neurologische uitvalsverschijnselen die plotseling ontstaan zijn en het gevolg zijn van cerebrale ischemie (transient ischaemic attack (TIA) of herseninfarct) of van een spontane intracerebrale bloeding. Hieronder vallen zowel patiënten met acute neurologische uitvalsverschijnselen die volledig verdwenen zijn op het moment waarop zij contact opnemen met de huisarts als patiënten met acute neurologische uitval die bij presentatie aan de huisarts nog aanwezig is. Een beroerte wordt ook wel cerebrovasculair accident (CVA) genoemd.1)

De werkdiagnose TIA wordt gehanteerd bij patiënten bij wie geen uitvalsverschijnselen meer aanwezig zijn bij presentatie – telefonisch of op het spreekuur – aan de huisarts. De neuroloog stelt de definitieve diagnose TIA indien er geen aanwijzingen zijn voor andere intracraniële pathologie en er bij beeldvorming geen aanwijzingen zijn voor verse infarcering. Deze diagnose is onafhankelijk van de tijdsduur van de aanwezigheid van de symptomen. Zodra beeldvorming heeft plaatsgevonden en er een diagnose is gesteld, geniet het de voorkeur om de begrippen beroerte en CVA te vermijden en de termen TIA (ICPC-code K89), herseninfarct (ICPC-code K90.03) en (spontane) intracerebrale bloeding (ICPC-code K90.02) te hanteren. De belangrijkste reden hiervoor is het verschil in behandeling, zowel op de korte als lange termijn. In deze standaard wordt beschreven welke klachten, symptomen en risicofactoren een beroerte meer of juist minder waarschijnlijk maken en worden richtlijnen gegeven voor het beleid bij het vermoeden van een beroerte.

Ook wordt de rol van de huisarts in de fase na het ontslag van de patiënt met een beroerte beschreven. Vooral bij patiënten met invaliderende restverschijnselen heeft de huisarts een belangrijke rol in de begeleiding. In verband met het hoge risico op een recidief beroerte of andere cardiovasculaire aandoening is er aandacht voor de secundaire preventie. Richtlijnen hiervoor worden ook gegeven in de NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement.

De behandeling van andere oorzaken van neurologische uitvalsverschijnselen, zoals een subduraal hematoom of subarachnoïdale bloeding, valt buiten het bestek van deze standaard. Hetzelfde geldt voor het beleid na een stil herseninfarct, dat wil zeggen een infarct dat is vastgesteld middels beeldvorming en niet gepaard is gegaan met klinisch herkenbare uitvalsverschijnselen.2) Deze standaard is afgestemd op de multidisciplinaire richtlijn Herseninfarct en hersenbloeding van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie (2017).

AchtergrondenNHG Samenvattingskaart

BegrippenNHG Samenvattingskaart

Beroerte

Overkoepelende term voor plotseling optredende verschijnselen van focale uitval in de hersenen als gevolg van ischemie (TIA en herseninfarct) of een spontane intracerebrale bloeding

Transient ischaemic attack (TIA)

Voorbijgaande episode met neurologische verschijnselen als gevolg van focale ischemie van de hersenen, het ruggenmerg of de retina zonder dat er bij beeldvorming aanwijzingen zijn voor verse infarcering

Herseninfarct

Plotseling optredende verschijnselen van focale uitval in de hersenen als gevolg van infarcering

(Spontane) intracerebrale bloeding

Plotseling optredende verschijnselen van focale uitval in de hersenen als gevolg van een spontane parenchymateuze bloeding

EpidemiologieNHG Samenvattingskaart

Hart- en vaatziekten zijn een belangrijke doodsoorzaak in Nederland. In 2010 overleden in Nederland 8913 personen met een beroerte als primaire doodsoorzaak. Beroerte staat bij vrouwen op de tweede plaats van meest voorkomende doodsoorzaken en bij mannen op de derde plaats.

De prevalentie van beroerte is de afgelopen jaren als gevolg van de veroudering van de bevolking gestegen, terwijl de incidentie stabiel blijft. De incidentie bedraagt (zonder TIA’s) momenteel 2 tot 3 per 1000 personen per jaar. De incidentie van beroerte neemt sterk toe met de leeftijd: de incidentie in de leeftijdsgroep 15 tot 64 jaar bedraagt 1 per 1000 personen per jaar, in de leeftijdsgroep ouder dan 65 jaar is dit gestegen naar 10 tot 11 per 1000 per jaar. In circa 80% van de gevallen is sprake van een herseninfarct, in de overige gevallen van een intracerebrale bloeding.

De incidentie van alleen TIA bedraagt 1,5 tot 2 per 1000 personen per jaar. In de leeftijdsgroep ouder dan 75 jaar stijgt de incidentie naar circa 13 per 1000 per jaar.

De incidentie per leeftijdscategorie ligt voor beroerte hoger bij mannen dan bij vrouwen. Als gevolg van de hogere leeftijdsverwachting ligt de totale incidentie echter hoger bij vrouwen.3)

Etiologie, pathofysiologie en risicofactorenNHG Samenvattingskaart

TIA’s en herseninfarcten

TIA’s en herseninfarcten berusten op focale ischemie in de hersenen, meestal als gevolg van embolieën afkomstig uit het hart of de aanvoerende cerebrale arteriën of als gevolg van atherosclerose van de cerebrale vaten.4) Embolieën als gevolg van hartritmestoornissen zoals atriumfibrilleren zijn in 15 tot 25% van de gevallen de oorzaak van de ischemie. Ook klepafwijkingen, een recent hartinfarct en atherosclerose van de carotiden of de intracerebrale arteriën zorgen voor een verhoogde kans op de vorming van stolsels.5) Vooral hypertensie en roken dragen bij aan de kans op cerebrale atherosclerose. Dit geldt (in mindere mate) ook voor hypercholesterolemie, overmatig alcoholgebruik, diabetes mellitus, obesitas en het gebruik van bepaalde hormoontherapie tijdens de overgang of als anticonceptie (zie de NHG-Standaarden De overgang en Anticonceptie). Ook migraine met aura is een risicofactor voor het optreden van cerebrale ischemie.6)

Minder vaak voorkomende oorzaken van cerebrale ischemie zijn een arteriële dissectie, cerebrale vasculitis, verhoogde stollingsneiging en veneuze sinustrombose. Deze oorzaken komen relatief frequent voor onder de leeftijd van 50 jaar (young stroke). Vaatspasmen, bijvoorbeeld in het kader van een subarachnoïdale bloeding of het reversibele cerebrale vasoconstrictiesyndroom, kunnen eveneens tot cerebrale ischemie leiden.7) Bloeddrukdaling kan, met name bij de aanwezigheid van een ernstige carotisstenose, leiden tot infarcering in de grensgebieden tussen twee stroomgebieden (waterscheidingsinfarcten).

Intracerebrale bloedingen

Intracerebrale bloedingen ontstaan als een verzwakte vaatwand ruptureert. Groei van het hematoom en oedeemvorming gedurende de eerste dagen kunnen ertoe leiden dat de verschijnselen in ernst toenemen. Een belangrijke risicofactor voor het optreden van een spontane intracerebrale bloeding is hypertensie. Een verhoogde bloeddruk leidt vooral in de kleine penetrerende arteriën (bijvoorbeeld in de basale ganglia) tot vaatwandveranderingen. Hierdoor kunnen uiteindelijk pseudoaneurysmata ontstaan, die gevoelig zijn voor ruptureren. Een andere oorzaak, in 20 tot 30% van de gevallen, is amylo-idangiopathie. De vaatwandveranderingen die hierbij optreden geven vooral bij personen ouder dan 75 jaar aanleiding tot bloedingen in de hemisferen. Zeldzamere oorzaken van een intracerebrale bloeding zijn onder andere vaatafwijkingen (zoals een arterioveneuze malfor-matie), tumoren, traumata, vasculitis of eclampsie.

Een, al dan niet iatrogene, stollings-stoornis verhoogt de kans op een intra-cerebrale bloeding. Andere risicofactoren voor het optreden van een spontane intracerebrale bloeding zijn mannelijk geslacht, alcoholgebruik, amfetamineen cocaïnegebruik, roken en diabetes mellitus.8)

Klinische verschijnselenNHG Samenvattingskaart

Zowel ischemie als bloedingen leiden tot acute focale neurologische uitvalsver-schijnselen. Daarnaast kan er als gevolg van oedeemvorming en massawerking van een bloeding een verhoogde intracraniële druk ontstaan, wat aanleiding kan geven tot bewustzijnsdaling. Dit is afhankelijk van de grootte en lokalisatie van de laesie.

De uitvalsverschijnselen bij een beroerte zijn ook afhankelijk van de lokalisatie van de ischemie of bloeding. De bloedvoorziening van de hersenen bestaat uit verschillende stroomgebieden: het stroomgebied van de linker en rechter arteria carotis interna en het vertebrobasilaire stroomgebied. In tabel 1 is per stroomgebied aangegeven welke verschijnselen op kunnen treden bij verstoring van de doorbloeding. Ischemie in het stroomgebied van de carotiden komt naar schatting viermaal zo vaak voor als ischemie in het vertebrobasilaire stroomgebied. Bloedingen zijn meestal in de basale ganglia gelokaliseerd. Andere locaties zijn, in afnemende frequentie van voorkomen, de thalamus, de hemisferen, het cerebellum en de pons. De klinische verschijnselen bij presentatie zijn niet wezenlijk verschillend tussen man en vrouw9)

Tabel 1 Uitvalsverschijnselen die passen bij verstoring van de bloedvoorziening in de verschillende stroomgebieden

Stroomgebied a. carotis interna (links of rechts)Vertebrobasilair stroomgebied
Contralaterale hemipareseParese in één of beide lichaamshelften
Contralaterale sensibiliteitsstoornisSensibiliteitsstoornis in één of beide lichaamshelften
Homonieme hemianopsieHomonieme hemianopsie
NeglectCombinaties van:
  • vertigo
  • dysartrie
  • diplopie
  • dysfagie
  • ataxie
Dysartrie 
Afasie 
Amaurosis fugax 

Beloop en prognoseNHG Samenvattingskaart

Ongeveer 7% van de patiënten met een herseninfarct overlijdt binnen 28 dagen. Na een intracerebrale bloeding is dit ongeveer 30%. Over de periode 1980 tot 2010 is de mortaliteit met ruim de helft gedaald, wat waarschijnlijk te verklaren is door de komst van stroke units en uitbreiding van behandelingsmogelijkheden. De eerste dagen na een herseninfarct of intracerebrale bloeding is de sterfte meestal het gevolg van de hersenschade of cardiale problematiek. Hierna komen andere oorzaken op de voorgrond te staan, zoals complicaties als gevolg van immobiliteit of andere hart- en vaatziekten. Een beroerte is een belangrijke aanwijzing dat het hart- en vaatstelsel in slechte conditie verkeert.10) Patiënten hebben na een TIA of herseninfarct een kans van circa 15% per jaar op een ernstige vasculaire aandoening. Uiteindelijk overlijdt circa 20% van de patiënten die ooit een beroerte hebben doorgemaakt aan andere vormen van hart- en vaatziekten.

Bijna de helft van de patiënten die een herseninfarct of intracerebrale bloeding hebben doorgemaakt wordt uit het ziekenhuis ontslagen en gaat naar huis. Ongeveer 30% gaat naar een verpleeghuis en ongeveer 10% naar een revalidatiecentrum. De overige patiënten gaan naar een verzorgingshuis.11)

Vrouwen maken op gemiddeld hogere leeftijd een eerste beroerte door dan mannen. Hierdoor hebben zij een slechter premorbide functioneren, slechtere functionele uitkomsten en zijn zij vaker alleenstaand als zij een beroerte krijgen. Dit leidt ertoe dat vrouwen procentueel minder frequent uit het ziekenhuis naar huis worden ontslagen dan mannen.9) Beroerte is in Nederland de belangrijkste oorzaak van invaliditeit. Van alle overlevenden van een herseninfarct functioneert bijna de helft na zes maanden zelfstandig. Na een intracerebrale bloeding functioneert slechts een derde van de patiënten uiteindelijk weer zelfstandig. De grootste vooruitgang in functionaliteit vindt plaats in de eerste weken na het optreden van de beroerte. Herstel kan ook de eerste maanden na een beroerte nog plaatsvinden.12)

RestverschijnselenNHG Samenvattingskaart

Het krijgen van een herseninfarct of intracerebrale bloeding heeft doorgaans verstrekkende gevolgen voor de betrokkene en diens naasten. Naast ‘zichtbare’ restverschijnselen komen ook neuropsychologische functiestoornissen, die minder direct in het oog springen, veelvuldig voor.

‘Zichtbare’ restverschijnselen

  • Spastische parese in ten minste één van de ledematen (80 tot 90%). Na een half jaar heeft ongeveer de helft van de patiënten nog motorische uitval.
  • Spraak-/taalstoornissen:
    • Afasie (circa 30%). Bij driekwart begint het herstel van de afasie in de eerste twee weken. Bij een vijfde deel is na een half jaar geen enkele vooruitgang opgetreden. Circa 40% herstelt (vrijwel) volledig binnen een jaar.
    • Dysartrie (circa 35%). Dit herstelt bij 15% van de patiënten niet volledig.
  • Slikstoornissen.13)
  • Verlies van controle over de blaas en defecatieproblemen.14)
  • Vermoeidheid en vermindering van het uithoudingsvermogen.15)

Frequent optredende complicaties

  • Inadequate inname van voedsel en vocht en verslikpneumonieën als gevolg van slikstoornissen.
  • Schouderpijn of oedeem van de hand als gevolg van een verkeerde houding bij zitten en/of liggen en het overstrekken van de hand en pols.
  • Valincidenten.
  • Epilepsie (circa 10%).

Neuropsychologische functiestoornissen

  • Vermindering van de cognitieve vermogens (35 tot 55%). Dit kan onder andere tot stoornissen in aandacht, geheugen of oriëntatie leiden. Circa 10% van de patiënten ontwikkelt een dementie.16)
  • Stoornissen in de waarneming. Neglect is een waarnemingsstoornis die in de acute fase veelvuldig voorkomt. Hierbij wordt de lichaamshelft contralateraal aan de aangedane hersenhelft onvolledig waargenomen. Anosognosie, waarbij de patiënt meent de getroffen lichaamshelft normaal te kunnen gebruiken, kan optreden bij laesies in de pariëtale cortex van de niet-dominante hemisfeer. Vermindering van de visueel-ruimtelijke waarneming gaat vaak gepaard met apraxie.
  • Verandering in emotioneel opzicht of gedrag (50%). Het kan gaan om initiatiefverlies, emotionele labiliteit, impulsiviteit, ontremming, egocentriciteit, aandacht vragend gedrag, agressiviteit, angst of prikkelbaarheid en veranderingen in de seksualiteit. Een derde van alle patiënten ontwikkelt vroeg of laat een depressie.17)

Meer dan de ‘zichtbare’ gevolgen hebben de neuropsychologische functiestoornissen een negatieve invloed op de motivatie om te revalideren, het herstel, de persoonlijke verzorging, het weer oppakken van de dagelijkse handelingen, de tijdsbesteding en de eventuele arbeidsre-integratie. Daarnaast kunnen cognitieve stoornissen, emotionele en gedragsmatige veranderingen aanleiding geven tot verstoring van de verhouding en verandering van de relatie met de naasten. De neuropsychologische functiestoornissen komen soms pas weken tot maanden na de beroerte duidelijk tot uiting.18)

BehandelingsmogelijkhedenNHG Samenvattingskaart

Het beloop na een beroerte kan bij geselecteerde patiënten gunstig beïnvloed worden door behandeling met intraveneuze trombolyse, snelle start van secundaire preventie en carotisdesobstructie. Daarnaast leidt het zo snel mogelijk opstarten van revalidatie, bij voorkeur door middel van opname op een stroke unit, tot verbetering van de prognose.

Opname op een stroke unit

Opname op een stroke unit leidt tot een reductie van de sterfte onder patiënten met een herseninfarct of intracerebrale bloeding en tot minder invaliditeit nadien. De gunstige resultaten moeten naar alle waarschijnlijkheid worden toegeschreven aan de grotere aandacht voor preventie van en eerder ingrijpen bij complicaties (bijvoorbeeld verslikpneumonie, longembolie, decubitus en/of urosepsis) en de snelle start van revalidatie, vooral vroege mobilisatie. Hierbij spelen gespecialiseerde verpleegkundigen een belangrijke rol.19)

Intraveneuze trombolyse

Intraveneuze trombolyse leidt tot een betere functionele uitkomst indien dit wordt toegepast binnen 4,5 uur na het begin van de uitvalsverschijnselen bij patiënten met een herseninfarct.20) De contra-indicaties voor trombolyse staan in het kader Contra-indicaties voor intraveneuze trombolyse/endovasculaire behandeling. Gevorderde leeftijd is geen contra-indicatie.21) De effectiviteit van de behandeling neemt duidelijk af met het verstrijken van de tijd. Zo bedraagt het number needed to treat voor functionele onafhankelijkheid na 90 dagen bij behandeling binnen 1,5 uur na het begin van de uitvalsverschijnselen 5 en bij behandeling tussen 3 en 4,5 uur na het begin van de uitvalsverschijnselen 15. In de praktijk arriveren niet alle patiënten die in aanmerking komen voor trombolyse op tijd in het ziekenhuis. Dit is vooral het gevolg van patient’s delay, maar deels ook van doctor’s delay.22)

Endovasculaire behandeling

Bij endovasculaire (intra-arteriële) behandeling wordt de trombus met behulp van een zelfontplooiende stent verwijderd. Deze behandeling leidt bij patiënten met een herseninfarct als gevolg van een proximale occlusie in het stroomgebied van de carotiden tot een betere functionele uitkomst. De behandeling moet binnen 6 uur na het begin van de uitvalsverschijnselen worden gestart. Ook bij deze behandeling neemt de effectiviteit af met het verstrijken van de tijd. Zo bedraagt het number needed to treat voor functionele onafhankelijkheid na 90 dagen bij start van de behandeling 3 uur na het begin van de uitvalsverschijnselen 4,2 en bij start van de behandeling 6 uur na het begin daarvan 5,5. Anno 2018 is deze behandeling in achttien ziekenhuizen in Nederland mogelijk (zie: www.mrclean-trial.org/mr-clean-registry/participating-centers.html).23)

Carotisdesobstructie

Circa 20% van de herseninfarcten en 15% van de TIA’s zijn het gevolg van een stenose van de a. carotis interna. Bij patiënten die een TIA of niet-invaliderend herseninfarct in het carotisstroomgebied hebben doorgemaakt vindt diagnostiek naar het bestaan van een ipsilaterale stenose van de a. carotis zo snel mogelijk plaats tijdens opname op de stroke unit of via de TIA-service.24) Bij uitvalsverschijnselen in het vertebrobasilaire stroomgebied bestaat er over het algemeen geen indicatie tot diagnostiek naar de doorgankelijkheid van de cerebrale vaten.25) Carotisendarteriëctomie is effectief tot 6 maanden na een niet-invaliderend herseninfarct, TIA of amaurosis fugax, en bij een ipsilaterale carotisstenose van meer dan 70%. Bij een stenose van 50 tot 69% kan carotisendarteriëctomie bij mannen overwogen worden.26) Bij een occlusie van de a. carotis bestaat er geen indicatie tot operatieve interventie.27) De opbrengst van carotisendarteriëctomie is het hoogst indien deze zo snel mogelijk plaatsvindt zodra de neurologische uitvalsverschijnselen gestabiliseerd zijn, bij voorkeur binnen 2 weken na het event (maar niet binnen 24 uur).28)

Diagnostiek naar het bestaan van een asymptomatische carotisstenose wordt niet geadviseerd, aangezien in deze situatie de voordelen van carotisendarteriëctomie in de meeste gevallen niet opwegen tegen het operatierisico.29)

Secundaire preventie

Na een TIA of herseninfarct is de kans op het doormaken van een herseninfarct met restverschijnselen verhoogd. Deze kans is gedurende de eerste dagen het grootst. Een snelle start van medicamenteuze secundaire preventie leidt tot een verlaging van het recidiefrisico.30) Zo spoedig mogelijke verwijzing is van belang in verband met diagnostiek naar eventuele onderliggende aandoeningen, zoals atriumfibrilleren en carotisstenosering, én een snelle start van secundaire preventie. Via de TIA-service vindt het bezoek aan de neuroloog, het aanvullende diagnostische onderzoek en het opstellen van een behandelplan op één dag plaats, bij voorkeur binnen één werkdag na het optreden van de verschijnselen.31) De neuroloog kan bij de termijnbepaling waarop een patiënt met verdenking op een TIA beoordeeld en eventueel opgenomen moet worden, rekening houden met de volgende patiëntkenmerken: leeftijd, bloeddruk, klinische verschijnselen, duur van de symptomen en diabetes mellitus (ABCD2-score). Deze kenmerken beïnvloeden het risico op een herseninfarct gedurende de eerste dagen na een TIA.32)

Revalidatie

Revalidatie, over het algemeen bestaand uit oefentherapie, ergotherapie en logopedie, zorgt voor een verbeterd functieherstel. Oefentherapie is vooral gericht op het herstel van functionaliteit, basisvaardigheden en mobiliteit. Ergotherapie is gericht op het herstel van ADL- en huishoudelijke verrichtingen en andere dagelijkse bezigheden, zoals lopen (ook buitenshuis) en aankleden.33) Logopedie heeft het verbeteren van de communicatie en de slikfunctie tot doel.34) In de acute fase (de eerste paar dagen) is de revalidatie met name gericht op snelle mobilisatie en in de revalidatiefase (de fase waarin nog herstel te verwachten is, over het algemeen de eerste zes maanden) op verbetering van de functionaliteit en het bevorderen van de re-integratie thuis en in de maatschappij. In de chronische fase (na de revalidatiefase) ligt de nadruk op het omgaan met blijvende beperkingen.35) De beslissing waar de revalidatie het best kan plaatsvinden hangt af van verschillende factoren, zoals de ernst van de beperkingen, leerbaarheid, motivatie en leeftijd van de patiënt. Deze beslissing wordt tijdens opname op de stroke unit in een multidisciplinair overleg genomen.

Richtlijnen diagnostiekNHG Samenvattingskaart

De mogelijkheid tot acute behandeling (en daarmee de noodzaak tot snel handelen) en de differentieel-diagnostische overwegingen bepalen de uitgebreidheid van de anamnese en het lichamelijk onderzoek in de acute fase. Richtlijnen hiervoor staan in het kader De acute fase en figuur 1.

Kader de acute fase

De (hetero)anamnese start meestal telefonisch, waarbij de huisarts, praktijk- of triageassistente een inschatting maken van de waarschijnlijkheid van de diagnose beroerte en de ernst hiervan. De FAST-test kan hierbij behulpzaam zijn. Deze test wordt bij voorkeur door iemand in de omgeving afgenomen die de patiënt observeert en zijn/haar bevindingen doorgeeft.36)

Wanneer de huisarts de patiënt als eerste onderzoekt, wordt aanbevolen om voorafgaand aan de (hetero)anamnese de klinische toestand en de stabiliteit van de patiënt te beoordelen volgens de ABCDE-methodiek.

FAST-test (Face-Arm-Speech-Time-test)

Gezicht: vraag de patiënt de tanden te laten zien. Let op of de mond scheef staat en een mondhoek naar beneden hangt.

Arm: vraag de patiënt om beide armen tegelijkertijd horizontaal naar voren te strekken en de binnenzijde van de handen naar boven te draaien. Let op of een arm wegzakt of rondzwalkt.

Spraak: vraag of er veranderingen zijn in het spreken (onduidelijk spreken of niet meer uit de woorden kunnen komen).

Tijd: vraag hoe laat de klachten zijn begonnen.

Interpretatie

Als de patiënt één van de eerste drie opdrachten niet goed kan uitvoeren, is een beroerte waarschijnlijk.

Beleid (zie [figuur 1])

1. Bel een ambulance met U1-urgentie en leg daarna een spoedvisite af (tenzij dit regionaal anders is afgesproken), indien de uitvalsverschijnselen nog aanwezig zijn en de patiënt mogelijk in aanmerking komt voor acute behandeling. Voorbeelden van acute behandeling zijn intraveneuze trombolyse (binnen 4,5 uur na ontstaan uitvalsverschijnselen) en endovasculaire behandeling (binnen 6 uur na ontstaan uitvalsverschijnselen) bij een herseninfarct, het couperen van orale antistolling bij een intracerebrale bloeding, het medicamenteus couperen van een insult en operatieve behandeling bij (dreigende) inklemming als gevolg van een groot herseninfarct of intracerebrale bloeding.

Indicatie(s) voor spoedverwijzing (U1-urgentie):

  • de uitvalsverschijnselen zijn korter dan 4,5 uur geleden ontstaan (korter dan 6 uur indien start van endovasculaire behandeling binnen 6 uur logistiek haalbaar lijkt*)
  • verlaagd bewustzijn
  • insult ten tijde van het contact
  • gebruik orale anticoagulantia

* bij uitvalsverschijnselen die tussen 4,5 en 6 uur geleden zijn ontstaan: de patiënt komt niet in aanmerking voor intraveneuze trombolyse, mogelijk wel voor endovasculaire behandeling. Verwijs alleen met U1-urgentie indien start van eventuele endovasculaire behandeling binnen 6 uur na het ontstaan van de symptomen logistiek haalbaar lijkt. Houd hierbij rekening met de aanrijtijd van de ambulance, vervoerstijd naar het ziekenhuis, de tijd die gemoeid is met diagnostiek (CTA/MRA) en eventuele overplaatsing van de patiënt naar een ziekenhuis waar endovasculaire behandeling mogelijk is. Leg eerst een spoedvisite af indien dit niet haalbaar lijkt. Het advies is om lokaal met de ambulancezorg en neurologen afspraken op te stellen over de termijn waarop verwijzing met U1-urgentie nog zinvol is, aan de hand van bovengenoemde factoren.

Verzamel alle relevante informatie over de contra-indicaties voor intraveneuze trombolyse en endovasculaire behandeling (zie kader Contra-indicaties voor intraveneuze trombolyse en endovasculaire behandeling). Zorg dat dit niet tot vertraging in het verwijsproces leidt. Bel ook bij aanwezigheid van een relatieve contra-indicatie een ambulance met U1-urgentie.

2. Leg een spoedvisite (U2, < 1 uur) af bij de patiënten bij wie de uitvalsverschijnselen nog aanwezig zijn, maar die geen indicatie voor spoedverwijzing hebben. Leg ook bij patiënten met zodanig ernstige comorbiditeit dat zij waarschijnlijk niet naar het ziekenhuis verwezen worden, in eerste instantie een spoedvisite af.

Verwijs de patiënt met U2-urgentie per ambulance naar de stroke unit, indien een beroerte op basis van anamnese en lichamelijk onderzoek aannemelijk is en opname wenselijk is.

3. Laat de patiënt direct naar de praktijk komen of leg zo snel mogelijk een visite af, in ieder geval binnen enkele uren, indien wordt voldaan aan de volgende voorwaarden:

  • de uitvalsverschijnselen zijn volledig verdwenen
  • helder bewustzijn

Instrueer de patiënt om direct contact op te nemen indien de verschijnselen in de tussentijd recidiveren.

Overleg direct met de neuroloog, indien na onderzoek de werkdiagnose TIA wordt gesteld, over de gewenste termijn van beoordeling (bij voorkeur < 1 werkdag) via de TIA-service. De neuroloog houdt bij de termijnbepaling, waarop een patiënt met verdenking op een TIA beoordeeld en eventueel opgenomen moet worden, onder andere rekening met de volgende patiëntkenmerken (ABCD2-score): leeftijd, bloeddruk, klinische verschijnselen, duur van de symptomen (< 10 minuten, 10 tot 59 minuten of ≥ 1 uur) en diabetes mellitus.32)

Kader contra-indicaties voor intraveneuze trombolyse/endovasculaire behandeling

Verzamel bij een patiënt, die mogelijk in aanmerking komt voor behandeling met intraveneuze trombolyse en/of endovasculaire behandeling, relevante informatie over de contra-indicaties.37, 38, 39, 40, 41) Het tijdscriterium is hierbij het meest van belang: indien de uitvalsverschijnselen korter dan 4,5 (intraveneuze trombolyse) of 6 uur (endovasculaire behandeling) geleden zijn ontstaan, mag de verzameling van de overige gegevens niet tot vertraging in het verwijsproces leiden. De contra-indicaties zijn aan verandering onderhevig.

Stuur de patiënt, bij twijfel of deze in aanmerking komt voor trombolyse of endovasculaire behandeling, met U1-indicatie in (eventueel in overleg met de neuroloog).

Contra-indicaties voor endovasculaire behandeling:

  • tijdstip van ontstaan van de uitvalsverschijnselen langer dan 6 uur geleden
  • actuele intracraniële bloeding
  • infarct in het vertebrobasilair stroomgebied
  • infarct in het aangedane stroomgebied in de voorgaande 6 weken

Contra-indicaties voor behandeling met intraveneuze trombolyse:

  • tijdstip van ontstaan van de uitvalsverschijnselen langer dan 4,5 uur geleden
  • onbekend tijdstip van het ontstaan van de uitvalsverschijnselen40)
  • herseninfarct in de voorafgaande 1,5 maand
  • matig/ernstig schedelhersenletsel in de voorafgaande 2 maanden
  • gastro-intestinale bloeding of urinewegbloeding in de voorafgaande 14 dagen
  • intracraniële bloeding in de voorafgaande 3 maanden
  • grote operatie in de voorafgaande 14 dagen
  • arteriële punctie op niet-afdrukbare plaats in de voorafgaande 7 dagen (zeldzaam, bijvoorbeeld het onbedoeld aanprikken van de a. subclavia tijdens een punctie van de v. subclavia)
  • actieve bloeding of traumatisch letsel (bijvoorbeeld fractuur)
  • LMWH in therapeutische dosering, tenzij langer dan 4 uur geleden een subcutane gift en anti-Xa-spiegels normaal

Contra-indicaties voor behandeling met intraveneuze trombolyse – ter beoordeling aan de neuroloog Onderstaande contra-indicaties zijn geen reden om af te zien van verwijzing; de afweging om al dan niet te behandelen met intraveneuze trombolyse is ter beoordeling aan de neuroloog.

  • Relatieve contra-indicatie:
    • insult ten tijde van het ontstaan van de uitvalsverschijnselen
  • Contra-indicaties, verschijnselen die in het beloop van het herseninfarct kunnen veranderen:
    • minimale uitvalsverschijnselen (de ernst van de uitvalsverschijnselen is zo gering dat de patiënt functioneel onafhankelijk is)
    • snel spontaan verbeteren van de uitvalsverschijnselen
    • gedaald bewustzijn
    • systolische bloeddruk > 185 mmHg en/of diastolische bloeddruk > 110 mmHg (eventueel in de tweede lijn medicamenteus te verlagen)
  • Contra-indicaties, laboratoriumonderzoek nodig:
    • (serum)glucose < 2,7 of > 22,0 mmol/l
    • gebruik cumarinederivaten, tenzij INR ≤ 1,7
    • gebruik DOAC’s, tenzij laatste inname langer dan 4 uur geleden én bepaalde stollingswaarden normaal41)
    • trombocyten < 90 x 109/l

AnamneseNHG Samenvattingskaart

Vraag bij vermoeden van een beroerte naar:

  • aanwezigheid uitvalsverschijnselen
  • tijdstip van ontstaan van de uitvalsverschijnselen. Indien dit onbekend is: wanneer de patiënt voor het laatst zeker geen uitvalsverschijnselen had
  • acuut of geleidelijk begin, eventuele voortekenen
  • aard van de uitvalsverschijnselen: verlamming ledematen, scheefstand gezicht, spraakstoornissen of anderszins
  • bewustzijn patiënt
  • het beloop tot dan toe
  • eerdere episoden met gelijksoortige verschijnselen
  • bijkomende factoren: gebruik van anticoagulantia en, in het geval van directe orale anticoagulantia (DOAC’s), het tijdstip van de laatste inname; recente bloedingen of operaties

Vraag de aanwezigheid van risicofactoren voor beroerte na:

  • hoge bloeddruk, hart- en vaatziekten, diabetes mellitus, obesitas en overmatig alcoholgebruik
  • recente pijn op de borst of onregelmatige hartslag
  • roken
  • migraine met aura
  • drugsgebruik, zoals ecstasy en cocaïne
  • gebruik van hormonale medicatie

Lichamelijk onderzoekNHG Samenvattingskaart

Het lichamelijk onderzoek is er vooral op gericht de diagnose beroerte waarschijnlijk te maken en de ernst van de uitval vast te stellen.

Verricht ook bij patiënten die anamnestisch geen uitvalsverschijnselen meer hebben onderzoek om eventuele resterende neurologische uitval, waarvan de patiënt zich niet bewust is, te traceren. Patiënten merken bepaalde uitvalsverschijnselen, zoals hemianopsie en anosognosie, vaak niet op.42)

Onderzoek:

  • het bewustzijn
  • het gezichtsveld
  • de spraak
  • de pupilreacties
  • de kracht van de gelaatsmusculatuur en de stand van de ogen43)
  • de kracht van de bovenste en onderste extremiteiten
  • de coördinatie en sensibiliteit
  • het looppatroon
  • het hart- en vaatstelsel: meet de bloeddruk, ausculteer het hart (ritme en frequentie)

Aanvullend onderzoekNHG Samenvattingskaart

Meet de bloedglucosewaarde.

EvaluatieNHG Samenvattingskaart

De volgende kenmerken maken de diagnose beroerte waarschijnlijker:

  • de uitvalsverschijnselen zijn acuut en zonder voortekenen begonnen;
  • alle verschijnselen zijn tegelijk ontstaan;
  • de uitvalsverschijnselen ontwikkelen zich binnen vijf minuten (meestal binnen twee minuten) volledig. In enkele gevallen nemen de uitvalsverschijnselen in de loop van minuten tot uren in ernst toe (stuttering stroke of intracerebrale bloeding);
  • de uitvalsverschijnselen zijn te verklaren vanuit een stoornis in het stroomgebied van één van de carotiden of het vertebrobasilaire stroomgebied, zie tabel 1;
  • vooral bij een infarct in het vertebrobasilaire stroomgebied en bij een intracerebrale bloeding kunnen bewustzijnsdaling, progressieve uitvalsverschijnselen, hoofdpijn, misselijkheid en braken optreden.

Figuur 1 Beleid in de acute fase bij verdenking van een beroerte

* Bij verschijnselen die tussen 4,5 en 6 uur geleden zijn ontstaan: verwijs met U1-urgentie indien start van eventuele endovasculaire behandeling binnen 6 uur na het ontstaan van de symptomen haalbaar lijkt (houd rekening met de aanrijtijd van de ambulance, vervoerstijd naar het ziekenhuis, de tijd die gemoeid is met diagnostiek (CTA/MRA) en eventuele overplaatsing naar een ziekenhuis waar endovasculaire behandeling mogelijk is).

De volgende kenmerken maken de diagnose beroerte minder waarschijnlijk:

  • uitvalsverschijnselen die gepaard gaan met of vooraf zijn gegaan door trekkingen
  • geringe uitvalsverschijnselen die gepaard gaan met bewustzijnsverlies
  • een licht of zweverig gevoel in het hoofd
  • een ‘mars’ van symptomen verspreid over verschillende delen van het lichaam
  • het geïsoleerd voorkomen van draaiduizeligheid, dysartrie of diplopie
  • het geïsoleerd voorkomen van verwardheid of amnesie
  • het zien van lichtflitsen (flikkerscotomen), wazig zien en/of beweging van het beeld
  • globusgevoel

Het stellen van de diagnose TIA blijkt in de praktijk lastig: de uitvalsverschijnselen zijn bij presentatie volledig verdwenen en vaak is er sprake van anamnestische onduidelijkheid over de aard en het beloop van de uitvalsverschijnselen. In het bijzonder uitvalsverschijnselen in het vertebrobasilaire stroomgebied blijken vaak moeilijk te interpreteren. Ook zijn er vaak onvoldoende aanknopingspunten voor het stellen van een alternatieve diagnose.44) Bij twijfel over de interpretatie van verschijnselen is overleg met de neuroloog zinvol.

In tabel 2 wordt een overzicht gegeven van de belangrijkste differentieel-diagnostische overwegingen bij neurologische uitvalsverschijnselen.

Tabel 2 Kenmerken van enkele belangrijke aandoeningen in de differentiaaldiagnose van (al dan niet voorbijgaande) uitvalsverschijnselen

 Hoofdkenmerk(en)Duur uitvalsverschijnselenOntwikkeling uitvalsverschijnselenBegeleidende symptomenOnderscheidend(e) kenmerk(en) van beroerte
(Partiële) epileptische aanvalTrekkingen, (postictale) bewustzijnsdaling en/of hemiparese.Aanval: enkele seconden (partieel) tot > 30 minuten (status epilepticus).Postictale parese: enkele minuten tot enkele dagen.Snelle uitbreiding van distaal naar proximaal.Soms voorafgegaan door een aura.Trekkingen en bewustzijnsdaling gevolgd door verwardheid.
Migraine-auraReversibel(e) focale neurologisch(e) sympto(o)m(en) (bv. flikker-scotoom, visuele prikkelingsverschijnselen, paresthesieën, hypesthesie, parese en/of spraakstoornis), meestal binnen 1 uur gevolgd door bonkende unilaterale hoofdpijn.Maximaal 60 minuten.Ontstaat geleidelijk, bereikt een maximum in 5-20 minuten.Hoofdpijnfase gepaard gaande met misselijkheid, braken, foto- en fonofobie. Aura hoeft niet gevolgd te worden door hoofdpijn (migraine sans migraine).Uitvalsverschijnselen ontwikkelen zich geleidelijk en worden meestal gevolgd door bonkende unilaterale hoofdpijn.
Arteriitis temporalisVariabel: gedeeltelijk of totaal verlies van gezichtsveld, snel ontstane visusdaling, dubbelzien. Enkel- of dubbelzijdig, voorbijgaand of permanent.Visusdaling varieert van voorbijgaand na enkele minuten tot blijvende blindheid.Acuut.Hoofdpijn, malaise, sterk verhoogd BSE/CRP.Aanwezigheid van hoofdpijn en malaise bij visusdaling of gezichtsvelduitval.45)
Perifeer vestibulair syndroomDraaiduizeligheid.BPPD: < 2 minuten, vooral gerelateerd aan houdingsverandering.
Neuritis vestibularis: enkele dagen tot weken.
M. Ménière: uren tot enkele dagen, aanvalsgewijs.
BPPD: latentietijd 0-40 seconden (meestal 7-8 seconden).
Neuritis vestibularis: acuut.
M. Ménière: 20 minuten tot enkele uren.
Nystagmus (afname bij fixatie), vegetatieve verschijnselen, gehoorklachten (M. Ménière).Afwezigheid van diplopie, dysartrie en ataxie. Nystagmus die afneemt bij fixatie.Draaiduizeligheid is over het algemeen heviger dan bij een centrale oorzaak.
Perifere n. facialis uitvalVolledige of gedeeltelijke, eenzijdige verlamming van de aangezichtsmusculatuur.Herstel begint binnen enkele weken tot 6 maanden.Ontstaat binnen 1-2 dagen, verergering kan de eerste dagen hierna nog optreden.Smaakverlies, verminderde speekselsecretie, overgevoeligheid voor geluid.Uitval van de bovenste gelaatshelft.Afwezigheid van diplopie, ataxie en parese.
Ruimte-innemend procesGeleidelijk toenemende uitvalsverschijnselen.Persisterend.Ontstaat geleidelijk in de loop van dagen tot weken. Een bloeding in een tumor kan leiden tot acute uitval.Afhankelijk van de lokalisatie: hoofdpijn, insulten, visusklachten, parese, gevoelsstoornissen.Geleidelijk ontstaan van de uitvalsverschijnselen.
Perifere (compressie) neuropathieParese en/of gevoelsstoornis, meestal uitgelokt door een bepaalde houding of beweging. Uitvalsverschijnselen in het verzorgingsgebied van één zenuw.Meestal voorbijgaand, duur van enkele minuten tot uren. Soms persisterend.Variabel, meestal geleidelijk.Pijn, paresthesieen.Uitval in het verzorgingsgebied van één perifere zenuw.
  Overige oorzaken van neurologische uitvalsverschijnselen zijn:
Spoedeisend
  • Cerebrale infecties (bijvoorbeeld encefalitis, hersenabces): meestal gepaard gaand met bewustzijnsveranderingen en koorts.
  • Metabole encefalopathie (bijvoorbeeld als gevolg van een hyponatriëmie, hypoglykemie en/of hypercalciëmie): kan gepaard gaan met focale uitvalsverschijnselen. Over het algemeen staat het subacuut ontstaan van bewustzijnsveranderingen echter op de voorgrond.
  • Subduraal hematoom: gaat in zeldzame gevallen gepaard met acute, soms voorbijgaande, uitvalsverschijnselen.
  • Subarachnoïdale bloeding: kenmerkend zijn de peracuut ontstane zeer hevige hoofdpijn en eventuele bewustzijnsdaling.

Minder spoedeisend

  • Psychogeen: een inconsistente en onduidelijke anamnese en neurologisch onderzoek kunnen aanwijzingen zijn voor bijvoorbeeld conversie of simulatie.
  • Transient global amnesia: acuut ontstaan van algeheel geheugenverlies, dat niet gepaard gaat met andere focale neurologische uitvalsverschijnselen.46
  • Overige: intoxicaties, multiple sclerose, vasovagale collaps, drop attack,47 paniekaanval.

Richtlijnen beleidNHG Samenvattingskaart

Behandeling in de acute faseNHG Samenvattingskaart

Zie ook [kader De acute fase] en [figuur 1].

Vermoeden TIA (de verschijnselen zijn verdwenen)

  • Overleg bij vermoeden van een TIA direct met de neuroloog over de gewenste termijn van verwijzing voor verdere diagnostiek via de TIA-service. Deze diagnostiek vindt zo snel mogelijk plaats, bij voorkeur binnen één werkdag.
  • Start met acetylsalicylzuur 160 mg eenmaal daags indien de neuroloog de patiënt niet dezelfde dag beoordeelt. Indien de patiënt reeds trombocytenaggregatieremmers of orale anticoagulantia gebruikt, worden deze in ongewijzigde dosering gecontinueerd.
  • Patiënten met atriumfibrilleren of een andere cardiale emboliebron komen in aanmerking voor behandeling met orale anticoagulantia. Eerst moet een intracerebrale bloeding middels aanvullend onderzoek worden uitgesloten. Schrijf in afwachting hiervan acetylsalicylzuur voor. Voor de verdere diagnostiek en behandeling van atriumfibrilleren wordt verwezen naar de NHG-Standaard Atriumfibrilleren.
  • Instrueer de patiënt bij nieuwe uitvalsverschijnselen direct contact op te nemen, omdat er dan mogelijk een indicatie is voor behandeling met intraveneuze trombolyse en/of endovasculaire behandeling.

Vermoeden herseninfarct of hersenbloeding (er is een indicatie voor spoedverwijzing)

  • Verwijs de patiënt met spoed (U1-urgentie) naar het ziekenhuis. Er wordt geen trombocytenaggregatieremmer gestart, omdat een bloedige genese middels beeldvorming van de hersenen moet worden uitgesloten en toediening van trombocytenaggregatieremmers rondom de behandeling met intraveneuze trombolyse tot een grotere kans op intracerebrale bloedingen leidt.48)
  • Dit verwijsbeleid geldt ook voor patiënten die slechts geringe uitvalsverschijnselen hebben: deze patiënten komen in aanmerking voor behandeling met intraveneuze trombolyse en/ of endovasculaire behandeling indien de uitvalsverschijnselen interfereren met de functionele onafhankelijkheid. Daarnaast kunnen de uitvalsverschijnselen in de loop van de uren toenemen (stuttering stroke).49)

Vermoeden herseninfarct of hersenbloeding (er is geen indicatie voor spoedverwijzing)

  • Leg een spoedvisite af en verwijs de patiënt direct (U2-urgentie) naar de neuroloog voor diagnostiek, opname op een stroke unit en start van secundaire preventie. Dit geldt ook indien er slechts geringe uitvalsverschijnselen zijn. Start geen trombocytenaggregatieremmers voordat een bloedige genese middels beeldvorming van de hersenen is uitgesloten.
  • De bloeddruk is in de acute fase van een beroerte meestal verhoogd. Start geen behandeling met antihypertensiva. Dit wordt eventueel in de tweede lijn gedaan indien de bloeddruk bij herhaalde metingen zeer hoog blijft.50)

Patiënten met zeer ernstige comorbiditeit/ terminale patiënten/massale uitvalsverschijnselen met een infauste prognose

Verwijzing van alle patiënten naar een stroke unit heeft de voorkeur. Opname op een stroke unit is effectief, onafhankelijk van de leeftijd van de patiënt of de ernst van de uitvalsverschijnselen. Daarnaast is de zorg voor een patiënt met ernstige uitvalsverschijnselen complex, zeker in de acute fase. In uitzonderlijke gevallen, waarbij er zodanig massale uitvalsverschijnselen zijn dat de prognose op korte termijn infaust lijkt, kan worden overwogen de patiënt niet te verwijzen. Aanwijzingen hiervoor zijn een diep gedaald bewustzijn en een blazende ademhaling. Ook de aanwezigheid van een zeer slechte uitgangssituatie door omvangrijke comorbiditeit kan aanleiding zijn om van opname af te zien. De wens van de patiënt en familie speelt bij de besluitvorming over opname een rol. De haalbaarheid om de patiënt thuis te laten hangt in hoge mate af van de mogelijkheden van de omgeving (partner, mantelzorg en beschikbaarheid thuiszorg). Zie het Kader Aandachtspunten indien de patiënt thuis blijft voor enkele belangrijke zorgaspecten bij deze patiënten.

Kader aandachtspunten indien de patiënt thuis blijft

Bij patiënten die op verzoek thuis blijven

  • Draag in de acute fase zorg voor start van medicatie en revalidatie (tenzij de prognose infaust lijkt).
  • Laat de slikfunctie onderzoeken door een logopediste voordat de patiënt iets eet of drinkt. Indien dit praktisch niet haalbaar is, kan een indruk van de slikfunctie worden gekregen door deze in zittende houding enkele slokjes water te laten drinken. Bij aanwijzingen voor slikstoornissen (zoals hoesten, stemveranderingen, water uit de mond laten lopen) mag de patiënt niets eten of drinken tot de slikfunctie (grotendeels) hersteld is, in verband met de kans op aspiratie en het ontwikkelen van een aspiratiepneumonie. Plaats in dit geval een neussonde of laat deze plaatsen, bijvoorbeeld door een gespecialiseerde wijkverpleegkundige.
  • De coördinatie van de zorg en revalidatie vindt plaats aan de hand van de regionaal gemaakte afspraken. Regelmatig vindt overleg plaats met de betrokken eerstelijnshulpverleners (thuiszorg, fysio-, ergotherapeut, logopedist en/of diëtist).

Bij patiënten met een infauste prognose

  • Zie voor zorgaspecten in de palliatieve fase (zoals decubituspreventie) de richtlijnen van het Integraal Kankercentrum Nederland (www.pallialine.nl).51)

Behandeling na de acute faseNHG Samenvattingskaart

Zeker bij een beroerte met persisterende uitvalsverschijnselen gaat het om complexe problematiek die een gestructureerde en proactieve aanpak vereist. Naast diagnostiek en behandeling ligt tijdens opname op de stroke unit het accent op een goede verzorging en het voorkomen van complicaties, zoals trombose en verslikpneumonie. Snelle mobilisatie is van groot belang. De neuroloog start met medicatie die tot doel heeft de kans op een recidief of andere cardiovasculaire complicaties te verlagen (zie Medicamenteuze preventie). Daarnaast krijgt de patiënt niet-medicamenteuze adviezen (zie Niet-medicamenteuze preventie) en wordt in een multidisciplinair overleg besproken of er een indicatie bestaat voor verdere revalidatie na ontslag uit het ziekenhuis.35) De coördinatie van het revalidatietraject vindt over het algemeen plaats vanuit de tweede lijn, tenzij regionaal anders afgesproken (zie Ketenzorg).52)

De neuroloog draagt bij ontslag zorg voor een tijdige overdracht aan de huisarts. Indien de patiënt weer thuis is, is er voor de huisarts een belangrijke rol weggelegd in de begeleiding en behandeling.

Bezoek de patiënt binnen enkele dagen na ontslag uit ziekenhuis of revalidatie-instelling. De controlefrequentie hierna wordt in eerste instantie bepaald door de beperkingen van de patiënt. Afhankelijk van de beperkingen en comorbiditeit maakt de huisarts afspraken met de patiënt en de partner en/of man-telzorger over de wijze waarop periodiek contact wordt onderhouden. Een deel van de zorg kan gedelegeerd worden naar een praktijkondersteuner.

Indien de patiënt stabiel is en alle benodigde zorg is ingeschakeld, komt de nadruk bij de controles op de voortzetting van het cardiovasculair risicomanagement te liggen. Het eerste jaar bedraagt de controlefrequentie minstens viermaal per jaar. Indien de streefwaarden behaald zijn, kan de controlefrequentie na één jaar verlaagd worden.

Besteed tijdens de controles, afhankelijk van de fase waarin de patiënt verkeert, aandacht aan de volgende aspecten:53)

  • Inventariseer het door de neuroloog, revalidatiearts of specialist ouderengeneeskunde ingezette beleid en informeer of de patiënt deelneemt aan een revalidatieprogramma. Meld de patiënt zo nodig alsnog aan voor revalidatie, in overleg met de behandelend neuroloog.
  • Geef voorlichting over de aandoening (zie Voorlichting).
  • Inventariseer en vervolg de functionele beperkingen. Hierbij kan de barthelindex behulpzaam zijn (tabel 3). Het advies is om de index na een week, drie maanden en zes maanden af te nemen, tenzij dit in het kader van het revalidatieproces al elders gebeurt.54)
  • Beoordeel het maatschappelijk functioneren aan de hand van de volgende aspecten: sociale situatie, woonomstandigheden en -voorzieningen, dagbesteding, huishouding. Informeer naar knelpunten in de re-integratie in het arbeidsproces. Ga na of de bedrijfsarts het proces van arbeidsre-integratie begeleidt. Overleg zo nodig met de revalidatie- en/of bedrijfsarts.55)
  • Beoordeel de belastbaarheid van de mantelzorg. De zorg voor een patient met een beroerte vraagt veel van mantelzorgers.56) Aanwijzingen voor de begeleiding van mantelzorgers kunt u vinden in de Toolkit Mantelzorg in de huisartsenpraktijk van de Landelijke Huisartsen Vereniging (LHV) en op www.expertisecentrummantelzorg.nl.
  • Beoordeel of er aanwijzingen zijn voor een depressie, angststoornis en/of cognitieve stoornissen.

Aspecten die hierbij onder andere aan bod dienen te komen zijn: een somber gevoel, angstgevoelens, emotionaliteit en/of onverschilligheid, ontplooiing van initiatieven, vermogen tot het opslaan van nieuwe informatie en het uitvoeren van verschillende taken tegelijkertijd en het besef van tijd, plaats, ruimte of persoon.16) Daarnaast wordt aandacht besteed aan copingmechanismen dan wel stressmanagement. Overweeg bij een depressie met ernstig sociaal disfunctioneren en/ of een grote lijdensdruk start van een antidepressivum (zie de NHG-Standaarden Depressie en Angst).17) Verwijs bij onduidelijkheid over het bestaan en de aard van cognitieve stoornissen naar een neuropsycholoog (in overleg met de neuroloog).

  • Informeer naar het bestaan van vermoeidheid. Cognitieve therapie, vooral indien dit gecombineerd wordt met een bewegingsprogramma, kan leiden tot vermindering van de vermoeidheidsklachten.15)
  • Vooral bij aanwezigheid van een hemianopsie, afasie en/of dysartrie is beoordeling van de beperkingen in de communicatie en waarneming van belang. Verwijs de patiënt zo nodig naar een logopedist en/of revalidatiearts.
  • Zet de secundaire preventie voort: inventariseer de leefstijl en het gebruik van medicatie (therapietrouw, problemen met gebruik en mogelijke bijwerkingen). Benadruk het belang van de behandeling en het juiste gebruik van de voorgeschreven medicatie (zie Secundaire preventie). Wees bij de controles alert op aanwijzingen voor (paroxysmaal) atriumfibrilleren, zie de NHG-Standaard Atriumfibrilleren.

VoorlichtingNHG Samenvattingskaart

Voorlichting over de aandoening en het belang van de behandeling zijn nodig om de patiënt en zijn omgeving in staat te stellen adequaat om te gaan met de ziekte. Voorlichting vindt in het ziekenhuis plaats, maar ook na ontslag hebben patiënten en hun familie behoefte aan aanvullende informatie. Deze behoefte varieert, afhankelijk van het stadium waarin de patiënt zich bevindt. Emoties en eventuele cognitieve stoornissen kunnen de opname van informatie bemoeilijken. De belangrijkste aspecten die bij de voorlichting aan de orde moeten komen, zijn (zie ook Achtergronden):

  • aard en oorzaak van de aandoening
  • behandeling
  • prognose
  • revalidatietraject
  • secundaire preventie
  • chronische fase

Geef informatie over het omgaan met de ziekte en de beperkingen (waaronder neuropsychologische functiestoornissen) én de eventuele zorgmogelijkheden.

  • Rijgeschiktheid: autorijden is na twee weken (groep 2 (vrachtwagens en autobussen): na vier weken) toegestaan, indien er geen met de rijgeschiktheid interfererende cognitieve of lichamelijke functiestoornissen zijn. Indien er wel functiestoornissen zijn, bedraagt de ongeschiktheid in ieder geval drie maanden, waarna een neuroloog of revalidatiearts een specialistisch rapport moet opstellen. Daarnaast moet de patiënt een rijtest bij het CBR afleggen. Als er met de rijgeschiktheid interfererende functiestoornissen zijn, kan men niet geschikt worden verklaard voor groep 2.57)
  • Seksualiteit: in het geval van erectiele disfunctie en/of een verminderd seksueel verlangen licht de huisarts de patient en partner voor over het algemeen voorbijgaande karakter hiervan en de eventuele behandelingsmogelijkheden. Een herseninfarct is geen reden om af te zien van seksuele activiteit. Ook na een hersenbloeding bestaat er meestal geen beperking.58)

In aansluiting op de gegeven mondelinge voorlichting kan de huisarts de patiënt verwijzen naar de informatie over beroerte op de NHG-publiekswebsite www.thuisarts.nl of de betreffende tekst meegeven (via het HIS). Deze patiënteninformatie is gebaseerd op de NHG-Standaard. Wijs daarnaast op de informatie op www.hartstichting.nl en het bestaan van een patiëntenvereniging.59)

Secundaire preventieNHG Samenvattingskaart

Secundaire preventie is een belangrijk aspect in de zorg voor een patiënt met een beroerte. Zowel het risico op een recidief beroerte als het risico op andere hart- en vaatziekten wordt hiermee verlaagd. Voer de medicamenteuze behandeling en intensieve begeleiding op het gebied van leefstijl proactief uit.60)

Niet-medicamenteuze secundaire preventie

Besteed tijdens de controles aandacht aan de volgende risicofactoren voor het optreden van een (recidief) beroerte: roken, lichamelijke inactiviteit, overgewicht en overmatige alcoholconsumptie.61) Zie voor gerichte leefstijladviezen de NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement.

Medicamenteuze secundaire preventie

De neuroloog start de medicatie. Een uitzondering hierop is de oplaaddosis acetylsalicylzuur als bij aankomst de verschijnselen zijn verdwenen en een TIA wordt vermoed, maar de patiënt niet dezelfde dag in de tweede lijn beoordeeld wordt.

Na een TIA of herseninfarct worden patienten, in principe levenslang, behandeld met de volgende medicatie:

Trombocytenaggregatieremmers

Er zijn twee gelijkwaardige behandelopties:

1. Clopidogrel: clopidogrel 1 dd 75 mg. In geval van bijwerkingen kan de behandeling vervangen worden door acetylsalicylzuur in combinatie met dipyridamol.62)

2. Acetylsalicylzuur in combinatie met dipyridamol: acetylsalicylzuur 1 dd 80 mg (of carbasalaatcalcium 1 dd 100 mg).63) De dosering dipyridamol bedraagt 2 dd 200 mg.63,64,65) De – over het algemeen voorbijgaande – hoofdpijn die geregeld optreedt bij gebruik van dipyridamol lijkt deels te worden voorkomen door geleidelijke dosisverhoging (week 1 en 2 dipyridamol 1 dd 200 mg, hierna 2 dd 200 mg). Indien behandeling met dipyridamol niet wordt verdragen of in geval van een allergie voor acetylsalicyluur verdient monotherapie met clopidogrel de voorkeur. Er is geen reden om de combinatiebehandeling om te zetten in clopidogrel indien er geen bijwerkingen of problemen met de therapietrouw zijn.

Beoordeel bij het gebruik van een acetylsalicylzuurderivaat of clopidogrel of er een indicatie is voor maagbescherming, zie de NHG-Standaard Maagklachten.

Cholesterolverlagende medicatie

Zie de NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement.66)

Antihypertensiva

Ook bij een systolische bloeddruk ≤ 140 mmHg bestaat er een indicatie voor bloeddrukverlagende behandeling, mits deze wordt verdragen. Wees vooral bij ouderen alert op interacties met eventuele comedicatie en het optreden van bijwerkingen.67) Behandel de bloeddruk bij onbehandelde hooggradige (≥ 70%) carotisstenose(n) minder intensief. Bij een onbehandelde unilaterale hooggradige carotisstenose wordt een systolische bloeddruk ≥ 130 mmHg nagestreefd, in geval van bilaterale hooggradige stenosering bedraagt de streefwaarde van de systolische bloeddruk ≥ 150 mmHg.68) Zie voor het stappenplan van de bloeddrukbehandeling de NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement.

Behandeling bij specifieke klinische conditiesNHG Samenvattingskaart

  • Na een TIA of herseninfarct als gevolg van atriumfibrilleren of een andere cardiale emboliebron bestaat er een indicatie voor behandeling met orale anticoagulantia (cumarinederivaten69) of de directe orale anticoagulantia (DOAC’s, voorheen NOAC’s)).70) Voor de keuze en dosering van het antistollingsmiddel wordt verwezen naar de NHG-Standaard Atriumfibrilleren. De behandeling wordt, afhankelijk van de grootte van het infarct, pas zeven tot veertien dagen na het herseninfarct opgestart. Indien eerder wordt gestart, is er een verhoogd risico op hemorragische transformatie van het herseninfarct. Behandel deze eerste periode met acetylsalicylzuur (of carbasalaatcalcium), waarna het gebruik van dit middel weer gestaakt dient te worden.
  • Behandel na een herseninfarct als gevolg van een dissectie van de cervicale arteriën gedurende drie tot zes maanden met orale anticoagulantia of acetylsalicylzuur (of carbasalaatcalcium).71)
  • Ontraad het gebruik van oestrogeenbevattende anticonceptiva na het doormaken van een TIA of herseninfarct. Dit geldt ook voor hormoontherapie tijdens de overgang.

 

Na een intracerebrale bloeding bestaat de medicamenteuze behandeling uit:

Antihypertensiva

Ook bij een systolische bloeddruk ≤ 140 mmHg bestaat er een indicatie voor bloeddrukverlagende behandeling, mits deze wordt verdragen.67)

Zie voor het stappenplan van behandeling van de bloeddruk de NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement.

Indien orale anticoagulantia of trombocytenaggregatieremmers voorafgaand aan de bloeding werden gebruikt, worden deze in de acute fase gestaakt. Zorgvuldige afweging door de neuroloog en eventuele andere specialisten vindt plaats voordat deze na zeven tot veertien dagen weer worden opgestart.

Een intracerebrale bloeding is geen indicatie voor behandeling met een statine.72)

KetenzorgNHG Samenvattingskaart

Multidisciplinaire ketenzorgprogramma’s beogen optimale coördinatie van multidisciplinaire zorg gedurende alle stadia van een ziekteproces. In Nederland wordt in toenemende mate de zorg voor patiënten met een beroerte in regionale zorgketens vormgegeven, ook wel stroke services genoemd.

Multidisciplinaire teams, betrokken bij de ketenzorg voor patiënten met een beroerte, kunnen onder andere bestaan uit verpleegkundigen, neurologen, huisartsen, praktijkondersteuners, fysio-/ oefentherapeuten, ergotherapeuten, logopedisten, psychologen, geriaters, specialisten ouderengeneeskunde, revalidatieartsen en apothekers. Veel patiënten blijven afhankelijk van verschillende hulpverleners. Eenduidige afspraken tussen alle betrokken hulpverleners over het behandeltraject, de wijze van behandeling, samenwerking en overdracht zijn daarbij belangrijke voorwaarden voor een goede afstemming binnen de zorgketen. Het is van belang dat duidelijk is wie verantwoordelijk is voor welk deel van de zorg en de gegevensaanlevering. De benoeming van een zorgcoördinator en het opstellen van een zorgplan zijn aandachtspunten. Voor de patiënt moet duidelijk zijn wie het aanspreekpunt is bij problemen.

Omdat de zorg voor de patiënt na ontslag uit het ziekenhuis of revalidatie-instelling over het algemeen onder de regie van de huisarts valt, is het belangrijk afspraken met de huisarts in de zorgketen op te nemen.73)

Tabel 3 De barthelindex

ItemWaardeScore
OntlastingIncontinent0
 Soms incontinent1
 Continent2
UrineIncontinent/katheter0
 Soms incontinent1
 Continent2
Persoonlijke hygiëneHulpbehoevend0
 Zelfstandig in staat tot verzorging gelaat, haren, tanden, scheren1
ToiletbezoekHulpbehoevend0
 Weinig hulp nodig1
 Zelfstandig2
BadenHulpbehoevend0
 Zelfstandig1
EtenHulpbehoevend0
 Hulp, bijvoorbeeld bij smeren of snijden1
 Zelfstandig2
Van bed naar stoelNiet toe in staat0
 Veel hulp nodig, kan zitten1
 Weinig hulp (verbaal/lichamelijk)*2
 Zelfstandig3
LopenNiet toe in staat0
 Zelfstandig in rolstoel bewegen1
 Lopen met hulp (verbaal/lichamelijk)2
 Zelfstandig3
AankledenHulpbehoevend0
 Gedeeltelijk mogelijk1
 Zelfstandig (inclusief knopen, rits, veters)2
TraplopenNiet toe in staat0
 Met hulp (verbaal/lichamelijk)*1
 Zelfstandig2
* De hulp kan zowel uit verbale aanmoediging als fysieke ondersteuning bestaan. Maximale score na optelling score per item: 20 punten.
Interpretatie:
0-4: volledig hulpbehoevend
5-9: ernstig hulpbehoevend
10-14: hulp nodig, kan veel zelf
15-19: redelijk/goed zelfstandig
20: volledig onafhankelijk

Consultatie/verwijzingNHG Samenvattingskaart

Consultatie of verwijzing in de revalidatiefase en chronische fase is geïndiceerd in de volgende situaties:

  • Bij recidief uitvalsverschijnselen (al dan niet voorbijgaand) en complicaties die optreden na een beroerte, zoals epileptische insulten: naar de neuroloog.
  • Bij patiënten die in de thuissituatie geconfronteerd worden met beperkingen op het gebied van somatisch of maatschappelijk functioneren: naar de revalidatiearts. Verwijzing vindt plaats in overleg met de neuroloog.
  • Bij problemen met de re-integratie in het arbeidsproces: naar de bedrijfsarts.
  • Bij onduidelijkheid over het bestaan en de aard van cognitieve stoornissen en/ of emotionele gedragsstoornissen: naar de neuropsycholoog. Verwijzing vindt plaats in overleg met de neuroloog of revalidatiearts.
  • Bij een kwetsbare oudere met complexe problematiek, bijvoorbeeld voor advies over het beleid bij gedragsproblematiek of over een indicatie tot somatische of psychogeriatrische opname: naar de specialist ouderengeneeskunde.
  • Bij taal-, spraak- en/of slikproblemen: naar de logopedist.
  • Bij mobiliteitsproblemen: naar de fysiotherapeut.
  • Bij beperkingen in ADL en huishoudelijke verrichtingen en noodzaak tot aanpassingen in de thuissituatie: naar de ergotherapeut.

© 2018

Nederlands Huisartsen Genootschap

Totstandkoming

Nadat werd besloten te beginnen met de ontwikkeling van een NHG-Standaard Beroerte startte in september 2011 een werkgroep Beroerte. Deze werkgroep heeft een conceptversie gemaakt.

De werkgroep bestond uit de volgende leden: dr. G.H.M.I. Beusmans, huisarts en universitair hoofddocent vakgroep Huisartsgeneeskunde Maastricht UMC en Universiteit Maastricht en Bestuurslid bij Kennisnetwerk CVA Nederland; H.G.C. van Noortwijk-Bonga, huisarts Zorggroep te Almere; N.J. Risseeuw, huisarts bij Carintreggeland; dr. W.H.J.M. Verstappen, huisarts en onderwijscoördinator huisartsenopleiding Nijmegen (VOHA); M.R.S. Tjon-A-Tsien, huisarts te Wateringen en kaderarts hart- en vaatziekten; A.F.E. Verburg, huisarts en wetenschappelijk medewerker van de afdeling Richtlijnontwikkeling en Wetenschap begeleidde de werkgroep en deed de redactie. Dr. Tj. Wiersma was betrokken als senior wetenschappelijk medewerker van deze afdeling, M.M. Verduijn als senior wetenschappelijk medewerker Farmacotherapie. M.J.P. Ballieux was betrokken als huisarts en wetenschappelijk medewerker van de afdeling Implementatie. Door de werkgroepleden werd geen belangenverstrengeling gemeld. Meer details hierover zijn te vinden op www.nhg.org/standaarden. Samenwerkingsafspraken werden opgesteld in overleg met een afvaardiging van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie (NvN): dr. J. Boiten, neuroloog werkzaam bij het Medisch Centrum Haaglanden te Den Haag, dr. G.J. Luijckx, neuroloog werkzaam bij het UMCG te Groningen, dr. H.F. de Leeuw, neuroloog werkzaam bij het Radboudumc te Nijmegen en dr. R.A. van der Kruijk, neuroloog werkzaam bij het Slingeland Ziekenhuis te Doetinchem.

Op 12 november 2012 werd een patientenfocusgroep gehouden onder leiding van A. Sluiter, wetenschappelijk medewerker Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG), afdeling Richtlijnontwikkeling en Wetenschap.

Op 25 maart 2013 werd de conceptstandaard besproken in een focusgroep die bijgewoond werd door tien huisartsen, onder leiding van dr. S.S.L. Mol, wetenschappelijk medewerker bij het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG), afdeling Implementatie. Daarnaast werd de ontwerpstandaard in december 2012 voor commentaar naar vijftig willekeurig uit het NHG-ledenbestand gekozen huisartsen gestuurd. Er werden zestien commentaarformulieren retour ontvangen.

Als referenten bij de standaard traden op: prof. dr. A.L.M. Lagro-Janssen, hoogleraar vrouwenstudies medische wetenschappen Radboudumc te Nijmegen; P. Leusink, huisarts en seksuoloog NVVS namens seksHAG; R.J. Meijer, neuroloog werkzaam bij het Spaarne Ziekenhuis te Hoofddorp; prof. dr. D.W.J. Dippel, neuroloog werkzaam bij het Erasmus MC te Rotterdam; dr. N.D. Kruyt, neuroloog werkzaam bij het Slotervaartziekenhuis te Amsterdam; prof. dr. G. Kwakkel, fysiotherapeut en hoogleraar Neurorevalidatie VUmc namens KNGF; dr. D. Bijl, arts/epidemioloog en hoofdredacteur van het Geneesmiddelenbulletin; dr. J.C.F. van Luijn, apotheker en Adviseur Zorginstituut Nederland namens redactie Farmacotherapeutisch Kompas; G.W. Salemink, arts Maatschappij en Gezondheid namens Zorgverzekeraars Nederland; dr. J.A.H. Eekhof, huisarts en hoofdredacteur van Huisarts en Wetenschap; J. Konijnenburg, bedrijfsarts namens de Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde; dr. T. Schalekamp, apotheker en R.M. Dull, apotheker namens de KNMP Geneesmiddel Informatie Centrum; dr. E. van Leeuwen, huisarts namens Domus Medica, de Vlaamse Vereniging van Huisartsen; dr. J. Oltvoort, senior beleidsadviseur gezondheidseconomie namens Nefarma ledenbedrijven.

Naamsvermelding als referent betekent overigens niet dat een referent de standaard inhoudelijk op ieder detail onderschrijft. W. Willems en H. Eekhof hebben namens de NAS tijdens de commentaarronde beoordeeld of de ontwerpstandaard antwoord geeft op de vragen uit het herzieningsvoorstel. In juni 2013 werd de standaard becommentarieerd en geautoriseerd door de NHG-Autorisatiecommissie.

De gevolgde zoekstrategie voor de onderbouwende literatuur is te vinden bij de webversie van deze Standaard (zie www.nhg.org). Tevens zijn de procedures voor de ontwikkeling van de NHG-Standaarden in te zien in het procedureboek (zie www.nhg.org).

In 2017 werd de standaard op enkele onderdelen aangepast naar aanleiding van het NHG-Standpunt Anticoagulantia: cumarinederivaten en DOAC’s voortaan gelijkwaardig (NHG 2016) en de herziening van de multidisciplinaire richtlijn Herseninfarct en hersenbloeding, die gemaakt werd op initiatief van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie. De wijzigingen werden in november 2017 geautoriseerd.

Noten

TerugNoot 1: Inleiding en begrippen

Onder een TIA wordt een aanval van focale neurologische symptomen verstaan die na enige tijd verdwenen is en een vasculaire oorzaak heeft [Anon. 1975]. De volgens de internationale definitie langdurig gehanteerde tijdsgrens van 24 uur is kunstmatig. Bij driekwart van de patiënten zijn de uitvalsverschijnselen binnen een uur volledig verdwenen. Met de komst van geavanceerdere beeldvorming blijkt bovendien dat circa een derde van de patiënten met een TIA volgens bovenstaande definitie verse ischemische afwijkingen heeft (vastgesteld door MRI-DWI). De meest recente definitie voor een TIA luidt: een voorbijgaande episode met neurologische uitval als gevolg van focale ischemie van de hersenen, het ruggenmerg of de retina zonder acute infarcering [Easton 2009].

Wat betreft de oorzaken, diagnostiek en secundaire preventie bestaat er geen verschil tussen een TIA of herseninfarct. Daarnaast is het bij de aanwezigheid van uitvalsverschijnselen onwenselijk om af te wachten of deze voorbijgaand zijn. In de CBO-richtlijn Diagnostiek, behandeling en zorg voor patiënten met een beroerte is er daarom voor gekozen om het kunstmatige onderscheid tussen een TIA en herseninfarct op te heffen [NVN 2008]. In deze standaard wordt het begrip TIA gehandhaafd. Argumenten hiervoor zijn de naamsbekendheid van TIA onder de algehele bevolking, het gebruik van het begrip TIA in de internationale wetenschappelijke literatuur en richtlijnen en het verschil in beleid in de acute fase bij voorbijgaande en persisterende uitvalsverschijnselen. Op basis van de overlap in pathofysiologie, diagnostiek en secundaire preventie is besloten om de NHG-Standaarden TIA en CVA samen te voegen. Daarnaast is besloten om in deze standaard het begrip CVA (cerebrovasculair accident) te vervangen door de overkoepelende term ‘beroerte’. De term beroerte wordt in de tweede lijn gehanteerd en is de vertaling van de Engelse term stroke, waaronder de spontane intracerebrale bloedingen en herseninfarcten vallen. Hoewel er bij een TIA, op basis van de meest recente internationale definitie, geen cerebrale infarcering aanwezig is, valt een TIA hier ook onder.

TerugNoot 2: Stil herseninfarct

De prevalentie van stille infarcten is afhankelijk van de onderzochte populatie, de toegepaste beeldvormende techniek en gebruikte radiologische criteria. Uit een in Nederland uitgevoerd cohortonderzoek onder niet-dementerende ouderen blijkt dat de prevalentie stijgt van 8% onder 60- tot 65-jarigen tot 35% onder 85- tot 90-jarigen (vastgesteld door MRI-onderzoek). Deze prevalentie is circa vijf keer zo hoog als die van symptomatische herseninfarcten. In deze cohortstudie bleek hypertensie een onafhankelijke risicofactor te zijn voor het optreden van stille infarcten [Vermeer 2002]. Ook in een systematische review over verschillende cohortonderzoeken en cross-sectionele onderzoeken wordt hypertensie, naast leeftijd, als een belangrijke risicofactor benoemd [Vermeer 2007]. Welke rol de bloeddruk exact speelt in de pathofysiologie van stille infarcten is onvoldoende onderzocht, evenals de rol van bloeddrukregulatie in het voorkomen van nieuwe, stille infarcten en symptomatische herseninfarcten. Hoewel typische uitvalsverschijnselen bij een stil herseninfarct ontbreken, zijn er aanwijzingen dat stille infarcten geassocieerd zijn met het optreden van depressieve symptomen en subtielere neurologische beperkingen [Vermeer 2007, Lim 2010]. In de Rotterdam Scan Study zijn bovendien aanwijzingen gevonden dat personen bij wie een stil infarct is aangetoond, een verhoogde kans hebben op het ontwikkelen van cognitieve stoornissen [Vermeer 2003b]. Daarnaast is de kans op een symptomatisch herseninfarct twee tot vier keer vergroot bij personen met een stil herseninfarct, onafhankelijk van de aanwezigheid van andere risicofactoren [Vermeer 2003a, Bernick 2001]. De pathofysiologie van stille infarcten is nog niet volledig opgehelderd en gerandomiseerd interventieonderzoek naar de effectiviteit van leefstijladviezen en behandeling met antihypertensiva, trombocytenaggregatieremmers en statines in het voorkomen van symptomatische herseninfarcten ontbreekt.

Conclusie

Herseninfarcten die niet gepaard gaan met klinisch herkenbare focale uitvalsverschijnselen komen frequent voor onder de algemene bevolking. De prevalentie stijgt met de leeftijd. Het beleid ten aanzien van (medicamenteuze) preventie is onbekend, omdat interventieonderzoek ontbreekt.

TerugNoot 3: Epidemiologie

Incidentie en prevalentie

Op basis van 5 huisartsenregistraties werd de incidentie voor beroerte (exclusief TIA) in 2007 op 35.600 per jaar en voor TIA op 29.100 per jaar geschat [Vaartjes 2012a, RIVM 2011]. De Nederlandse Hartstichting schat dat 45.000 tot 46.000 mensen in Nederland in 2009 een eerste beroerte hebben doorgemaakt [Vaartjes 2012c].

In 2007 bedroeg de incidentie voor beroerte (exclusief TIA) 2,12 per 1000 per jaar voor mannen en 2,23 per 1000 per jaar voor vrouwen. Voor TIA bedragen deze getallen respectievelijk 1,6 en 1,9. Eén persoon kan meerdere TIA’s hebben doorgemaakt. De incidentie stijgt met de leeftijd. In de leeftijdscategorie 15 tot 64 jaar bedraagt de incidentie voor beroerte (exclusief TIA) 1,08 per 1000 mannen per jaar en 0,85 per 1000 vrouwen per jaar. Dit stijgt naar 10,82 per 1000 mannen per jaar en 10,07 per 1000 vrouwen per jaar in de leeftijdscategorie boven de 65 jaar. In driekwart van de gevallen betreft het een eerste beroerte, in het resterende kwart gaat het om een recidief. Voor personen van 65 tot 74 jaar bedraagt de incidentie voor TIA 5,8 per 1000 mannen en 5,2 per 1000 vrouwen. Bij personen van 75 jaar en ouder is de incidentie opgelopen tot 13,1 per 1000 mannen en 12,5 per 1000 vrouwen [Vaartjes 2012a].

Hoewel de leeftijdsspecifieke incidentiecijfers voor alle leeftijdscategorieën hoger liggen voor mannen dan voor vrouwen, ligt de totale incidentie bij vrouwen hoger dan bij mannen. Dit kan worden verklaard door de hogere leeftijdsverwachting van vrouwen en het stijgen van de incidentie met de leeftijd [Vaartjes 2012c].

De incidentie van beroerte is in de periode 1997 tot 2005 stabiel gebleven, of zelfs licht gestegen. Deze observatie is mogelijk te verklaren door een verbeterde diagnostiek, waardoor er meer patiënten met een beperkte beroerte zijn gediagnosticeerd. Daarnaast is de prevalentie van risicofactoren, zoals hypertensie en diabetes mellitus type 2, gestegen [Vaartjes 2013].

Op 1 januari 2007 bedroeg de puntprevalentie van beroerte (exclusief TIA) 191.000; 96.100 mannen en 94.900 vrouwen hebben een beroerte doorgemaakt. Op basis van alleen demografische ontwikkelingen is de verwachting dat het absolute aantal personen met beroerte tussen 2010 en 2025 met 40% zal stijgen. Dit percentage wordt echter ook beïnvloed door onder andere leefstijlveranderingen [Vaartjes 2012c, Struijs 2005].

Etniciteit

In Nederland hebben verschillende etnische groepen na correctie voor leeftijd, burgerlijke staat, urbanisatiegraad en sociaaleconomische status een hoger risico om te overlijden aan hart- en vaatziekten, vooral als gevolg van een herseninfarct of -bloeding. Turkse mannen hebben een hoger relatief risico om te overlijden aan een beroerte dan blanke mannen van Nederlandse afkomst (RR 1,44; 95%-BI 1,14-1,82). Ditzelfde geldt voor Surinaamse mannen (RR 1,90; 95%-BI 1,66-2,17). Surinaamse vrouwen hebben een hoger relatief risico om te overlijden aan een beroerte dan blanke vrouwen van Nederlandse afkomst (RR 1,37; 95%-BI 1,20-1,56). Ten aanzien van de Turkse vrouwen en Marokkaanse en Antilliaanse mannen én vrouwen zijn er geen significante verschillen met de blanke bevolking van Nederlandse afkomst [Bos 2004]. Populaties van Afrikaanse afkomst (afkomstig uit landen ten zuiden van de Sahara) woonachtig in West-Europa, lopen verhoudingsgewijs een hoger risico op beroerte in vergelijking tot de blanke West-Europese populatie [Agyemang 2009]. Over andere, minder grote etnische groeperingen in Nederland, zoals Aziaten, zijn geen cijfers beschikbaar.

Ook negroïde personen hebben in vergelijking tot blanke personen een verhoogd risico op een beroerte. Zo bedraagt het relatieve risico op een intracerebrale bloeding bij negroïde personen beneden de leeftijd van 75 jaar in vergelijking tot personen van Kaukasische afkomst 2,3 (95%-BI 1,5-3,6) [Broderick 1992, Alter 1994].

Conclusie

Surinamers en Turkse mannen hebben in vergelijking tot blanke personen van Nederlandse afkomst een verhoogd risico op het krijgen van een beroerte. Negroïde personen hebben een grotere kans op het doormaken van een intracerebrale bloeding in vergelijking tot personen van Kaukasische afkomst.

TerugNoot 4: Risicofactoren voor stolselvorming

Alleen de belangrijkste factoren die de kans op de vorming van stolsels doen toenemen zijn in de standaard vermeld [Scheinberg 1991, Howard 1991]. Andere, zeldzamere, risicofactoren zijn ernstige anemie, polycytemie, trombocytemie en (congestieve) cardiomyopathie [Autret 1987, Behar 1991].

TerugNoot 5: Atriumfibrilleren en risico op trombo-embolie

Uit prospectief onderzoek naar risicofactoren voor beroerte bleek dat, gecorrigeerd voor leeftijd, bij patiënten met atriumfibrilleren de kans op het krijgen van een herseninfarct 4,8 keer zo groot is als bij patiënten zonder atriumfibrilleren [Wolf 1991]. Atriumfibrilleren is hiermee verantwoordelijk voor 15 tot 25% van de herseninfarcten [Marini 2005]. Het optreden van een herseninfarct of TIA bij een patiënt met atriumfibrilleren betekent niet automatisch dat een embolie de oorzaak is. In twee onderzoeken bij patiënten met een herseninfarct en atriumfibrilleren werd met behulp van echografie vastgesteld dat waarschijnlijk in 70% van de gevallen sprake was van een cardiale embolie [Miller 1993, Bogousslavsky 1990]. Tijdens een eerste aanval van atriumfibrilleren is het risico op trombo-embolie gedurende de eerste 48 uur waarschijnlijk niet verhoogd. Op pathofysiologische gronden valt namelijk aan te nemen dat tijdens kort bestaand atriumfibrilleren geen trombusvorming plaatsvindt.

TerugNoot 6: Migraine en het optreden van een herseninfarct

In een systematische review en meta-analyse (dertien patiëntcontroleonderzoeken, tien cohortonderzoeken, twee dwarsdoorsnedeonderzoeken) werd de relatie tussen migraine en harten vaatziekten onderzocht. Patiënten met migraine mét aura hadden een verhoogd risico op het doormaken van een herseninfarct ten opzichte van patienten zonder migraine (RR 2,16; 95%-BI 1,53-3,03). Bij migraine zonder aura was het risico niet significant verhoogd (RR 1,23; 95%-BI 0,90-1,69) [Schurks 2009]. Dit ongeveer tweemaal verhoogde risico voor het optreden van een herseninfarct bij patiënten met migraine met aura wordt door twee andere meta-analyses bevestigd [Etminan 2005, Spector 2010]. Het is onduidelijk of het verhoogde risico het gevolg is van het pathofysiologisch mechanisme dat ten grondslag ligt aan migraine met aura of dat zowel het herseninfarct als migraine met aura een uiting is van dezelfde predispositie voor vasculair disfunctioneren [Kurth 2012]. Voor het beleid ten aanzien van anticonceptie bij patiënten met migraine met aura wordt verwezen naar de NHG-Standaard Anticonceptie.

Conclusie

Migraine mét aura is een risicofactor voor het optreden van een herseninfarct.

TerugNoot 7: Oorzaken van vaatspasmen

Vaatwandbeschadiging, hypertensie en verstoring van de natrium-, kalium-, calcium- en magnesiumhuishouding zouden aan vaatspasmen ten grondslag kunnen liggen [Pulsinelli 1992, Wise 1983, Buikema 1992, Anon. 1991].

Het reversibele cerebrale vasoconstrictiesyndroom wordt gekenmerkt door segmentele vasoconstrictie van cerebrale arteriën. De incidentie is onbekend; dit is het gevolg van het ontbreken van een eenduidige definitie en het gegeven dat de diagnose steeds vaker gesteld wordt sinds de komst van de MR-angiografie. Kenmerkend is de peracute, hevige hoofdpijn (thunderclap headache).

De vasoconstrictie kan ook leiden tot cerebrale ischemie, tijdens of vlak na een periode van gemiddeld een week waarin meerdere aanvallen met hoofdpijn optreden: 16% van de patiënten maakt gedurende een episode een TIA door en 4% een herseninfarct. Zes procent van de patiënten ontwikkelt een intracerebrale bloeding [Ducros 2007]. In een ander prospectief onderzoek worden hogere percentages beschreven: 39% van de patiënten ontwikkelt uiteindelijk een herseninfarct en 20% een intracerebrale bloeding [Singhal 2011]. De vasoconstrictie kan spontaan optreden, maar kan ook worden uitgelokt door gebruik van drugs, vasoactieve middelen, serotonerge medicatie, hypercalciëmie en zwangerschap of puerperium [Treadwell 2008, Rouvroije 2011].

TerugNoot 8: Risicofactoren voor intracerebrale bloedingen

In een systematische review over 11 cohort- en 14 patiëntcontroleonderzoeken werden de volgende risicofactoren en bijbehorende risico’s gevonden: leeftijd (elke toename met 10 jaar) RR 1,97 (95%-BI 1,79-2,16), alcohol (> 56 gram/ dag, dit komt ongeveer overeen met > 4 EH/dag) OR 3,36 (95%-BI 2,21-5,12), hypertensie OR 3,68 (95%-BI 2,52-5,38), mannelijk geslacht RR 3,73 (95%-BI 3,28-4,25), roken RR 1,31 (95%-BI 1,09-1,58) en diabetes mellitus RR 1,30 (95%-BI 1,02-1,67) [Ariesen 2003]. Ook cocaïne- en/of amfetaminegebruik leidt tot een 2 tot 3 keer verhoogd risico op het optreden van een intracerebrale bloeding [Pozzi 2008].

TerugNoot 9: Seksespecifieke verschillen

De leeftijdsspecifieke incidentie voor beroerte in Nederland is hoger bij mannen dan bij vrouwen. In verband met de hogere levensverwachting van vrouwen en de stijging van de incidentie met de leeftijd ligt de absolute incidentie van beroertes hoger bij vrouwen dan bij mannen [Reeves 2008, RIVM 2011]. De gemiddelde leeftijd waarop mannen een eerste beroerte doormaken, bedroeg in de Framingham Heart Study, een cohortonderzoek, 71,1 jaar voor mannen versus 75,1 jaar voor vrouwen [Petrea 2009].

Er zijn aanwijzingen dat bij vrouwen een herseninfarct vaker een cardio-embolische oorzaak heeft, terwijl bij mannen atherosclerotisch vaatlijden een belangrijke rol inneemt. Seksespecifieke risicofactoren voor het krijgen van een beroerte zijn zwangerschap, kraamperiode en postmenopauzale hormoontherapie [Reeves 2008]. Wat betreft klinische presentatie lijken er geen belangrijke seksespecifieke verschillen te zijn. Een prospectief onderzoek (n = 461) beschrijft dat vrouwen vaker dan mannen niet-traditionele symptomen hebben bij presentatie, zoals pijn en bewustzijnsdaling. Het grootste verschil werd gezien op de uitkomst ‘verandering van de mentale toestand’ (23,2% bij vrouwen versus 15,2% bij mannen; p = 0,03) [Lisabeth 2009]. In een retrospectief statusonderzoek (n = 1107) werd echter geen verschil aangetoond in symptomen bij presentatie [Stuart-Shor 2009]. Er is geen verschil in ernst van de uitvalsverschijnselen bij presentatie [Reeves 2008, Persky 2010].

Uit de gegevens van het PRACTISE-on-derzoek (n = 5515) blijkt dat vrouwen in Nederland minder vaak behandeld worden met intraveneuze trombolyse dan mannen. Dit is het gevolg van latere presentatie in het ziekenhuis. Zevenentwintig procent van de vrouwen die deelnamen aan de studie was binnen 4 uur in het ziekenhuis tegenover 33% van de mannen. Eenmaal op tijd in het ziekenhuis hebben mannen en vrouwen evenveel kans om behandeld te worden [Dirks 2011]. Mogelijk ligt het feit dat oudere vrouwen vaker alleen wonen ten grondslag aan de latere presentatie. Dit speelt ook een rol bij het gegeven dat vrouwen procentueel minder vaak naar huis worden ontslagen dan mannen [Reeves 2008, Petrea 2009, Persky 2010]. Vrouwen hebben een grotere kans op een post-strokedepressie [Persky 2010].

Conclusie

Een focus op seksepecifieke verschillen voegt weinig toe aan de diagnostiek van een beroerte. De aangetoonde sekseverschillen zijn met name gerelateerd aan de hogere leeftijdsverwachting van vrouwen en de gemiddeld hogere leeftijd bij presentatie.

TerugNoot 10: (Risicofactoren voor) hart- en vaatziekten bij patiënten met een beroerte

Uit de Oxford Vascular Study blijkt dat (risicofactoren voor) hart- en vaataandoeningen bij patiënten met een eerste beroerte veelvuldig voorkomen. In de periode 2002 tot 2004 werden onder andere de volgende factoren geregistreerd: hypertensie (systolische bloeddruk ≥ 150 mmHg) bij 45,7% en een serumcholesterolspiegel > 6,0 mmol/l bij 29,5% van de patiënten. Roken, atriumfibrilleren en diabetes mellitus waren aanwezig bij respectievelijk 18,1, 16,8 en 9,5% van de patiënten [Rothwell 2004a].

TerugNoot 11: Beloop en prognose na een beroerte

Mortaliteit

In 2007 overleed 7,2% van de patiënten met een herseninfarct binnen dertig dagen na ziekenhuisopname, na een hersenbloeding bedroeg dit percentage 28,8 [Vaartjes 2012b, Harbers 2012, RIVM 2011].

In de periode 1980 tot 2000 is de mortaliteit als gevolg van een herseninfarct of intracerebrale bloeding afgenomen in alle leeftijdsgroepen bij zowel mannen als vrouwen. Na 2000 nam de mortaliteit nog sterker af, behalve bij jonge mannen. De daling van de mortaliteit kan waarschijnlijk worden toegeschreven aan toename in het zorggebruik, verbeterde secundaire preventie, nieuwe behandelingsmogelijkheden (intraveneuze trombolyse), de opkomst van richtlijnen en stroke units [Vaartjes 2013].

Ziekenhuisopnames/ontslagbestemming

In 2010 waren er 42.628 klinische opnamen voor beroerte (inclusief TIA) met in totaal 374.096 opnamedagen [Franke 2011b, Vaartjes 2012c]. Eenenveertig procent van de patiënten wordt vanuit het ziekenhuis naar huis ontslagen, 33,0% gaat naar een verpleeghuis en 8,4% naar een revalidatiecentrum. Tien procent van de patiënten overlijdt in het ziekenhuis, de overige patiënten zijn overgeplaatst naar een andere afdeling in het ziekenhuis of ontslagen naar een verzorgingshuis [Franke 2011a].

Beloop

Van alle overlevenden van een herseninfarct is slechts 45% na 6 maanden functioneel onafhankelijk [Van Straten 2001]. Na een hersenbloeding is de prognose nog slechter; in een systematische review wordt geschat dat tussen de 12 en 39% van de patiënten uiteindelijk functioneel onafhankelijk is na een bloeding [Van Asch 2010]. Na een beroerte bedraagt de kans op een ernstige vasculaire aandoening (myocardinfarct, recidief herseninfarct of overlijden door een vasculaire oorzaak) zonder behandeling 9 tot 15% per jaar [Warlow 1992, Appelros 2003, Eriksson 2001]. Na een TIA bedraagt de kans op een herseninfarct 5,2% gedurende de eerste 7 dagen, blijkt uit een systematische review, waarin zowel patiënten die reeds met secundaire preventie waren gestart als patiënten die nog niet werden behandeld werden geïncludeerd [Giles 2007]. Na 90 dagen worden percentages tot 17,3% beschreven [Kleindorfer 2005, Coull 2004].

In een Australisch population-based onderzoek (n = 22.157) werden patiënten die met een TIA waren opgenomen gedurende 9 jaar vervolgd. Na 1 jaar bleek 91,5% nog in leven te zijn, in vergelijking tot 95% van de op basis van de leeftijd verwachte overleving. Na 9 jaar was de geobserveerde overleving 20% lager dan de op basis van leeftijd verwachte overleving. Leeftijd > 65 jaar, hartfalen, atriumfibrilleren en een eerdere opname voor beroerte waren factoren die geassocieerd waren met een afname van de overlevingskans [Gattellari 2012].

Kosten

De zorgkosten voor beroerte werden in 2007 geschat op 700 miljoen euro voor mannen en 937 miljoen euro voor vrouwen. In totaal bedroegen de kosten voor zorg voor mensen met een beroerte 2,2% van de totale kosten voor gezondheidszorg in Nederland, waarbij het grootste gedeelte naar verpleging en verzorging gaat [Franke 2011b].

TerugNoot 12: Beloop functioneel herstel

Het herstel na het optreden van een herseninfarct of intracerebrale bloeding is onder andere afhankelijk van de lokalisatie en grootte van het infarct of de bloeding. Verschillende mechanismen spelen een rol in het herstel, waaronder restitutie (herstel van de functionaliteit van het beschadigde weefsel), substitutie (reorganisatie van de structuren die intact gebleven zijn) en compensatie [Langhorne 2011]. De grootste vooruitgang vindt plaats in de eerste weken. Herstel kan echter de eerste maanden tot jaren na een beroerte nog plaatsvinden [Kwakkel 2006b, Langhorne 2011, Kwakkel 2013].

TerugNoot 13: Spraak-, taal- en slikstoornissen

Bij 92% van de rechtshandigen en 69% van de linkshandigen zijn de belangrijkste taalgebieden in de linkerhersenhelft gelokaliseerd. Afasie treedt dan ook voornamelijk op bij rechtszijdige paresen [Van Cranenburgh 1998]. Gegevens over het voorkomen en beloop van afasie en dysartrie zijn ontleend aan onderzoeken van Wade et al., Dickey et al. en El Hachioui et al. en een overzichtsartikel van Ferro et al. [Wade 1986, Dickey 2010, El Hachioui 2013, Ferro 1999]. Over het voorkomen van slikstoornissen bij patiënten meldt de literatuur een percentage van 40 tot 80%. In ongeveer 50% van de gevallen verbetert dit spontaan gedurende de eerste twee weken [Flamand-Roze 2012].

TerugNoot 14: Blaasfunctiestoornissen en defecatieproblemen

Afhankelijk van de uitgebreidheid en lokalisatie van het herseninfarct of intracerebrale bloeding komen blaasfunctiestoornissen bij 37 tot 79% van de patiënten voor [Dumoulin 2005]. Blaascontrole keert meestal binnen twee weken terug. Circa 30% van de patienten heeft in het acute stadium fecale incontinentie. Eén jaar na de beroerte is dit bij 11% van alle patiënten niet volledig hersteld [Harari 2003]. Als gevolg van inactiviteit kunnen patiënten ook klachten krijgen van obstipatie en urineretentie.

TerugNoot 15: Vermoeidheid

De prevalentie van vermoeidheid na het doormaken van een herseninfarct of -bloeding loopt in de verschillende onderzoeken uiteen van 39 tot 72% van de patiënten [Carlsson 2003, Glader 2002]. Het uiteenlopen van deze percentages is het gevolg van de volgende factoren: verschillen in onderzochte populatie, ernst van de uitval, verstreken tijd, of patiënten met een depressie ook werden geïncludeerd en de gehanteerde definitie van vermoeidheid. De helft van de patienten meldt na een jaar nog moe te zijn, dit is vaak onafhankelijk van het bestaan van emotionele en cognitieve problematiek [Van der Werf 2001].

Behandeling met antidepressiva is niet effectief [McGeough 2009]. Cognitieve therapie gedurende twaalf weken leidt bij 24% van de patiënten tot vermindering van de vermoeidheid. Indien dit wordt gecombineerd met een bewegingsprogramma, rapporteert 58% van de patiënten een verbetering [Zedlitz 2012].

Conclusie

(Langdurige) vermoeidheid komt frequent voor na een herseninfarct of intracerebrale bloeding. Cognitieve therapie, vooral gecombineerd met een bewegingsprogramma, kan leiden tot vermindering van de vermoeidheidsklachten.

TerugNoot 16: Cognitieve stoornissen

Circa 10% van de patiënten ontwikkelt na een eerste herseninfarct of intracerebrale bloeding een dementie. Hoewel het in de lijn der verwachting ligt dat dit vooral vasculair van oorzaak is, is de bijdrage van degeneratieve veranderingen onbekend [Pendlebury 2009]. Cognitieve stoornissen, zoals verminderd concentratievermogen, geheugenverlies en een verminderd ziekte-inzicht, komen bij een hoger percentage van de patienten voor. Percentages van 35 (stoornissen op minstens vier domeinen) tot 55 (stoornis op minstens één domein) worden beschreven, drie maanden na het optreden van een herseninfarct of -bloeding [Tatemichi 1994, Madureira 2001]. In de subacute fase (twee weken na de beroerte) worden percentages tot 91,5 (stoornis op minstens één domein) beschreven [Jaillard 2009]. De aanwezigheid van cognitieve stoornissen leidt tot een grotere kans op verminderde functionaliteit en een geïnstitutionaliseerde woonsituatie [Tatemichi 1994]. Bij aanwijzingen voor cognitieve stoornissen wordt in de regel gedurende het revalidatieproces een neuropsychologisch onderzoek verricht, waarbij met verschillende testen alle domeinen van het cognitief functioneren worden getest [Gottesman 2010]. Bij patiënten in de thuissituatie bij wie dit niet heeft plaatsgevonden kan de huisarts de Checklijst voor het opsporen van cognitieve en emotionele klachten na een beroerte (CLCE-24) gebruiken om problemen op cognitief en emotioneel gebied te signaleren. http://www.kennisnetwerkcva.nl/sites/default/files/sigeb.pdf [Van Heugten 2007]. Een neuropsychologisch onderzoek kan worden aangevraagd indien sprake is van een onduidelijk beeld of om onderscheid te maken tussen een depressie en cognitieve problematiek. Cognitieve revalidatie door de neuropsycholoog, onder andere gericht op het aanleren van compensatiestrategieën, is mogelijk zinvol bij de aanwezigheid van cognitieve stoornissen [Cicerone 2005, Lincoln 2000, Nair 2007].

Conclusie

Na een herseninfarct of intracerebrale bloeding komen cognitieve stoornissen frequent voor. Deze kunnen door een neuropsychologisch onderzoek in de revalidatiefase of chronische fase in kaart worden gebracht, waarna eventuele cognitieve revalidatie ingezet kan worden.

TerugNoot 17: Depressiviteit

Uit een meta-analyse over 51 observationele onderzoeken blijkt dat circa 33% (95%-BI 29-36%) van de personen die een herseninfarct of intracerebrale bloeding hebben doorgemaakt een depressie ontwikkelt. In deze onderzoeken werden verschillende criteria toegepast om de diagnose depressie te stellen. Een depressie kan in alle fasen na een beroerte optreden.

Het beloop van een depressie varieert. Sommige patiënten herstellen vlot zonder behandeling, maar tot 45% van de patiënten met een depressie lijdt hier langer dan één jaar aan [Herrmann 1998]. Het ontstaansmechanisme is waarschijnlijk multifactorieel, waarbij zowel somatische factoren, zoals lokalisatie van het infarct of de bloeding en verandering in de neurotransmitters, als psychologische en sociale factoren een rol spelen [Bhogal 2004].

Er zijn aanwijzingen dat de aanwezigheid van een depressie het revalidatieproces kan belemmeren [Paolucci 1999, Schmid 2011]. Afname van de depressieve symptomen leidt tot een verbetering van het functioneel herstel [Chemerinski 2001, Saxena 2007]. De effectiviteit van antidepressiva bij een post-strokedepressie werd in een systematische review (16 RCT’s, n = 1655) onderzocht. In 7 trials werden de patiënten met een SSRI behandeld, in 2 trials met een TCA en in de overige trials met andere middelen, zoals trazodon. Er werd een significant effect gezien op de uitkomstmaat complete remissie van de depressie. Patiënten die behandeld werden met een antidepressivum hadden in vergelijking tot de patiënten die met placebo werden behandeld een lagere kans om aan het einde van de behandelperiode (variërend van 4 tot 26 weken) nog te voldoen aan de criteria voor de diagnose depressie of dysthymie (OR 0,47; 95%-BI 0,2-0,98). Dit gunstige effect ging gepaard met een significante toename van bijwerkingen, zoals sufheid en gastro-intestinale bijwerkingen. Er was geen invloed op de functionaliteit. Een subgroepanalyse naar de effectiviteit van de verschillende soorten antidepressiva werd niet verricht. Van verschillende vormen van psychotherapie (bijvoorbeeld cognitieve gedragstherapie of motiverende gespreksvoering) werd geen effect aangetoond. De onderzoeken die in deze review werden geïncludeerd vertonen heterogeniteit wat betreft de toegepaste diagnostische criteria, de uitkomstmaten en de analyse, wat ten koste gaat van de bewijskracht [Hackett 2008]. Gezien het frequente optreden van een depressie is het advies om bij de controles expliciet na te vragen of er symptomen zijn die passen bij een depressie. De Checklijst voor het opsporen van cognitieve en emotionele klachten na een beroerte (CLCE-24) kan hierbij behulpzaam zijn [Van Heugten 2007].

Conclusie

Circa 33% van de patiënten die een herseninfarct of intracerebrale bloeding hebben doorgemaakt ontwikkelt een depressie. Het spontane beloop varieert. Mede omdat er aanwijzingen zijn dat een depressie een vertragende invloed heeft op het revalidatieproces, dient de behandelaar alert te zijn op de aanwezigheid van depressieve symptomen. Antidepressiva zijn in geringe mate effectief. Voor de behandeling van een depressie is het advies de NHG-Standaard Depressie te volgen.

TerugNoot 18: Gevolgen van een beroerte

Uitvoerigere informatie over de gevolgen van een beroerte is te vinden in het rapport Revalidatie na een beroerte van de Nederlandse Hartstichting [Van Heugten 2001].

TerugNoot 19: Effectiviteit van stroke units

Stroke units in ziekenhuizen moeten onderscheiden worden van stroke units in verpleeghuizen of revalidatiecentra die vooral gericht zijn op de revalidatie van patiënten met een herseninfarct of intracerebrale bloeding na het acute stadium. In een update van een Cochrane-review over 26 gerandomiseerde onderzoeken met in totaal 5592 patiënten werd de uitkomst van opname op een stroke unit in een ziekenhuis vergeleken met die van opname op een gewone ziekenhuisafdeling. Het belangrijkste resultaat van deze meta-analyse is dat opname op een stroke unit één jaar nadien resulteert in een relatieve risicoreductie van de kans op overlijden of het hebben van een handicap met afhankelijkheid met 18% (HR 0,82; 95%-BI 0,73-0,92; p = 0,001) [Stroke Unit Trialists’ Collaboration 2007]. Opname op een stroke unit lijkt ook bij patiënten met slechts geringe uitvalsverschijnselen ten tijde van de randomisatie tot minder afhankelijkheid te leiden, zonder invloed op de mortaliteit. Daarnaast lijken de voordelen van behandeling op een stroke unit onafhankelijk te zijn van de leeftijd van de patiënt [Stroke Unit Trialists’ Collaboration 2007, Saposnik 2009]. De duur van de opname lijkt niet toegenomen in vergelijking tot opname op een gewone ziekenhuisafdeling [Stroke Unit Trialists’ Collaboration 2007].

Deze gunstige resultaten worden bevestigd door een observationele studie [Xian 2011] en systematische reviews over eerder uitgevoerde observationele studies [Seenan 2007, O’Rourke 2010]. De interpretatie van de reviews wordt bemoeilijkt doordat zowel het begrip stroke unit als de behandeling die wordt gegeven in de controlegroepen in de afzonderlijke trials dikwijls niet scherp is omschreven. Gemeenschappelijk kenmerk in de onderzoeken is de aanwezigheid van een multidisciplinair team dat zich speciaal heeft toegelegd op de behandeling van patiënten met een beroerte. Doorgaans bestaat een dergelijk team uit een neuroloog, speciaal getrainde verpleegkundigen, een revalidatiearts, een fysiotherapeut, een ergotherapeut, een logopedist en een maatschappelijk werker.

Algemeen wordt aangenomen dat de gunstige resultaten van stroke units in het acute stadium toegeschreven moeten worden aan de snellere en betere diagnostiek, behandeling door een neuroloog, meer toepassing van intraveneuze trombolyse, preventie van en sneller ingrijpen bij complicaties, de technisch betere verpleging (preventie en behandeling van bijvoorbeeld verslikken, decubitus, incontinentie) en een intensievere revalidatie [Langhorne 2004, Xian 2011].

Alle ziekenhuizen in Nederland beschikken over een stroke unit [Inspectie voor de Gezondheidszorg 2011].

Conclusie

Opname op een stroke unit in een ziekenhuis leidt tot reductie van de sterfte onder patiënten met een herseninfarct of intracerebrale bloeding en tot minder invaliditeit nadien.

TerugNoot 20: Intraveneuze trombolyse bij een herseninfarct

Het doel van intraveneuze trombolyse bij het acute herseninfarct is het bewerkstelligen van een herstelde bloedtoevoer naar het ischemische gebied door het oplossen van de lokale trombose of afsluitende trombo-embolie met een trombolyticum (recombinante weefselplasminogeenactivator, alteplase, rt-PA). Zo snel mogelijke behandeling is aangewezen om zo veel mogelijk levensvatbare neuronen te behouden.

In een gepoolde analyse (7 RCT’s, n = 3670) werd gekeken naar de effectiviteit van behandeling met intraveneuze trombolyse met alteplase in verschillende tijdsintervallen na het ontstaan van de uitvalsverschijnselen. Deze analyse toont dat intraveneuze trombolyse met alteplase tot 4,5 uur na het ontstaan van de uitvalsverschijnselen effectief en veilig is. De kans op een gunstige uitkomst (functionele onafhankelijkheid, gedefinieerd als een gemodificeerde Rankin-score (mRs) 0 of 1 na 90 dagen) neemt duidelijk af naarmate de tijd verstrijkt. De berekende oddsratio’s voor een gunstige uitkomst zijn 2,55 (95%-BI 1,44-4,52) voor behandeling binnen de termijn < 1,5 uur, 1,64 (95%-BI 1,122,40) voor de termijn 1,5 tot 3 uur en 1,34 (95%-BI 1,06-1,68) voor de termijn 3 tot 4,5 uur ten gunste van de patiënten behandeld met intraveneus alteplase in vergelijking tot placebo. Voor het tijdsinterval 4,5 tot 6 uur is er geen significant verschil tussen beide behandelgroepen. De bijbehorende numbers needed to treat (NNT) staan samengevat in (tabel 4). Grote parenchymale bloedingen werden gezien bij 5,2% van alle patiënten die behandeld werden met intraveneus alteplase en bij 1,0% van alle controlepatiënten (OR 5,37; 95%-BI 3,22-8,95; p < 0,0001; number needed to harm (NNH) 24). Er was geen duidelijke relatie met de tijd tot behandeling. De mortaliteit was verhoogd indien de behandeling met alteplase later dan 4,5 uur na het begin van de symptomen gestart werd (OR 1,49; 95%-BI 1,00-2,21) [Lees 2010].

Tabel 4 Effectiviteit van intraveneuze trombolyse

Tijdsduur tot start van intraveneuze trombolyseNumber needed to treat*
< 1,5 uur5
1,5 tot 3 uur9
3 tot 4,5 uur15
* Number needed to treat voor een goede uitkomst na 90 dagen (gemodificeerde Rankin-score 0 of 1) voor behandeling met intraveneuze trombolyse in verhouding tot het tijdsinterval van ontstaan van de uitvalsverschijnselen tot start van de behandeling [Lees 2010].

In de hierna gepubliceerde Third International Stroke Trial (IST-3) (gerandomiseerde, open-label studie, n = 3035) werden de veiligheid en effectiviteit onderzocht van intraveneuze trombolyse met alteplase 0,9 mg/kg, indien dit binnen 6 uur na het ontstaan van de uitvalsverschijnselen werd toegediend [Sandercock 2012]. Alleen patiënten bij wie twijfel bestond over de indicatie tot trombolyse, op grond van de in het algemeen gehanteerde exclusiecriteria, werden geïncludeerd. Dit betekent dat 33% van de in totaal 3035 patiënten gerandomiseerd werd tussen 4,5 en 6 uur na het begin van de uitvalsverschijnselen. Daarnaast was 53% van de patiënten ouder dan 80 jaar. Tussen de twee behandelgroepen was er geen significant verschil op de primaire uitkomstmaat levend en onafhankelijkheid (Oxford Handicap score (OHS) 0 tot 2, deze score is vergelijkbaar met de gemodificeerde Rankin-score) na 6 maanden. Alleen bij een secundaire, ordinale analyse bleek dat er een significante verschuiving was van de OHS-scores ten gunste van de groep die behandeld werd met trombolyse.

Behandeling met intraveneuze trombolyse ging gepaard met een toename van het aantal symptomatische intracraniële bloedingen binnen 7 dagen (7% in de behandel- versus 1% in de controlegroep; OR 6,94; 95%-BI 4,07-11,8; NNH 16,7). Ook was de mortaliteit gedurende de eerste 7 dagen in de behandelgroep verhoogd ten opzichte van de controlegroep (11% versus 7%; OR 1,60; 95%-BI 1,22-2,08; NNH 25). De mortaliteit tussen 7 dagen en 6 maanden lag in de controlegroep echter hoger, zodat er na 6 maanden evenveel patiënten overleden waren in de behandel- en controlegroep (27%). De effectiviteit van behandeling was gedurende de eerste 3 uur na het ontstaan van de uitval het grootst en was bij patiënten van 80 jaar of ouder minstens zo groot als bij jongere patiënten. Een meta-analyse (12 RCT’s, n = 7012), waarin bovengenoemde IST-3 trial werd geïncludeerd, toont dat intraveneuze trombolyse met alteplase, indien toegediend binnen 6 uur na het begin van de uitvalsverschijnselen, de kans om na 6 maanden te leven en onafhankelijk (mRs 0 tot 2) te zijn vergroot (46,3% in de behandel- versus 42,1% in de controlegroep; OR 1,17; 95%-BI 1,061,29; p = 0,001; NNT 23,8) [Wardlaw 2012]. Bij uitsplitsing naar tijdsvenster van behandeling was dit verschil alleen significant voor de groep patiënten die behandeld werd binnen 3 uur na het begin van de klachten (OR 1,53; 95%-BI 1,26-1,86). Patiënten die met trombolyse werden behandeld hadden een grotere kans op een symptomatische intracraniële bloeding (7,7% versus 1,8% in de controlegroep; OR 3,72; 95%-BI 2,98-4,64; NNH 16,9). De kans hierop was niet gerelateerd aan het tijdsvenster van behandeling.

De totale mortaliteit was niet verschillend tussen de behandel- en controlegroep. Echter bij uitsplitsing naar tijdsvenster van behandeling bleek in de subgroep patiënten die met trombolyse werd behandeld tussen 3 en 6 uur na het ontstaan van de uitval de mortaliteit (net significant) verhoogd ten opzichte van de controlegroep (17,8% versus 16,0%; OR 1,16; 95%-BI 1,00-1,35; NNH 55,6). In deze meta-analyse werd, in tegenstelling tot in de hierboven beschreven gepoolde analyse van Lees et al., het tijdsvenster 3 tot 4,5 uur na het ontstaan van de uitvalsverschijnselen niet onderzocht. Op basis van deze meta-analyse valt dan ook geen uitspraak te doen over de effectiviteit en veiligheid van intraveneuze trombolyse tot 4,5 uur na het ontstaan van de uitvalsverschijnselen. In de gepoolde analyse van Lees et al. zijn de effectiviteit en veiligheid van intraveneuze trombolyse tot 4,5 uur na het ontstaan van de uitvalsverschijnselen echter afdoende aangetoond.

Op basis van enkele secundaire analyses bestaat er geen overtuigend bewijs dat er, afgezien van de tijd tot start van de behandeling, patiëntkenmerken zijn die invloed hebben op het effect van de behandeling met intraveneuze trombolyse [Meseguer 2009, Bluhmki 2009, Hacke 2004, Wahlgren 2008].

Conclusie

De voordelen van behandeling met intraveneuze trombolyse met alteplase bij een herseninfarct wegen op tegen de risico’s, indien dit gestart wordt binnen 4,5 uur na het begin van de symptomen bij geselecteerde patiënten. Met het verstrijken van de tijd neemt de effectiviteit van intraveneuze trombolyse aanzienlijk af. Daarom is een zo snel mogelijke behandeling van essentieel belang.

TerugNoot 21: Intraveneuze trombolyse bij patienten ouder dan 80 jaar

Dertig procent van de patiënten met een herseninfarct is ouder dan 80 jaar. Er was zeer beperkte informatie beschikbaar over de effectiviteit en veiligheid van trombolyse bij deze patiëntengroep, aangezien ze in de meeste gerandomiseerde trials werden geëxcludeerd. Om duidelijkheid te creëren over de effectiviteit en veiligheid van behandeling met alteplase bij patiënten ouder dan 80 jaar werden in een retrospectief onderzoek patiënten die behandeld werden met intraveneuze trombolyse en geregistreerd waren in een internationale database (n = 23.334), vergeleken met patiënten die geen trombolyse ondergingen. Deze patiënten stonden geregistreerd in een database van patiënten die behandeld werden met placebo of met neuroprotectieve medicijnen zonder vasoactieve of stollingsbeïnvloedende werking (n = 6166).

In de groep patiënten die behandeld werd met intraveneus alteplase was sprake van een grotere kans op herstel in vergelijking tot de controlegroep (OR 1,6; 95%-BI 1,5-1,7), ook wanneer werd uitgesplitst naar leeftijd (≤ 80 jaar: OR 1,6; 95%-BI 1,5-1,7; > 80 jaar: OR 1,4; 95%-BI 1,3-1,6). Alleen voor patiënten jonger dan 40 of ouder dan 91 jaar was deze relatie niet significant. Deze leeftijdscategorieën waren relatief ondervertegenwoordigd. Bij patiënten ouder dan 80 jaar was er bij toepassing van intraveneuze trombolyse geen invloed op de mortaliteit. Het percentage symptomatische intracerebrale bloedingen (volgens de NINDS-definitie) was significant verhoogd bij patiënten ouder dan 80 jaar ten opzichte van patiënten van 80 jaar of jonger: 11,0% versus 8,3%; p < 0,001). Er waren geen gegevens beschikbaar over het percentage intracerebrale bloedingen bij patiënten ouder dan 80 jaar die niet werden behandeld met trombolyse. Bij deze studie is het niet volledig duidelijk of de patiënten uit de 2 databases zonder meer met elkaar te vergelijken zijn en bestaat er geen informatie over patiënten bij wie van trombolyse werd afgezien [Mishra 2010].

Ook uit de meest recente meta-analyse naar de effectiviteit en veiligheid van trombolyse (12 RCT’s, waaronder de IST-3 trial; n = 7012; 94,5% van de patienten afkomstig uit de IST-3-trial) blijkt dat patiënten van 80 jaar of ouder baat hebben bij intraveneuze trombolyse, indien dit gestart wordt binnen 3 uur na het ontstaan van de uitvalsverschijnselen (levend of onafhankelijkheid (gemodificeerde Rankin-score 0 tot 2) aan het einde van de follow-up: 28,9% (behandelgroep) versus 19,3% (controlegroep); OR 1,68; 95%-BI 1,20-3,24; NNT 10,4). Er werd geen effect gezien van behandeling tussen 3 en 6 uur na het ontstaan van de uitvalsverschijnselen bij de patiënten van 80 jaar of ouder. Er werd geen subgroepanalyse verricht naar de invloed van leeftijd op de uitkomstmaat symptomatische intracerebrale bloedingen [Wardlaw 2012].

Conclusie

Behandeling met intraveneuze trombolyse leidt ook bij patiënten ouder dan 80 jaar tot een grotere kans op herstel, al lijkt dit wel gepaard te gaan met een toename van symptomatische bloedingen. Gevorderde leeftijd is geen contra-indicatie voor behandeling met intraveneuze trombolyse.

TerugNoot 22: Intraveneuze trombolyse in de dagelijkse praktijk

Voordat kan worden overgegaan tot behandeling met trombolyse moet ook de ziekenhuisorganisatie aan bepaalde criteria voldoen. Zo dienen er nauwkeurige protocollen voor trombolyse te zijn en moet er 24 uur per dag een team bereikbaar zijn [Stam 2000, Kappelle 2002]. In 2011 werden in 86 ziekenhuizen patiënten behandeld met intraveneuze trombolyse. In 7 ziekenhuizen waar geen behandeling met intraveneuze trombolyse werd toegepast, werden patiënten doorverwezen naar een ander ziekenhuis in de regio [Van der Wal 2011]. Vanzelfsprekend moet de huisarts op de hoogte zijn van de mogelijkheden in zijn regio. Naar schatting wordt in Nederland 0,4 tot 23% van de patiënten met een acuut herseninfarct met intraveneuze trombolyse behandeld [Limburg 2010]. Het percentage patiënten dat onder de meest gunstige omstandigheden te behalen valt, ligt tussen de 18 en 24%. Deze percentages werden berekend bij een maximale tijdsduur van het ontstaan van de uitvalsverschijnselen tot start van de trombolyse van respectievelijk 3 en 4 uur. Dat dit percentage in de praktijk niet behaald wordt, is met name het gevolg van patient’s delay. Een snelle diagnostiek en verwijzing door de huisarts, snel ambulancevervoer, een correcte toepassing van de contra-indicaties voor intraveneuze trombolyse en een snelle geprotocolleerde diagnostiek en behandeling in het ziekenhuis zijn andere factoren die van belang zijn [Boode 2007, Dirks 2011].

Patiënten worden in het ziekenhuis steeds sneller behandeld, de mediane deur-tot-naaldtijd bedroeg in 2005 73 minuten. In 2008 was dit verkort tot 61 minuten [Limburg 2010].

TerugNoot 23: Endovasculaire behandeling bij een herseninfarct

Achtergrond

Endovasculaire behandeling kan worden toegepast bij een herseninfarct als gevolg van een occlusie van een van de proximale intracraniële arteriën. Bij deze techniek wordt een zelfontplooiende stent in de trombus geplaatst. De trombus verankert zich in de mazen van de stent, waarna de stent met de trombus wordt verwijderd.

Met vroegere technieken leidde endovasculaire behandeling weliswaar tot een hoger percentage rekanalisatie, maar dit had geen effect op de functionele uitkomst [Ciccone 2013, Broderick 2013, Kidwell 2013].

De laatste jaren zijn de behandelingstechnieken veranderd. In 2015 werden er vijf RCT’s gepubliceerd waarin de effectiviteit en veiligheid van de nieuwe behandelingstechnieken met een zelfontplooiende stent werd onderzocht. Deze trials verschillen niet alleen van de eerder gepubliceerde trials op grond van de behandelingstechniek. Ze hanteren ook strengere inclusiecriteria; zo werd in deze trials voorafgaand aan randomisatie een eventuele occlusie van een proximale intracraniële arterie bevestigd middels beeldvorming (CTA of MRA). Dit werd in de trials van oudere datum niet altijd gedaan.

Bron

In vijf RCT’s werd endovasculaire behandeling volgens de nieuwe behandelingstechniek onderzocht bij volwassenen met een infarct als gevolg van een met CTA bewezen occlusie van de distale a. carotis interna, proximale a. cerebri anterior of a. cerebri media. Patiënten en behandelaars werden niet geblindeerd, de effectbeoordelaars wel.

In alle RCT’s werd endovasculaire behandeling (al dan niet in aanvulling op intraveneuze trombolyse) vergeleken met standaardbehandeling (al dan niet in aanvulling op intraveneuze trombolyse). In een RCT werden alle patiënten voorafgaand met intraveneuze trombolyse behandeld (EXTEND). De endovasculaire behandeling werd gestart binnen zes (drie RCT’s), acht (een RCT) of twaalf uur (een RCT) na het ontstaan van de uitvalsverschijnselen. In drie RCT’s werden alleen patiënten geïncludeerd bij wie op een perfusiescan aanwijzingen waren voor mogelijk te redden hersenweefsel. Eén trial werd in Nederland uitgevoerd (MR CLEAN) [Berkhemer 2015].

In een meta-analyse van individuele patiëntdata (n = 1287) werden de gegevens van bovenstaande vijf RCT’s gepoold [Goyal 2016].

In de interventiegroep waren voorafgaand aan de endovasculaire behandeling minder patiënten met intraveneuze trombolyse behandeld dan in de controlegroep (83% versus 87%; p = 0,04). De behandelgroepen waren wat betreft de overige patiëntkarakteristieken, zoals ernst van uitval, lokalisatie van de occlusie en tijd tot start van intraveneuze trombolyse, vergelijkbaar. Ook was er geen verschil wat betreft de uitgebreidheid van ischemische veranderingen op de CT-scan.

Primaire uitkomstmaat in deze meta-analyse was de mate van functionele beperkingen na negentig dagen, bepaald met de gemodificeerde Rankin-score (mRS 0-6). Secundaire uitkomstmaten waren onder andere functionele onafhankelijkheid (overeenkomend met een score van 0-2 op de mRS) na negentig dagen en ernst van de beroerte 24 uur na begin van de symptomen (vastgesteld met de National Institutes of Health StrokeScale (NIHSS) en de revascularisatie (> 50% reperfusie van het aangedane hersengebied) na behandeling. De veiligheid werd beoordeeld aan de hand van de uitkomstmaten symptomatisch intracraniële bloeding, parenchymateus hematoom type 2 (> 30% van het geïnfarceerde deel met massa effect) binnen vijf dagen en de mortaliteit.

Kwaliteit van bewijs

De algehele kwaliteit van bewijs is matig. Er was kans op vertekening in alle geïncludeerde trials, omdat zowel patiënten als behandelaars niet geblindeerd waren. De effectbeoordelaars waren wel geblindeerd. Daarnaast werden vier trials voortijdig afgebroken na interimanalyses na publicatie van de resultaten van de MR CLEAN-trial. Daardoor werd in deze trials slechts 23,5 tot 70,0% van het geplande aantal patiënten geïncludeerd. Een RCT werd volledig door de industrie gefinancieerd en de andere vier deels (unrestricted grants). Er was geen sprake van indirectheid of onnauwkeurigheid van de resultaten.

Resultaten

Effectiviteit

Van de 634 patiënten die gerandomiseerd waren voor endovasculaire behandeling werd bij 607 patiënten (95,7%) een arteriële punctie verricht en vond daarna bij 563 (88,8%) trombectomie plaats. De voornaamste reden waarom bij de overige patiënten geen trombectomie plaatsvond was dat de occlusie in de tussentijd was opgelost. De mediane tijd van begin van de uitvalsverschijnselen tot start van de behandeling bedroeg 3 uur en 16 minuten.

Van de 549 patiënten die ten tijde van de start van de catheterisatie een toegankelijke occlusie hadden (en bij wie de reperfusie aan het eind van de procedure gemeten werd), onderging 71% een succesvolle revascularisatie. Endovasculaire behandeling leidde tot een klinisch relevante afname van de mate van functionele beperking na 90 dagen in vergelijking tot de controlegroep (gecorrigeerd voor onder andere leeftijd, geslacht, ernst van de uitval en lokalisatie van de occlusie OR 2,49; 95%-BI 1,76-3,53). Dit komt overeen met een number needed to treat (NNT) van 2,6 om bij 1 patiënt een afname van de functionele beperkingen te hebben van minstens 1 punt op de mRS. Functionele onafhankelijkheid (mRS 0-2) na 90 dagen werd vaker bereikt in de interventie- dan in de controlegroep (46,0% versus 26,5%; aOR 2,71; 95%-BI 2,07-3,55; absoluut risicoverschil 19,5%, NNT 5,1) en ook de ernst van de beroerte na 24 uur was geringer in de in-terventiegroep (NIHSS-score 0-2: 21,0% versus 8,3%; aOR 3,77; 95%-BI 2,49-5,71). In een afzonderlijke meta-analyse op basis van dezelfde RCT’s berekenden de auteurs dat de effectiviteit van de endovasculaire behandeling afneemt naarmate er meer tijd verstrijkt tussen het begin van de uitvalsverschijnselen en de start van de behandeling. Na 7 uur en 18 minuten is er geen significant verschil meer. Het number needed to treat voor functionele onafhankelijkheid (mRS 0-2) bij start van de behandeling 3 uur na het begin van de uitvalsverschijnselen bedraagt 4,2 en bij start van de behandeling 6 uur na het begin van de klachten 5,5 [Saver 2016].

Bijwerkingen

Er was geen verschil in mortaliteit na 90 dagen tussen de interventie- en de behandelgroep (15,3% versus 18,9%; adjusted OR 0,73; 95%-BI 0,47-1,13), het optreden van parenchymateuze bloedingen type 2 (5,1% versus 5,3%; aOR 1,04; 95%-BI 0,63-1,72) en symptomatische intracraniële bloedingen (4,4% versus 4,3%; aOR 1,07; 95%-BI 0,62-1,84).

Conclusie

Endovasculaire behandeling met een verwijderbare stent leidt bij geselecteerde patiënten met een herseninfarct als gevolg van een proximale occlusie in het stroomgebied van de carotiden tot een betere functionele uitkomst, indien toegepast binnen zes uur na het begin van de symptomen. Endovasculaire behandeling leidt in deze groep niet tot een toename van mortaliteit of intracraniële bloedingen. De effectiviteit neemt af met het verstrijken van de tijd.

Van bewijs naar aanbeveling

Endovasculaire behandeling is bij geselecteerde patiënten met een herseninfarct een effectieve behandelmethode; naar schatting komt echter slechts minder dan 10% van de patiënten met een herseninfarct in aanmerking voor deze behandeling. Dit komt overeen met ongeveer een derde van de patiënten die in aanmerking komen voor intraveneuze trombolyse. Dit lage percentage is vooral het gevolg van de strikte radiologische criteria (zichtbare occlusie in bepaalde arteriën). Omgerekend zullen in Nederland jaarlijks ruim 2000 patiënten in aanmerking komen voor endovasculaire behandeling [Van den Berg 2016]. Endovasculaire behandeling van het herseninfarct is een complexe procedure die uitgevoerd wordt door een daarvoor geschoolde interventieradioloog. Om voldoende expertise en 24-uurszorg te kunnen waarborgen is deze zorg in Nederland anno 2017 geconcentreerd in achttien ziekenhuizen (zie www.mrclean-trial.org/mr-clean-registry/participating-centers.html). In deze ziekenhuizen bedraagt de tijd die nodig is om diagnostiek te verrichten en de behandeling voor te bereiden minstens 60 minuten (in de beschreven meta-analyse bedroeg de mediane duur van binnenkomst op de spoedeisende hulp tot start van de behandeling 116 minuten); indien de patiënt eerst gepresenteerd wordt in een ziekenhuis zonder deze behandelingsmogelijkheid, en de patiënt overgeplaatst moet worden, kost dit meer tijd.

De huidige aanbeveling voor verwijzing van patiënten met mogelijk een herseninfarct of -bloeding, luidt dat de huisarts met U1-urgentie verwijst indien de uitvalsverschijnselen korter dan 4,5 uur bestaan. In dat geval komt de patiënt mogelijk in aanmerking voor intraveneuze trombolyse. Indien een eventuele endovasculaire behandeling redelijkerwijs binnen 6 uur opgestart kan worden is het zinvol om de patiënt ook na de termijn van 4,5 uur met U1-urgentie te verwijzen (afgezien van de andere indicaties voor spoedverwijzing, zoals het gebruik van orale anticoagulantia, een verlaagd bewustzijn en/of een insult). Houd hierbij rekening met de aanrijtijd van de ambulance, vervoerstijd naar ziekenhuis en de tijd die gemoeid is met diagnostiek (CTA/MRA) en eventuele overplaatsing van de patiënt naar een behandelcentrum. Indien dit logistiek niet haalbaar lijkt, blijft het advies om eerst met spoed een visite af te leggen en de patiënt, indien een herseninfarct of -bloeding waarschijnlijk is, direct te verwijzen (U2-urgentie). Het wordt aanbevolen om hier lokaal afspraken over te maken met de ambulancezorg en neurologen.

Contra-indicaties voor endovasculaire behandeling in de trials waren een infarct in het vertebrobasilaire stroomgebied, een intracraniële bloeding (in de voorgeschiedenis), een herseninfarct in het aangedane stroomgebied in de voorgaande zes weken (relatieve contra-indicatie) en een hoge bloeddruk (systolisch ≥ 185 mmHg of diastolisch ≥ 110 mmHg). Dit betekent dat er een kleine groep patiënten is die niet in aanmerking komt voor intraveneuze trombolyse, maar wel voor endovasculaire behandeling.

Aanbeveling

Verwijs patiënten met vermoeden van een herseninfarct of -bloeding waarbij de uitvalsverschijnselen < 4,5 uur bestaan zo snel mogelijk (U1-urgentie). Verwijs patiënten met een klachtenduur tussen 4,5 en 6 uur alleen met U1-urgentie indien start van endovasculaire behandeling binnen 6 uur na het ontstaan van de uitvalsverschijnselen logistiek haalbaar lijkt. Houd hierbij rekening met de aanrijtijd van de ambulance, vervoerstijd naar het ziekenhuis en de tijd die gemoeid is met diagnostiek (CTA/MRA) en eventuele overplaatsing van de patiënt naar een ziekenhuis waar endovasculaire behandeling kan worden verricht. Indien start van de endovasculaire behandeling binnen 6 uur niet haalbaar lijkt, wordt geadviseerd om eerst met spoed een visite af te leggen.

TerugNoot 24: Diagnostiek naar het bestaan van stenosering van de a. carotis interna

Onderzoek naar de doorgankelijkheid van de carotiden kan zowel invasief als non-invasief plaatsvinden. De gouden standaarden, digitale subtractieangiografie (DSA) of arteriografie volgens Seldinger, hebben als nadeel dat ze invasief zijn en gepaard gaan met een risico op het optreden van een TIA of herseninfarct (4%) [Hankey 1990].

Uit een systematische review met meta-analyse blijkt dat van de non-invasieve onderzoeken de Magnetische Resonantie Angiografie (MRA) met contrast het meest sensitief (0,94; 95%-BI 0,88-0,97) en specifiek (0,93; 95%-BI 0,89-0,96) is voor het aantonen van een carotisstenose (70 tot 99%). Duplex ultrasonografie (DUS), MRA zonder contrast en CT-angiografie (CTA) presteren minder goed; de sensitiviteit en specificiteit van deze onderzoeken zijn vergelijkbaar (sensitiviteit respectievelijk 0,89, 0,88 en 0,76; specificiteit 0,84, 0,84 en 0,94) [Wardlaw 2006].

In de meeste ziekenhuizen wordt DUS als eerste onderzoek gebruikt bij patiënten die een niet-invaliderend herseninfarct of TIA in het stroomgebied van de a. carotis interna hebben doorgemaakt. Hierbij spelen onder andere het patiëntvriendelijke karakter en de lage kosten van het onderzoek een rol. Bij vrouwen met een stenose > 70% en mannen met een stenose van 50 tot 69% volgt meestal aanvullende diagnostiek voor het definitief vaststellen van de operatie-indicatie in de vorm van CTA of MRA. Bij mannen met een stenose > 70% is dit niet vereist, omdat CEA ook bij een minder hooggradige stenose (50 tot 69%) effectief is.

TerugNoot 25: Beleid bij stenosering van de a. vertebralis

In een kleine subgroep van de Carotid and Vertebral Artery Transluminal Angioplasty Study (CAVATAS) (n = 16) kon geen verschil worden aangetoond in effectiviteit en veiligheid van endovasculaire behandeling (ballonangioplastiek of stentplaatsing) versus conservatieve behandeling bij een stenose (> 50%) van de a. vertebralis. Gedurende de follow-up van 4,7 jaar maakte geen van de patiënten (zowel in de interventie- als in de controlegroep) een infarct door in het vertebrobasilaire stroomgebied. Ten tijde van de endovasculaire ingreep maakten twee patiënten (25%) een TIA door in het vertebrobasilaire stroomgebied [Coward 2007]. Het doormaken van ischemie in het vertebrobasilaire stroomgebied is dan ook geen indicatie tot het verrichten van diagnostiek naar het bestaan van eventuele stenosering. Beeldvorming van het vertebrobasilaire stroomgebied kan wel geïndiceerd zijn bij onduidelijkheid over de oorzaak van het infarct of bij verdenking op een dissectie.

Conclusie

Beeldvorming naar de doorgankelijkheid van het vertebrobasilaire stroomgebied is over het algemeen niet geïndiceerd, aangezien dit geen behandelconsequenties heeft.

TerugNoot 26: Carotisendarteriëctomie bij een carotisstenose

De effectiviteit en veiligheid van carotisendarteriëctomie bij verschillende graderingen van stenosering van de a. carotis bij patiënten die een ipsilaterale TIA of herseninfarct hebben doorgemaakt zijn onderwerp geweest van meerdere trials en meta-analyses. In een gepoolde analyse (3 RCT’s, n = 6092, gemiddelde follow-up 65 maanden) bleek bij een symptomatische stenose < 49% het doel van de operatie, namelijk het voorkomen van ipsilaterale herseninfarcten, niet op te wegen tegen het complicatierisico van een CEA (perioperatieve sterfte of beroerte). Bij patiënten met een symptomatische carotisstenose van 50 tot 69% was CEA matig effectief (absolute risicoreductie (ARR) 4,6%, p = 0,04; number needed tot treat (NNT) 22) in vergelijking tot een conservatief beleid op de primaire uitkomstmaat ipsilateraal herseninfarct (gedurende de follow-up van 5 jaar) en perioperatieve sterfte of beroerte. Bij patiënten met 70 tot 99% stenosering bleek CEA duidelijk effectief (ARR 16,0%; p < 0,001). Dit betekent dat zes patiënten (met een carotisstenose van 70 tot 99%) geopereerd moeten worden om een ipsilateraal herseninfarct in vijf jaar tijd te voorkomen. Bij een near occlusion (gepaard gaand met een tragere flow en vernauwing van het poststenotische deel) bleek CEA geen meerwaarde te hebben boven een conservatief beleid [Rothwell 2003a, Rerkasem 2011].

Uit subgroepanalyses over de twee grootste trials (the European Carotid Surgery Trial (ECST) en de North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial (NASCET) (n = 5893)) blijkt dat de effectiviteit van de chirurgische revascularisatie afhankelijk is van meerdere factoren, waaronder leeftijd en geslacht van de patiënt, de aard van de symptomen, de ernst van de stenose en de morfologische eigenschappen van de arteriële plaque [Rerkasem 2011, Rothwell 2004b].

Het belangrijkste resultaat uit deze subgroepanalyses is dat het grootste effect van een CEA te behalen is indien de operatie verricht wordt binnen twee weken na TIA of herseninfarct: het NNT om een ipsilateraal herseninfarct in vijf jaar tijd te voorkomen, bedraagt bij randomisatie binnen twee weken vijf en bij randomisatie na meer dan twaalf weken 125 (tabel 5).

Tabel 5 Number needed to treat bij verschillende graderingen stenosering van de a. carotis in verhouding tot de tijd tot randomisatie op de uitkomstmaat ipsilateraal herseninfarct, gedurende de follow-up van 5 jaar en perioperatief complicatierisico [Rothwell 2004b]

Ernst stenose< 2 weken2-4 weken4-12 weken> 12 weken
50-69%6,7302534,4
70-99%3,35,78,811,2
Totaal5,410,218,2125

Dit betekent niet dat CEA in de acute setting van een herseninfarct moet plaatsvinden indien de patiënten niet neurologisch stabiel zijn. Het perioperatieve complicatierisico is verhoogd bij patiënten die niet neurologisch stabiel zijn (absoluut complicatierisico 20,2%; 95%-BI 12,0-28,4). Dit geldt ook voor patiënten met in frequentie en ernst toenemende (crescendo) TIA’s (11,4%; 95%-BI 6,1-16,7) [Rerkasem 2009]. Daarnaast is het effect van CEA groter bij mannen dan bij vrouwen (bij een stenose = 50% bedraagt het NNT bij vrouwen 36, bij mannen 9). Bij vrouwen (n = 1718) blijkt een operatie bij een stenosering van 50 tot 69% geen meerwaarde te hebben ten opzichte van conservatieve behandeling. Bij mannen (n = 4175) is CEA bij een stenosering van 50 tot 69% wel effectief (ARR 15,0%; 95%-BI 9,8-20,2; NNT 12,5).

Vrouwen hebben over het algemeen stabielere plaques, hetgeen het verschil in effectiviteit van CEA kan verklaren. Stabiele plaques leiden minder vaak tot een herseninfarct, maar vertonen tijdens CEA een hogere mate van micro-embolisatie [Hellings 2007, Verhoeven 2005]. Ten slotte is CEA bij patiënten ouder dan 75 jaar effectiever dan bij jongere patiënten (NNT = 75 jaar 5, 65 tot 74 jaar 16, < 65 jaar 18) en bij hemisferale ischemie effectiever dan bij retinale ischemie, wat het gevolg is van de lagere kans op een herseninfarct na retinale ischemie [Rothwell 2004b].

Bij de interpretatie van de uitkomsten van de trials dient er rekening mee te worden gehouden dat CEA in deze trials vergeleken is met het medicamenteus beleid in die tijd. Het is waarschijnlijk dat bij de huidige medicamenteuze behandeling (in het kader van secundaire preventie) met trombocytenaggregatieremmers, antihypertensivum en een cholesterolverlager de recidiefkans lager zal zijn bij niet-operatieve behandeling. Daardoor zal het NNT voor carotischirugie hoger zijn.

Gedurende en na CEA wordt de behandeling met acetylsalicylzuur en dipyridamol gecontinueerd.

Conclusie

De effectiviteit van carotisendarteriëctomie (CEA) bij een symptomatische carotisstenose is afhankelijk van verschillende factoren, waaronder de leeftijd en het geslacht van de patiënt, de aard van de uitvalsverschijnselen en de ernst van de stenose.

CEA is effectief binnen zes maanden na een niet-invaliderend herseninfarct, TIA of retinale ischemie bij een carotisstenose van > 70%. Bij een stenose van 50 tot 69% kan CEA overwogen worden bij mannen die een TIA of herseninfarct hebben doorgemaakt indien de operatie binnen twaalf weken na het event kan plaatsvinden. Bij een stenose van minder dan 50% is het risico op een ipsilateraal herseninfarct zo laag dat een CEA niet in aanmerking komt.

TerugNoot 27: Beleid bij occlusie van de a. carotis interna

Bij circa 15% van de patiënten met een infarct in het stroomgebied van de a. carotis interna wordt een occlusie van een van de aa. carotis internae aangetoond. Het jaarlijks risico op een recidief infarct bedraagt circa 5,5%. Het jaarlijks risico op een ipsilateraal infarct bedraagt circa 2,1% [Klijn 1997]. In een Cochrane-review (21 trials, 2 RCT’s, n = 2591) werd geen meerwaarde van extracraniële-intracraniële bypasschirurgie aangetoond bij een symptomatische carotisocclusie, in vergelijking tot conservatieve behandeling op verschillende eindpunten (mortaliteit, beroerte en afhankelijkheid) aan het einde van de follow-up [Fluri 2010]. Ook indien bypasschirurgie alleen werd toegepast bij die patiënten bij wie de carotisocclusie aanleiding gaf tot cerebrale hypoperfusie (vastgesteld met een PET-scan), leidde dit niet tot een verbetering van de uitkomst (recidief herseninfarct en mortaliteit) [Powers 2011].

Conclusie

Bij patiënten met een occlusie van de a. carotis interna is geen meerwaarde aangetoond van bypasschirurgie.

TerugNoot 28: Carotisendarteriëctomie in de praktijk

In een retrospectief statusonderzoek in twee ziekenhuizen in Nederland werd het tijdpad van het begin van de uitvalsverschijnselen tot carotisendarteriëctomie (CEA) bestudeerd. Dit werd in 2006-2007 gedaan en, nadat verschillende verbeteringen in het zorgtraject waren ingevoerd, in 2010. Hieruit bleek dat in 2010 nog steeds het merendeel van de patiënten met een symptomatische carotisstenose niet binnen twee weken na het ontstaan van de uitvalsverschijnselen werd geopereerd. In een perifeer opleidingsziekenhuis werd 34% van de patiënten binnen twee weken geopereerd en in een academisch ziekenhuis 21% [Dolmans 2011].

Conclusie

Er is vermoedelijk nog winst te behalen in het tijdpad van het ontstaan van de uitvalsverschijnselen tot carotisendarteriëctomie. Dit valt te bewerkstelligen door vlottere herkenning van de symptomen, snellere verwijzing naar de neuroloog en doorverwijzing naar vaatchirurg en stroomlijning van het (peri) operatieve traject.

TerugNoot 29: Beleid bij een asymptomatische carotisstenose

De prevalentie van matig-ernstige asymptomatische carotisstenosen (≥ 50%) bedraagt bij patiënten < 50 jaar 0, 2% bij mannen en 0% bij vrouwen. Deze percentages bedragen bij patiënten ≥ 70 jaar respectievelijk 7,5 en 5%. Een ernstige, asymptomatische carotisstenose (≥ 70%) komt < 50 jaar bij 0,1% van de mannen en 0% van de vrouwen voor. Deze percentages stijgen tot 3,1% bij mannen en 0,9% bij vrouwen ≥ 70 jaar [De Weerd 2010]. Het jaarlijks risico op een ipsilateraal herseninfarct bij aanwezigheid van een asymptomatische stenose van de a. carotis ≥ 50% bedraagt circa 2 tot 3% [Marquardt 2010].

De vraag of carotisendarteriëctomie (CEA) effectief is bij een asymptomatische carotisstenose, werd onderzocht in een systematische review (3 RCT’s, n = 5223, gemiddelde follow-up 3,3 jaar). Patiënten werden geïncludeerd indien zij de afgelopen zes maanden geen ipsilaterale TIA of herseninfarct hadden doorgemaakt. Patiënten die CEA ondergingen hadden een gering voordeel op het primaire eindpunt – perioperatief complicatierisico of beroerte gedurende de follow-up – in vergelijking tot de patienten die niet-operatief werden behandeld (RR 0,69; 95%-BI 0,57-0,93; ARR 1% per jaar). Het perioperatieve risico op beroerte of sterfte bedroeg 2,9% [Chambers 2005].

Recent werden de resultaten van de tien jaar durende follow-up van de Asymptomatic Carotid Surgery Trial gepubliceerd. In dit gerandomiseerde onderzoek werden 3120 patiënten met een carotisstenose van ten minste 60%, die in de voorafgaande zes maanden geen ipsilateraal herseninfarct of TIA hadden doorgemaakt, gerandomiseerd tussen CEA of een afwachtend beleid. Het perioperatieve risico op sterfte of beroerte bedroeg 3,0% (95%-BI 2,4-3,9%). In de tien jaar durende follow-up bedroeg de absolute risicoreductie voor het optreden van een beroerte 4,6% (95%-BI 1,2-7,9%; NNT = 22) in het voordeel van de patiënten die behandeld werden met CEA. Het voordeel van de operatie, het reduceren van het aantal herseninfarcten, wordt pas na twee jaar bereikt als gevolg van het perioperatieve complicatierisico [Halliday 2010]. Een belangrijke kanttekening bij de beschreven onderzoeken is dat in de dagelijkse praktijk het perioperatieve complicatierisico waarschijnlijk hoger ligt dan de 3% in dit onderzoek, waardoor het geringe positieve effect van de operatie – reductie van het aantal beroertes op de lange termijn – makkelijk teniet kan worden gedaan. Daarnaast heeft een herseninfarct als direct gevolg van een CEA een langduriger invloed op de kwaliteit van leven dan een beroerte die later optreedt. Opgemerkt dient te worden dat de patiënten ten tijde van de inclusie (tussen 1993 en 2003) minder intensief medicamenteus behandeld werden dan tegenwoordig gebruikelijk is. Slechts een lichte daling van het risico op een herseninfarct zal het geringe positieve effect van een CEA tenietdoen.

Conclusie

Bij een asymptomatische carotisstenose wordt CEA niet routinematig verricht. Indien een centrum het perioperatieve complicatierisico kan verlagen tot 1 à 2%, kan bij patiënten jonger dan 75 jaar met een asymptomatische carotisstenose van ten minste 60% CEA overwogen worden.

TerugNoot 30: Start secundaire preventie

Na een TIA of klein herseninfarct is de kans op een herseninfarct gedurende de eerste dagen het hoogst: ongeveer 3% in de eerste twee dagen, 5 tot 10% in de eerste week en 12 tot 18% gedurende het eerste jaar [Hankey 2003, Coull 2004, Giles 2007].

Uit het prospectieve EXPRESS-onderzoek blijkt dat snelle start van secundaire preventie (plaatjesaggregatieremmers of anticoagulantia, statine, antihypertensiva) na een TIA of minor stroke (gemiddelde tijd tot start behandeling: een dag) in vergelijking tot latere start van de behandeling (gemiddelde tijd tot start behandeling: twintig dagen) leidt tot een significante afname van de kans op een herseninfarct binnen negentig dagen: 2,1 versus 10,3% (HR 0,20; p = 0,0001; NNT 12). De kans op een intracerebrale bloeding was niet toegenomen bij een vroege start van de secundaire preventie. Het is in dit onderzoek niet duidelijk aan welk medicijn welk deel van het effect is toe te schrijven [Rothwell 2007].

TerugNoot 31: TIA-service

Vrijwel alle ziekenhuizen in Nederland beschikken inmiddels over een TIA-service (-poli). Het bezoek aan de neuroloog, het aanvullende diagnostische onderzoek – doorgaans bestaand uit bloedonderzoek, een ecg, een duplex/CTA van de carotiden (bij uitvalsverschijnselen in het stroomgebied van de carotiden) en CT-scan van het cerebrum – en het opstellen van een behandelplan bij patiënten die verwezen zijn in verband met (een verdenking van) een TIA, vindt op één dag plaats. Het doel hiervan is, naast het eventueel bevestigen van de diagnose, het zo snel mogelijk vaststellen of de patiënt risicofactoren heeft voor een (recidief) infarct, die door behandeling gunstig beïnvloed kunnen worden. Een snelle diagnostiek is daarnaast van belang, zodat een eventuele carotisendarteriëctomie zo spoedig mogelijk kan plaatsvinden.

Conclusie

Het advies is om alle patiënten met de werkdiagnose TIA zo snel mogelijk, bij voorkeur binnen één werkdag, naar de TIA-service te verwijzen.

TerugNoot 32: De ABCD2-score

De ABCD2-score (tabel 6) is een predictiemodel waarmee het risico op een herseninfarct gedurende de eerste dagen na het optreden van een TIA ingeschat kan worden [Galvin 2011]. Dit predictiemodel werd gevalideerd in vier onafhankelijke cohorten (n = 2893), waaronder één eerstelijnscohort. In tabel 7 staan de risico’s voor het optreden van een herseninfarct aan de hand van de ABCD2-score samengevat [Johnston 2007]. Bij de termijnbepaling waarop een patiënt met een TIA door de neuroloog beoordeeld moet worden, kan dit risico worden meegewogen. Er zijn neurologen die ervoor pleiten om patiënten met een hoge risicoscore kortdurend ter observatie op te nemen op een stroke unit [Dippel 2011].

Toepasbaarheid van de ABCD-score

Achtergrond

Er bestaat geen consensus over de termijn waarbinnen patiënten met een verdenking op een TIA verwezen moeten worden naar de tweede lijn voor aanvullende diagnostiek en start van secundaire preventie. Neurologen passen de ABCD2-score in toenemende mate toe om patiënten met een hoog risico op een herseninfarct te selecteren en deze eventueel ter observatie op te nemen op de stroke unit.

Tabel 6 ABCD2-score

Klinisch kenmerkPunten
A Leeftijd> 60 jaar: 1
B BloeddrukSystolisch > 140 mmHg of diastolisch > 90 mmHg: 1
C Symptomen (clinical features)Spraakstoornis zonder unilaterale zwakte: 1 unilaterale zwakte: 2
D Duur10-59 minuten: 1 = 1 uur: 2
D Diabetes mellitusDiabetes mellitus: 1

Tabel 7 Risico op een herseninfarct op basis van de ABCD2-score

ABCD2-scoreRisico op een herseninfarct binnen 2 dagenRisico op een herseninfarct binnen 7 dagen
0-3 (laag)1%1,2%
4-5 (gemid¬deld)4,1%5,9%
6-7 (hoog)8,1%11,7%

Bewijs

1. Bron: systematische review en gepoolde analyse over 18 validatie(cohort)onderzoeken (n = 9436), zowel retrospectief als prospectief [Giles 2010]. Het betreft 4 onderzoeken in eerstelijnspopulaties, de overige onderzoeken zijn uitgevoerd in de tweede lijn. Voor elk cohort werd het risico op een herseninfarct en de bijbehorende sensitiviteit en specificiteit berekend voor de afkapwaarden van de intervallen die werden gerapporteerd. De prognostische waarde van de ABCD2-score voor de kans op beroerte zeven dagen na een TIA werd beschreven aan de hand van de gepoolde oppervlakte onder de ROC-curve (AUC).

Kwaliteit: er is sprake van significante heterogeniteit tussen de onderzoeken, vooral als gevolg van verschillen in methodologie.

Effect: de ABCD2-score voorspelt de kans op het optreden van een herseninfarct binnen zeven dagen matig tot redelijk: de gepoolde AUC voor de risicoschatting binnen zeven dagen bedraagt voor de ABCD2-score 0,72 (95%-BI 0,63-0,80).

2. Bron: systematische review en meta-analyse over zestien validatieonderzoeken (n = 8482) [Galvin 2011]. Twee retrospectieve onderzoeken die in de eerstelijnspopulatie werden verricht, werden geïncludeerd, de overige onderzoeken werden verricht binnen de tweede lijn. Het op basis van de ABCD2-score voorspelde aantal patiënten met een herseninfarct (op basis van de derivatiestudie [Johnston 2007]) werd vergeleken met het in de validatieonderzoeken geobserveerde aantal patiënten met een herseninfarct na zeven en na negentig dagen. De gepoolde resultaten werden gestratificeerd naar risicogroep: laag (0 tot 3 punten), gemiddeld (4 tot 5 punten) en hoog (6 tot 7 punten) en uitgedrukt in relatieve risico’s (RR > 1: overschatting van het risico op een herseninfarct; RR < 1: onderschatting van het risico op een herseninfarct).

Kwaliteit: er is sprake van significante heterogeniteit tussen de onderzoeken, vooral als gevolg van methodologische verschillen.

Effect: bij alle drie de risicogroepen voorspelt de ABCD2-score de kans op het optreden van een herseninfarct binnen zeven dagen redelijk goed: lage score RR 0,86 (95%-BI 0,47-1,58), gemiddelde score RR 0,99 (95%-BI 0,67-1,47), hoge score RR 0,84 (95%-BI 0,6-1,19). Na negentig dagen was sprake van een trend naar overschatting van het risico op een herseninfarct bij toepassing van de ABCD2-score: lage score RR 1,31 (95%-BI 0,77-2,23); gemiddelde score 1,64 (95%-BI 0,98- 2,77); hoge score 1,40 (95%-BI 0,81-2,40).

3. Bron: een meta-analyse en meta-regressieanalyse om de accuraatheid van de voorspelling van het risico op beroerte twee, zeven en negentig dagen na een TIA, middels de ABCD2 -score, te beoordelen (33 onderzoeken, n = 16.070) [Sanders 2012].

Kwaliteit: ook abstracts voor conferenties werden geïncludeerd. Er werd geen onderzoek geïncludeerd waarin de waarde van de ABCD2-score bij beoordeling door huisartsen werd beoordeeld. Er was sprake van heterogeniteit (I2) > 50) bij het poolen voor de bepaling van de positieve likelihood ratio, dit bleek bij de meta-regressieanalyse grotendeels verklaard te worden door het specialisme van de arts die de diagnose TIA stelde (53,1%) en de methode van diagnostiek van beroerte (mondeling of door statusonderzoek) (45,7%).

Effect: bij een onderverdeling van de ABCD2-score in laag risico (score 0 tot 3) en hoog risico (score 4 tot 7) bedraagt de sensitiviteit van de ABCD2-score voor het voorspellen van het risico op een herseninfarct binnen zeven dagen na het optreden van een TIA 0,89 (95%-BI 0,87-0,91), de specificiteit 0,34 (95%-BI 0,33-0,35), de positief voorspellende waarde 0,08 (95%-BI 0,07-0,09), de negatief voorspellende waarde 0,98 (95%-BI 0,98-0,98), de positieve likelihood ratio 1,43 (95%-BI 1,33-1,54), de negatieve likelihood ratio 0,40 (95%-BI 0,33-0,50) en de AUC 0,70 (95%-BI 0,62-0,78). De resultaten na twee en negentig dagen waren vergelijkbaar. De positieve likelihood ratio was hoger indien de neuroloog de diagnose TIA stelde (1,51; 95%-BI 1,37-1,66) dan wanneer de eerstehulparts dat deed (1,25; 95%-BI 1,19-1,31).

Conclusie

De bewijskracht voor een goede voorspellende waarde van de ABCD2-score voor het optreden van een herseninfarct na een TIA bij beoordeling door neurologen is redelijk. Toepassing van de score in een eerstelijnspopulatie door de huisarts is beperkt onderzocht.

Van bewijs naar aanbeveling

Toepassing van de ABCD2-score door neurologen is voldoende gevalideerd. Uitgebreid onderzoek naar toepassing van de score in een eerstelijnspopulatie door huisartsen (bij voorkeur in de Nederlandse setting) is noodzakelijk voordat routinematige toepassing geadviseerd kan worden. Daarnaast is het nog onvoldoende duidelijk of routinematige toepassing van de score de prognose van de patiënt verbetert en of het opnemen van de patiënt ter observatie in het ziekenhuis bij een hoge score de uiteindelijke prognose van de patiënt daadwerkelijk verbetert. Ook bestaat er nog geen landelijk opnamebeleid dat gebaseerd is op de ABCD2-score.

Aanbeveling

Toepassing van de ABCD2-score door huisartsen wordt vooralsnog niet aanbevolen (zwak negatieve aanbeveling).

TerugNoot 33: Effectiviteit van oefen- en ergotherapie

Oefentherapie is gericht op het herstel van functies, basisvaardigheden en mobiliteit. In het kader van het mobiliteitsherstel wordt aandacht geschonken aan het handhaven of veranderen van de houding, lopen, verplaatsen met een rolstoel, traplopen en gebruik van vervoermiddelen. Verschillende methoden zijn effectief gebleken, waaronder constraint induced movement therapy (CIMT).

Deze therapie, waarbij de niet-aangedane arm geïmmobiliseerd wordt, leidt tot verbetering van de motorische functie van de aangedane arm. Daarnaast verbeteren robotondersteunde therapieën (waarmee bijvoorbeeld de arm passief wordt bewogen of ondersteund tijdens het bewegen) de armfunctie. Cardiorespiratoire training en krachttraining zijn effectief om de conditie en mobiliteit te verbeteren na een herseninfarct of -bloeding. De loopsnelheid en -afstand verbeteren met training op een loopband [Langhorne 2009, Langhorne 2011].

Ergotherapie is gericht op het herstel van ADL- en huishoudelijke verrichtingen. Tijdens een huisbezoek inventariseert de ergotherapeut de noodzaak tot aanpassingen in de thuissituatie. Een meta-analyse (9 RCT’s, n = 1258) toont dat ergotherapie gericht op ADL-verrichtingen tot een lager risico op een slechte uitkomst (mortaliteit, functionele verslechtering of afhankelijkheid; OR 0,67; 95%-BI 0,51-0,87) leidt. Er werd een number needed tot treat (NNT) van 11 berekend om bij één persoon een slechte uitkomst te voorkomen [Legg 2006, Legg 2007]. Daarnaast heeft de therapie een gunstig effect op de mobiliteit buitenshuis [Walker 2004].

Uit overzichtsartikelen blijkt dat meer tijd besteed aan fysio- en ergotherapie resulteert in een grotere ADL-zelfstandigheid. De training dient progressief te zijn en vooral toegespitst op het leren van vaardigheden die van belang zijn voor het dagelijks leven van de patiënt [Kwakkel 2006a, Veerbeek 2011, Kwakkel 2004].

Ook in de thuissituatie is het van belang dat de patiënt activiteiten ontplooit en mobiel blijft. Uit een Nederlands cohortonderzoek blijkt dat 21% van de patiënten die een eerste beroerte hebben doorgemaakt drie jaar nadien een significant slechtere mobiliteit heeft dan één jaar na de beroerte. Inactiviteit thuis bleek hiervoor een onafhankelijke determinant, evenals cognitieve problematiek, depressie en een gevoel van vermoeidheid [Van de Port 2006].

Conclusie

Oefen- en ergotherapie dragen bij aan een grotere ADL-zelfstandigheid en betere mobiliteit.

TerugNoot 34: Effectiviteit van logopedie

Logopedie is gericht op het verbeteren van de communicatie door het aanleren en uitbouwen van resterende verbale en non-verbale communicatiemogelijkheden. Daarnaast kan de logopedist aandacht schenken aan de omgang met de spraak-/taalstoornis door middel van psychosociale begeleiding van de patient en zijn omgeving. Uit overzichtsartikelen blijkt dat toepassing van intensieve afasietherapie door logopedisten, zowel in de eerste maanden als in de periode van zes tot twaalf maanden na de beroerte, zorgt voor een verbetering van de communicatieve mogelijkheden, indien dit vergeleken wordt met geen interventie. Indien intensieve spraaktherapie vergeleken wordt met frequente alledaagse gesprekken met bezoekers, is er geen verschil op de uitkomst functionele communicatie. De optimale duur en vorm van de therapie is niet bekend [Brady 2012, Robey 1998]. Over de effectiviteit van logopedische behandeling van dysartrie is weinig bekend. Op basis van niet-gecontroleerd onderzoek zijn er aanwijzingen dat patiënten met dysartrie baat kunnen hebben bij logopedie [Mackenzie 2007]. In een gerandomiseerd onderzoek werd echter geen verschil aangetoond in effectiviteit van intensieve spraaktherapie in de vroege fase van een beroerte in vergelijking tot frequente alledaagse gesprekken met bezoekers bij patiënten met dysartrie [Bowen 2012].

De logopedist kan de patiënt eveneens leren veilig te slikken en te eten. Direct na het optreden van een herseninfarct of intracerebrale bloeding wordt het bestaan van dysfagie onderzocht. Behandeling van slikstoornissen is belangrijk ter voorkoming van aspiratie en ondervoeding. Hiervoor zijn diverse methodes in omloop. Een positief effect op de slikfunctie en het voorkomen van pneumonie is beschreven van geprotocolleerde behandeling, bestaand uit dagelijkse slikoefeningen en dieetmodificatie onder begeleiding van een logopedist of getrainde strokeverpleegkundige [Carnaby 2006].

Conclusie

Logopedie speelt een belangrijke rol in de behandeling van dysfagie en waarschijnlijk ook van afasie als gevolg van een herseninfarct of intracerebrale bloeding.

TerugNoot 35: Effectiviteit van revalidatie

Het functieherstel wordt verbeterd door revalidatie. In het revalidatieproces zijn verschillende organisaties betrokken, zoals ziekenhuis, verpleeghuis, revalidatiecentrum, thuiszorgorganisatie en huisarts. In de acute fase resulteert multidisciplinaire zorg op een stroke unit, waaronder een snelle mobilisatie, één jaar nadien in een relatieve risicoreductie van de kans op overlijden of het hebben van een handicap met afhankelijkheid met 18% (HR 0,82; 95%-BI 0,73-0,92; p = 0,001) [Stroke Unit Trialists’ Collaboration 2007]. Uit enkele overzichtsartikelen komt naar voren dat start van een revalidatieprogramma binnen enkele dagen het functionele herstel op korte en middellange termijn (tot circa een half jaar) ten goede komt [Langhorne 1996, Kwakkel 1997]. Op basis van een gepoolde analyse over twee gerandomiseerde onderzoeken (n = 103) zijn er aanwijzingen dat patiënten bij wie snel werd gestart met mobilisatie (mediane tijdsduur van ontstaan van de uitvalsverschijnselen tot start van de mobilisatie: 21 uur) in vergelijking tot patiënten bij wie langer werd gewacht (mediane tijdsduur tot start van mobilisatie: 31 uur) een grotere kans hebben op functionele onafhankelijkheid na drie maanden: OR (gecorrigeerd voor onder andere leeftijd en premorbide functioneren) 3,11; 95%-BI 1,03-9,33 [Craig 2010].

Twee meta-analyses (20 RCT’s, n = 2686 respectievelijk 14 RCT’s, n = 725) tonen dat meer tijd besteed aan oefentherapie (fysio- en ergotherapie) resulteert in een grotere ADL-zelfstandigheid en beter loopvermogen [Kwakkel 2006a, Kwakkel 2004, Veerbeek 2011]. Op basis van deze resultaten wordt nagestreefd dat patiënten met een barthelindex < 19 tijdens opname dagelijks in de gelegenheid worden gesteld om minimaal twee keer per dag minimaal twintig tot dertig minuten per behandelsessie te oefenen onder begeleiding van een fysio- en/of ergotherapeut [Kwakkel 2006b, Kwakkel 2004, Veerbeek 2011].

Conclusie

Patiënten met een herseninfarct of intracerebrale bloeding moeten zo snel mogelijk gemobiliseerd worden. In de acute fase is zorg op een gespecialiseerde stroke unit de beste optie.

TerugNoot 36: Toepasbaarheid van de Face-Arm-Speech-Time-test

Ambulancepersoneel kan de FAST-test betrouwbaar afnemen. In verschillende prospectieve onderzoeken wordt een sensitiviteit van circa 80% gevonden voor het aantonen van een beroerte, indien ambulancepersoneel de test uitvoert [Whiteley 2011, Harbison 2003, Nor 2004]. In een retrospectief statusonderzoek (n = 3498) bleek 11,1% van de patiënten met een beroerte geen van de drie symptomen te hebben uit de FAST-test. De test is geschikter om een herseninfarct aan te tonen dan een hersenbloeding [Kleindorfer 2007].

Er zijn geen onderzoeken verricht naar de betrouwbaarheid van de test indien deze wordt uitgevoerd door niet medisch geschoold personeel. Ook is niet onderzocht of de test betrouwbaar telefonisch beoordeeld kan worden door doktersassistenten. Daarom kan geen onderbouwde uitspraak worden gedaan over de waarde van deze test tijdens telefonische triage, bijvoorbeeld op de huisartsenpost. De test lijkt een goed hulpmiddel om de symptomen van een beroerte meer bekendheid te geven onder de bevolking. De werkgroep verwacht dat de test bij uitvoering door leken een goede eerste indruk kan geven over de aard van de symptomen.

Conclusie

De FAST-test is een eenvoudig uit te voeren hulpmiddel om een beroerte snel te herkennen. Houd rekening met de kans op een fout-negatieve uitslag; zo mist ambulancepersoneel, indien alleen op de FAST-test wordt afgegaan, 20% van de beroertes.

TerugNoot 37: Contra-indicaties voor intraveneuze trombolyse

In de praktijk worden veelal de contra-indicaties en exclusiecriteria gehanteerd zoals die in de NINDS-trial zijn geformuleerd [Anon. 1995b]. In de loop van de jaren vindt er een verschuiving en specificering plaats van deze criteria, die niet getoetst zijn in gecontroleerd onderzoek. Door middel van een formele delphiprocedure met dertig internationaal erkende experts op het gebied van het toepassen van intraveneuze trombolyse, is geprobeerd consensus te verkrijgen over de klinische contra-indicaties. De deskundigen kwamen tot een consensus over twaalf contra-indicaties. Over onder andere de mate van verbetering van de klinische toestand als exclusiecriterium bereikten zij geen consensus. De contra-indicaties intracerebrale bloeding in de voorgeschiedenis en epileptisch insult bij het ontstaan van de uitvalsverschijnselen werden niet meegenomen in de procedure [Dirks 2007]. De uitkomst van deze procedure wordt inmiddels ook in Nederland door neurologen geaccepteerd. Door het beschikbaar komen van nieuwe onderzoeksgegevens zijn de contra-indicaties echter continu aan verandering onderhevig.

De contra-indicaties zijn afkomstig uit de multidisciplinaire richtlijn Herseninfarct en hersenbloeding 2017 [NVN 2017]

TerugNoot 38: Relatieve contra-indicaties voor intraveneuze trombolyse

Bij circa 5,7 tot 7,7% van de patiënten gaat het ontstaan van uitvalsverschijnselen als gevolg van een herseninfarct gepaard met een insult. Na een epileptisch insult (zonder dat er sprake is van een herseninfarct) kan er echter sprake zijn van een voorbijgaande parese (Todd-parese/postictale parese). In de praktijk kan het lastig zijn om uitvalsverschijnselen als gevolg van een herseninfarct te onderscheiden van een postictale parese. Een angio- of perfusie-CT of -MRI kan hierbij behulpzaam zijn [De Keyser 2007, Sylaja 2006]. Een acuut myocardinfarct is geen contra-indicatie, de neuroloog overlegt zo nodig met de cardioloog bij een recent myocardinfarct.

TerugNoot 39: Contra-indicaties endovasculaire behandeling

De genoemde contra-indicaties zijn gebaseerd op de exclusiecriteria in de onderzoeken naar endovasculaire behandeling. Endovasculaire behandeling in het vertebrobasilaire stroomgebied is niet onderzocht en vindt daarom vooralsnog alleen in onderzoeksverband plaats [NVN 2017].

TerugNoot 40: Intraveneuze trombolyse bij een onbekend tijdstip van het ontstaan van de uitvalsverschijnselen

Circa 18 tot 25% van de personen met een herseninfarct ontwaakt met uitvalsverschijnselen [Lago 1998, Boode 2007]. Omdat het tijdstip van ontstaan van de uitvalsverschijnselen bij deze patiënten onbekend is, werden zij uitgesloten in trombolyse trials. Daarom is het onduidelijk of bij deze patiënten veilig intraveneuze trombolyse toegepast kan worden. Er zijn enkele observationele studies verricht waarbij patiënten bij wie, door middel van MRI- of CT-angiografie/perfusie, een penumbra (dat deel van het cerebrum met reversibele ischemie dat nog eventueel te redden is met trombolyse, maar dreigt te infarceren bij persisterende arteriële occlusie) werd vastgesteld, behandeld werden met intraveneuze trombolyse. Op basis hiervan zijn er aanwijzingen dat geselecteerde patiënten die wakker zijn geworden met uitvalsverschijnselen of waarbij het tijdstip onduidelijk is waarop de uitvalsverschijnselen zijn ontstaan, baat kunnen hebben bij behandeling met intraveneuze trombolyse [Cho 2008, Ebinger 2011, Silva 2010].

Een gerandomiseerd onderzoek, waarbij 41 patiënten binnen 3 uur na het ontwaken met uitvalsverschijnselen behandeld werden met intraveneus abciximab of placebo, werd vroegtijdig gestaakt nadat 3 van de 22 (13,6%) patiënten die behandeld werden met abciximab een symptomatisch intracerebraal hematoom ontwikkelden binnen 5 dagen na behandeling, in vergelijking tot 1 op de 20 (5%) patiënten die met placebo werden behandeld. Deze bevinding is mogelijk toe te schrijven aan het middel abciximab, een glycoproteïne-IIb-II-Ia-antagonist, waardoor deze resultaten niet direct extrapoleerbaar zijn naar de behandeling met alteplase [Adams 2008].

Conclusie

Tot placebogecontroleerde gerandomiseerde studies zijn verricht naar de effectiviteit en veiligheid van intraveneuze trombolyse bij patiënten bij wie niet bekend is wanneer de uitvalsverschijnselen zijn ontstaan, wordt een onbekend tijdstip van begin van de uitvalsverschijnselen of het ontwaken met uitvalsverschijnselen (waarbij het moment waarop de patiënt voor het laatst zonder uitvalsverschijnselen is gezien > 4,5 uur geleden is) als een exclusiecriterium voor behandeling met intraveneuze trombolyse beschouwd.

TerugNoot 41: Intraveneuze trombolyse ten tijde van het gebruik van orale anticoagulantia

In een meta-analyse over zeven onderzoeken (n = 3631) werd gekeken naar de veiligheid van behandeling met intraveneuze trombolyse bij patiënten die een herseninfarct kregen ten tijde van behandeling met warfarine. De geïncludeerde patiënten hadden een subtherapeutische INR (in de meeste onderzoeken < 1,7) ten tijde van de behandeling met intraveneuze trombolyse [Miedema 2012]. In deze analyse bleek sprake van een significant verhoogd risico op een symptomatische intracerebrale bloeding bij patiënten die warfarine gebruikten ten opzichte van de patiënten die geen antistolling gebruikten (OR 2,6; 95%-BI 1,1-5,9). Tussen de twee groepen was geen verschil in mortaliteit (tijdens opname en binnen drie maanden) of functionele uitkomst na drie maanden. In een observationele studie werden 23.437 patiënten met een herseninfarct behandeld met intraveneus alteplase [Xian 2012]. Patiënten die warfarine gebruikten werden geïncludeerd indien zij een INR < 1,7 hadden (n = 1802, gemiddelde INR 1,2). Het percentage symptomatische intracraniële bloedingen was hoger bij warfarinegebruikers dan bij niet-gebruikers (5,7 versus 4,6%; p < 0,001). Dit verschil was niet significant meer na correctie voor factoren als leeftijd, geslacht en ernst van de uitvalsverschijnselen. Ook bij de kleine subgroep patiënten (n = 269) met een INR tussen de 1,5 en 1,7 was er na correctie geen significant verhoogd risico op een symptomatische intracraniële bloeding. Ook op andere uitkomstmaten, zoals ernstige systemische bloedingen en mortaliteit, werd geen significant verschil aangetoond.

Gecontroleerd onderzoek naar de toepassing van intraveneuze trombolyse ten tijde van het gebruik van de directe orale antistollingsmiddelen (DOAC’s: dabigatran, apixaban, edoxaban en rivaroxaban) ontbreekt. De kans op het ontstaan van bloedingen is waarschijnlijk verhoogd. Patiënten met een acuut herseninfarct die DOAC’s gebruiken worden alleen met intraveneuze alteplase behandeld indien het aannemelijk is dat er geen relevant antistollingseffect meer aanwezig is. Dit kan de neuroloog beoordelen aan de hand van het laatste tijdstip van inname en bepaling van bepaalde stollingsparameters (dabigatran: aPTT/dTT; rivaroxaban, edoxaban: PT-specifieke Xa-test; apixaban: specifieke Xa-test. De werking van dabigatran kan worden gecoupeerd door middel van idarucizumab [NVN 2017].

Conclusie

Bij patiënten die cumarinederivaten gebruiken en een INR ≤ 1,7 hebben, kan intraveneuze trombolyse worden toegepast. Dit gaat waarschijnlijk wel gepaard met een toename van het risico op een symptomatische intracerebrale bloeding. Bij patiënten die DOAC’s gebruiken kan intraveneuze trombolyse overwogen worden indien het aannemelijk is dat er geen relevant antistollingseffect meer aanwezig is.

TerugNoot 42: Hemianopsie

Ongeveer zestig procent van de patienten met gezichtsvelduitval blijkt zich hiervan niet bewust te zijn [Celesia 1997].

TerugNoot 43: Centrale versus perifere n. facialis-uitval

Bij onderzoek van de kracht van de gelaatsmuculatuur wordt zo mogelijk onderscheid gemaakt tussen een centrale en perifere n. facialis-uitval. Wanneer het bovenste deel van de aangezichtsspieren evenveel is aangedaan als het onderste, is er sprake van een perifere uitval. Door de dubbele innervatie van de bovenste aangezichtsspieren is de oogsluiting bij eenzijdige centrale laesies altijd intact. Differentiatie tussen een centrale en perifere facialisuitval is in de lichtere gevallen klinisch niet altijd mogelijk [Oosterhuis 2000].

TerugNoot 44: Herkenning diagnose TIA

In de praktijk wordt bij circa 15% van de personen die verwezen zijn naar de TIA-service uiteindelijk een andere diagnose gesteld. Dit is in ongeveer 44% van de gevallen epilepsie en in 24% van de gevallen migraine. Overige diagnoses die worden gesteld zijn onder andere: transient global amnesia (3,6%), hypertensieve encefalopathie (3,6%) en een psychogene oorzaak (3,6 %) [Amort 2011].

In buitenlands onderzoek is gerapporteerd dat vooral niet-specialisten de diagnose TIA te lichtvaardig stellen. Portugees onderzoek op basis van enkele tientallen patiënten meldde dat de diagnose vooral ten onrechte gesteld werd bij patiënten die voorbijgaande bewustzijns- of evenwichtsstoornissen aangaven [Ferro 1996]. Ook onder – in cerebrovasculaire aandoeningen gespecialiseerde – neurologen bestaat geen volledige overeenstemming over het stellen van de diagnose TIA. Nederlands onderzoek toont een matige overeenstemming tussen neurologen indien zij onafhankelijk van elkaar bij dezelfde patiënt de anamnese afnamen en lichamelijk onderzoek uitvoerden (kappa 0,65-0,77) [Kraaijeveld 1984, Koudstaal 1986].

De herkenning van een herseninfarct of -bloeding door huisartsen is goed. Indien de huisarts één van deze diagnoses had gesteld, bevestigde de neuroloog dit bij 85% van de patiënten [Ferro 1998].

TerugNoot 45: Differentiaaldiagnose monoculaire visusstoornis

Monoculaire (voorbijgaande) visusstoornissen kunnen behalve door amaurosis fugax en arteriitis temporalis ook veroorzaakt worden door orthostatische hypotensie, hartritmestoornissen, verhoogde intracraniële druk, glaucoom, maligne hypertensie, migraine, ablatio retinae, neuritis optica en tumoren [Sandercock 1991].

TerugNoot 46: Transient global amnesia

Transient global amnesia (TGA) is een syndroom met als klinisch kenmerk een acuut ontstaan van algeheel geheugenverlies, zowel anterograad als retrograad, gedurende maximaal 24 uur. De patiënt is helder en in staat te communiceren. Tevens is hij in staat tot het uitvoeren van complexe handelingen. Na de episode is er een amnesie voor het gebeuren. In de literatuur wordt de jaarlijkse incidentie van TGA geschat op 3 per 100.000. De meeste patiënten zijn ouder dan 50 jaar en het syndroom komt iets vaker voor bij vrouwen dan bij mannen. De recidiefkans bedraagt 3 tot 4%. De differentiaaldiagnose bestaat uit epilepsie (al dan niet symptomatisch), amnesie na een hoofdtrauma en ischemie in het posterior stroomgebied. De pathofysiologie van transient global amnesia is onbekend.

Met behulp van MRI zijn er aanwijzingen gevonden voor een focaal verminderde functie van de hippocampus gedurende de periode met amnesie [Alblas 2006, Erkelens 2010, Bartsch 2010]. Verwijzing naar de neuroloog en aanvullend onderzoek zijn niet geïndiceerd bij een typische, eenmalige episode. Aangezien er geen duidelijke aanwijzingen zijn voor een ischemische genese, is medicamenteuze therapie in het kader van cardiovasculaire preventie niet geïndiceerd [Bartsch 2010, Erkelens 2010].

TerugNoot 47: Drop attacks

Een drop attack wordt omschreven als een val als gevolg van voorbijgaande atonie, meestal optredend tijdens lopen, die niet gepaard gaat met bewustzijnsverlies of andere symptomen. Er zijn geen restverschijnselen. Drop attacks treden vooral op bij vrouwen ouder dan 40 jaar [Thijs 2009]. Een drop attack kan uiteenlopende oorzaken hebben en de differentiaaldiagnose is uitgebreid. Uit een onderzoek waarin patiënten met drie of meer drop attacks in de voorgaande zes maanden een uitgebreid onderzoek ondergingen, werd voor 90% van de patiënten één of meerdere waarschijnlijke oorzaken voor de val gevonden: cardiovasculair (53%), neurologisch (29%, waaronder vertebrobasilaire insufficiëntie, ziekte van Parkinson en cerebrovasculaire stoornis), medicatie (11%) en houdings- en/of balansstoornissen (18%). In 10% werd geen oorzaak gevonden voor de val. Dit laatste percentage ligt waarschijnlijk hoger in de populatie die minder frequent een drop attack heeft gehad [Parry 2005]. Ook binnenoordisfunctie, bijvoorbeeld in het kader van de ziekte van Ménière, wordt als oorzaak beschreven [Brantberg 2005].

TerugNoot 48: Acetylsalicylzuur en intraveneuze trombolyse

In een gerandomiseerd open-labelonderzoek (n = 642) werd de effectiviteit en veiligheid van toediening van 300 mg acetylsalicylzuur binnen 90 minuten na start van intraveneuze trombolyse onderzocht. In dit onderzoek bleek dat vroege toediening van acetylsalicylzuur na intraveneuze trombolyse gepaard gaat met een toename van de kans op symptomatische intracerebrale bloedingen in vergelijking tot een start 24 uur na behandeling met intraveneuze trombolyse (4,3% versus 1,6%; absoluut risicoverschil 2,8%; 95%-BI 0,2-5,4%).

Er was geen significant verschil in de kans op een gunstige uitkomst na drie maanden [Zinkstok 2012].

Conclusie

Indien een patiënt met intraveneuze trombolyse wordt behandeld, wordt voorafgaand hieraan en gedurende de eerste 24 uur na de behandeling, geen acetylsalicylzuur gestart.

TerugNoot 49: Beleid bij een klein herseninfarct (minor stroke)

Een internationale definitie van een klein herseninfarct oftewel minor stroke ontbreekt. Over het algemeen spreekt men hiervan bij geringe uitvalsverschijnselen die niet volledig herstellen. In onderzoeksverband wordt vaak een National Institutes of Health Score (NIHSS) ≤ 3 toegepast om de ernst van de uitvalsverschijnselen bij een minor stroke te definiëren.

Het advies is om alle patiënten die bij presentatie nog uitvalsverschijnselen vertonen, onafhankelijk van de ernst hiervan, direct naar het ziekenhuis te verwijzen. In de praktijk blijkt namelijk dat patiënten die aanvankelijk slechts geringe uitvalsverschijnselen vertonen in de loop van uren tot dagen een toename van uitval kunnen krijgen. Zo toonde een prospectief observationeel onderzoek (n = 2165) dat 17% van de patiënten die niet in aanmerking kwamen voor behandeling met intraveneuze trombolyse omdat zij slechts geringe uitvalsverschijnselen hadden (gemiddelde NIHSS bij opname 3), tijdens opname waren overleden of niet functioneel onafhankelijk waren bij ontslag uit het ziekenhuis (gemodificeerde Rankin-score > 2) [Barber 2001]. Dit percentage komt redelijk overeen met de bevindingen uit een prospectief onderzoek waarin 510 patiënten met een minor stroke (NIHSS < 4) of met een TIA werden geïncludeerd. Exclusiecriteria waren onder andere behandeling met intraveneuze trombolyse en een score op de gemodificeerde Rankin-schaal (mRS) = 2. Vijftien procent van de patiënten bleek na negentig dagen functioneel verslechterd, gedefinieerd als een mRS = 2. Het grootste deel van deze patiënten (74%) had geen recidief (gedefinieerd als uitvalsverschijnselen die minstens 24 uur aanhielden) doorgemaakt. Het doormaken van een recidief (ruim 7% van alle patiënten) was wel geassocieerd met een slechtere uitkomst: 53% was na negentig dagen functioneel afhankelijk [Coutts 2012].

Naast de kans op functionele verslechtering bij een minor stroke blijkt ook dat opname op een stroke unit bij patiënten met slechts geringe uitvalsverschijnselen ten tijde van randomisatie tot minder afhankelijkheid leidt [Stroke Unit Trialists’ Collaboration 2007]. Ten slotte blijkt uit een prospectief cohortonderzoek (onderdeel van de Oxford Vascular Study, n = 87) dat er een reëel risico is op het optreden van een herseninfarct na een minor stroke (NIHSS = 3). Gedurende de eerste zeven dagen na het ontstaan van de uitvalsverschijnselen bedraagt deze kans 11,5%, gedurende de eerste maand 15% en gedurende de eerste drie maanden 18,5%. Snelle start van secundaire preventie is daarom wenselijk [Coull 2004].

Patiënten met slechts geringe uitvalsverschijnselen komen ook in aanmerking voor behandeling met intraveneuze trombolyse indien sprake is van interferentie met de functionaliteit, wat bijvoorbeeld het geval is bij een geïsoleerde afasie of hemianopsie.

Conclusie

Alle patiënten met uitvalsverschijnselen bij presentatie worden, onafhankelijk van de ernst hiervan, met U1- of U2-indicatie (afhankelijk van de eventuele mogelijkheid tot acute behandeling) naar het ziekenhuis verwezen.

TerugNoot 50: Antihypertensiva in de acute fase van een beroerte

Circa 80% van de patiënten met een beroerte heeft in de acute fase een verhoogde bloeddruk (> 140 mmHg systolisch). Deze daalt gedurende de eerste 24 uur na het ontstaan van de uitvalsverschijnselen met gemiddeld 28% [Oliveira-Filho 2003]. De hoge bloeddruk in de acute fase kan het gevolg zijn van stress als gevolg van het infarct, een volle blaas, misselijkheid, een fysiologische respons op hypoxie, een verhoogde intracraniële druk en/of pre-existente hypertensie.

Herseninfarct

In theorie kan het medicamenteus verlagen van de bloeddruk in de acute fase van een herseninfarct leiden tot vermindering van hersenoedeem, verdere vasculaire schade en het verlagen van de kans op hemorragische transformatie van het infarct en op een vroeg recidief. Anderzijds is het autoregulatiemechanisme ten tijde van een acuut infarct verstoord, waardoor de cerebrale perfusie afhankelijk is van de systemische bloeddruk. Indien deze actief verlaagd wordt, bestaat er een kans op een verminderde perfusie van de penumbra en groei van het infarct.

In theorie leidt actieve verlaging van de bloeddruk bij een hersenbloeding tot een vermindering van de uitbreiding van het hematoom, minder perihematomaal oedeem en een verlaging van de kans op hernieuwd bloeden.

In een dubbelblind gerandomiseerd onderzoek (n = 2029) werden patiënten met een herseninfarct of -bloeding binnen dertig uur na het ontstaan van de uitvalsverschijnselen geïncludeerd indien zij een systolische bloeddruk > 140 mmHg hadden. Hierbij werden patiënten die de eerste zeven dagen met candesartan zijn behandeld (85% herseninfact, 14% -bloeding), vergeleken met patiënten die de eerste zeven dagen met placebo zijn behandeld (86% herseninfarct, 13% -bloeding). Na zes maanden was er geen verschil op het samengestelde eindpunt vasculaire sterfte, myocardinfarct of beroerte. Een subgroepanalyse toonde geen verschil tussen de uitkomst bij een herseninfarct of -bloeding [Sandset 2011]. De auteurs verrichtten ook een meta-analyse (11 RCT’s). Hieruit blijkt dat behandeling met antihypertensiva in de acute fase van een herseninfarct of -bloeding niet van invloed is op de mortaliteit of invaliditeit (gemodificeerde Rankin-score 3 tot 6) na zes maanden [Sandset 2011]. Uit het EXPRESS-onderzoek blijkt dat snelle start van secundaire preventie, waaronder behandeling met antihypertensiva, na een TIA of minor stroke leidt tot een significante afname van de kans op het optreden van een herseninfarct binnen negentig dagen [Rothwell 2007].

Hersenbloeding

Een gerandomiseerde pilotstudie (Interact) toonde dat snelle (< 6 uur na het ontstaan van de symptomen), intensieve bloeddrukverlaging (streefwaarde systolische bloeddruk: 140 mmHg) bij een hersenbloeding tot een significante vermindering van de uitbreiding van het hematoom leidt (verschil: 2,80 ml; 95%-BI 1,04-4,56) in vergelijking tot minder agressieve behandeling (streefwaarde systolische bloeddruk: 180 mmHg). Er werd niet gekeken of dit ook invloed had op de functionele uitkomst [Anderson 2010].

Dit werd wel onderzocht in de Interact 2 trial. Hierbij werden patiënten met een hersenbloeding (n = 2794) binnen zes uur na het begin van de klachten behandeld met intensieve bloeddrukverlaging (intraveneuze en orale medicatie, op geleide van lokale behandelprotocollen; streefwaarde systolische bloeddruk > 140 mmHg, binnen één uur te bereiken en gedurende zeven dagen te handhaven) of bloeddrukverlagende behandeling, naar inzicht van de behandelaar (streefwaarde systolische bloeddruk 180 mmHg). De gemiddelde systolische bloeddruk bij randomisatie was 179 mmHg. Na één uur was de systolische bloeddruk in de behandelgroep tot gemiddeld 150 mmHg gedaald, 33,4% van de patiënten bereikte de streefwaarde (< 140 mmHg); in de controlegroep bedroeg de bloeddruk na één uur gemiddeld 164 mmHg. Er werd geen verschil gevonden op de primaire uitkomstmaat (mortaliteit of ernstige beperking (score 3-6 op de gemodificeerde Rankin-score (mRS); OR 0,87; 95%-BI 0,77-1,00)). Een ordinale analyse toonde een net significant verschil ten gunste van intensieve bloeddrukbehandeling op de scores van de mRS (OR voor ernstige beperking 0,87; 95%-BI 0,77-1,00). Er was geen verschil in mortaliteit en optreden van ernstige bijwerkingen [Anderson 2013].

In de ATACH 2 trial werden patiënten met een hersenbloeding (n = 1000) gerandomiseerd tussen intensieve bloeddrukverlaging (streefwaarde systolische bloeddruk 110-139 mmHg) of standaardbehandeling (streefwaarde systolische bloeddruk 140-179 mmHg). Beide groepen werden met intraveneus nicardipine behandeld, toegediend binnen 4,5 uur na het begin van de symptomen. De gemiddelde systolische bloeddruk bij randomisatie was 201 mmHg. In de behandelgroep was de minimale systolische bloeddruk (2 uur na randomisatie) gemiddeld 129 mmHg en in de controlegroep gemiddeld 141 mmHg.

Er was geen verschil op de primaire uitkomstmaat (mortaliteit of ernstige beperking (mRS 4-6) na 3 maanden) (RR 1,04; 95%-BI 0,85-1,27). Ook was er geen verschil in ernstige bijwerkingen, gerelateerd aan de behandeling, in de eerste 3 dagen na randomisatie (1,6 versus 1,2%; RR 1,37; 95%-BI 0,47-3,95). Bijwerkingen ten aanzien van de nieren (niet gedefinieerd) in de eerste 7 dagen traden in de behandelgroep bij 9% van de patiënten op en in de controlegroep bij 4%; p = 0,002) [Quershi 2016].

Op grond van deze onderzoeken is het niet mogelijk om een uitspraak te doen over de optimale streefwaarde van de systolische bloeddruk in de acute fase van een hersenbloeding. Voor intensieve bloeddrukdaling in de acute fase van een hersenbloeding is op dit moment de meerwaarde onvoldoende aangetoond. Vooral op theoretische gronden is er consensus om antihypertensiva te starten indien de systolische bloeddruk bij herhaalde metingen > 180 mmHg bedraagt.

Of antihypertensiva veilig gecontinueerd kunnen worden in de acute fase na een beroerte werd onderzocht door 763 patiënten, die reeds voor het ontstaan van de uitvalsverschijnselen antihypertensiva gebruikten, binnen 48 uur na het ontstaan van de symptomen te randomiseren. Van hen continueerden 397 de antihypertensiva, 384 patiënten staakten gedurende 14 dagen de behandeling met antihypertensiva. Er was geen verschil op de primaire uitkomstmaat mortaliteit of afhankelijkheid na 2 weken [Robinson 2010].

Conclusie

In de acute fase van een TIA of klein herseninfarct is het advies de secundaire preventie zo snel mogelijk te starten, waaronder behandeling met antihypertensiva. Dit gebeurt over het algemeen klinisch. In het geval van een groot herseninfarct of grote -bloeding is het advies om in het acute stadium geen antihypertensiva te starten, tenzij de bloeddruk bij herhaalde metingen > 220/120 mmHg (herseninfarct) of > 180/105 mmHg (hersenbloeding) bedraagt. Deze aanbevelingen zijn vooral op theoretische overwegingen gebaseerd. Indien patiënten al antihypertensiva gebruiken, kunnen deze gecontinueerd worden.

TerugNoot 51: Richtlijnen voor palliatieve zorg

Het Integraal Kankercentrum Nederland heeft een richtlijn gepubliceerd voor de zorg in de palliatieve fase [IKNL 2010].

TerugNoot 52: Revalidatie na ontslag uit het ziekenhuis

De revalidatie na ontslag uit het ziekenhuis kan op verschillende manieren vormgegeven worden: vanuit de thuissituatie met enkel- of meervoudige eerstelijnstherapie, vanuit de thuissituatie met poliklinische revalidatiebehandeling op een revalidatieafdeling van het ziekenhuis of een revalidatiecentrum, vanuit de thuissituatie met geriatrische dagbehandeling/revalidatie, klinische revalidatie in een revalidatiecentrum of klinische revalidatie in een verpleeghuis op een speciale revalidatieafdeling. Bij de beslissing waar de revalidatie plaats zal vinden, spelen de volgende factoren een rol: de ernst van de beperkingen, de prognose, de leerbaarheid of het leervermogen, de motivatie, de leeftijd, de wens van de patiënt en zijn naaste(n), hun psychische en sociale draagkracht en de beschikbaarheid van noodzakelijke (mantel)zorg en voorzieningen. Patiënten die in een revalidatiecentrum worden opgenomen zijn gemiddeld ongeveer twintig jaar jonger dan degenen die in een verpleeghuis worden opgenomen. Het multidisciplinaire team op de stroke unit schakelt zo nodig thuiszorg en therapie thuis in of verzorgt de overdracht naar het revalidatiecentrum of verpleeghuis.

Conclusie

Na ontslag uit het ziekenhuis vindt verdere revalidatie plaats. De beslissing waar de revalidatie het beste kan plaatsvinden hangt van verschillende factoren af en wordt tijdens opname op de stroke unit in een multidisciplinair overleg genomen.

TerugNoot 53: Inventarisatie zorgbehoefte

De genoemde punten zijn gebaseerd op de verschillende domeinen van het SAMPC-model ((S)omatisch, (A) ctiviteiten in het dagelijks leven, (M)aatschappelijk functioneren, (M)antelzorg, (P)sychisch functioneren, (C)ommunicatie/waarneming). Indien alle punten van dit model worden geïnventariseerd wordt er een goed overzicht verkregen van de problemen en mogelijkheden op de verschillende terreinen. Op basis hiervan kan zo nodig een zorgplan worden opgesteld [Wind 2007].

TerugNoot 54: Barthelindex

De barthelindex geeft aan in hoeverre de patiënt zelfredzaam is wat betreft de algemene dagelijkse levensverrichtingen (ADL). De betrouwbaarheid en validiteit van de barthelindex zijn goed [De Haan 1993, Huybrechts 2007].

In vergelijking tot andere meetinstrumenten, zoals de gemodificeerde Rankin-score (mRS) en de Functional Independence Measure (FIM), geniet de barthelindex de voorkeur op basis van de praktische toepasbaarheid (de index is snel en eenvoudig af te nemen) en betrouwbaarheid. De voornaamste beperking is het zogenaamde plafondeffect. Aangezien het instrument alleen eenvoudige activiteiten meet, garandeert een maximale score niet dat patiënten, hoewel ze ADL-zelfstandig zijn, volledig zonder beperkingen zijn bij complexere activiteiten. Daarnaast zijn het bestaan van afasie, cognitieve stoornissen, visusstoornissen en pijn niet in de scorelijst betrokken.

TerugNoot 55: Arbeidsre-integratie

In Nederland is circa 40% van degenen die voor het optreden van niet-aangeboren hersenletsel (hieronder vallen traumatisch hersenletsel en beroerte) werkzaam waren, twee jaar na het letsel weer aan het werk [Coronel Instituut voor Arbeid en Gezondheid 2012]. Internationaal keert 40 tot 73% van de patiënten die voor het 45e levensjaar een beroerte hebben doorgemaakt naar verloop van tijd weer terug op de arbeidsmarkt [Kappelle 1994, Musolino 2003, Neau 1998].

Terugkeer op de arbeidsmarkt leidt over het algemeen tot een hogere kwaliteit van leven [Vestling 2003]. Factoren die positief geassocieerd zijn met re-integratie zijn onder andere: normale spierkracht, zelfstandig kunnen lopen, het ontbreken van cognitieve stoornissen, het verrichten van kantoorwerkzaamheden, hoog opleidingsniveau, steun vanuit de omgeving en leidinggevende en een goede medewerking aan de revalidatie. Onder andere de aanwezigheid van een depressie, cognitieve stoornissen, gebrek aan begeleiding, het ontbreken van steun en ernstige uitvalsverschijnselen zijn negatief geassocieerd met werkhervatting [Treger 2007, Saeki 1995, Coronel Instituut voor Arbeid en Gezondheid 2012, Vestling 2003]. Zowel de revalidatie- als bedrijfsarts hebben een belangrijke rol bij de re-integratie. Als de patiënt door de klachten (nog) niet kan werken, gaat de huisarts na of de bedrijfsarts het proces van arbeidsre-integratie begeleidt. In overleg met de patiënt stemt de huisarts de voortgang zo mogelijk af met de bedrijfsarts.

TerugNoot 56: Mantelzorg

Naasten van patiënten met een herseninfarct of intracerebrale bloeding ervaren een hoge zorglast. Deze zorglast wordt aangegeven in termen van zware verantwoordelijkheid, onduidelijkheid over de zorgbehoeften van de patiënt, constante bezorgdheid, verminderde sociale contacten en het gevoel er alleen voor te staan [Visser-Meily 2004]. Vooral de neuropsychologische functiestoornissen die het gevolg zijn van de beroerte blijken voor de partners belastend te zijn. Doorgaans hebben partners minder mogelijkheden voor ontspanningsactiviteiten. Ook treden er veranderingen in rolpatronen op die spanningen met zich mee kunnen brengen. Vaak ontstaat er minder wederkerigheid in de relatie [Schure 1995].

Uit een prospectief onderzoek (n = 100) blijkt dat 30 tot 33% van de mantelzorgers een depressie ontwikkelt gedurende een achttien maanden durende follow-up. De ernst van de uitval en leeftijd van de patiënt zijn met het ontstaan hiervan geassocieerd. Daarnaast spelen de gezondheidstoestand, copingstijl van de mantelzorger en de ervaren sociale steun een rol in het ontstaan van een depressie bij de mantelzorger [Berg 2005].

TerugNoot 57: Rijgeschiktheid na een beroerte

Rijbewijzen van groep 1 (personenauto’s en motorrijwielen): indien er geen met de rijgeschiktheid interfererende cognitieve of lichamelijke functiestoornissen zijn, bedraagt de termijn dat men na een beroerte ongeschikt is twee weken. Indien er met de rijgeschiktheid interfererende cognitieve of lichamelijke functiestoornissen zijn, is er een ongeschiktheid voor drie maanden. Hierna stelt een neuroloog of revalidatiearts een specialistisch rapport op en moet er een rijtest worden afgelegd.

Rijbewijzen van groep 2 (vrachtwagens en autobussen): de termijn dat men na een beroerte ongeschikt is voor rijbewijzen van deze groep bedraagt vier weken, indien er geen met de rijgeschiktheid interfererende functiestoornissen zijn. Als dit wel het geval is, kan men niet geschikt worden verklaard voor groep 2 [CBR 2010, ministerie van Verkeer en Waterstaat 2013].

TerugNoot 58: Seksualiteit

Na een herseninfarct of intracerebrale bloeding rapporteert 17 tot 57% van de patiënten een verminderd seksueel verlangen. Daarnaast kan sprake zijn van erectiele disfunctie, die meestal binnen zeven weken na de beroerte herstelt, of een vermindering van de vaginale lubricatie en het orgasmevermogen. In zeldzame gevallen wordt hyperseksualiteit gezien. De oorzaak van de seksuele stoornis is meestal multifactorieel waarbij lichamelijke factoren een rol spelen, zoals comorbiditeit (hypertensie, diabetes mellitus, perifeer arterieel vaatlijden), medicatie, verminderde functionaliteit en lokalisatie van het infarct of de bloeding. Daarnaast spelen vaak psychische factoren een rol, zoals angst voor een recidief, veranderd rolpatroon, verlies van zelfvertrouwen en het eventuele bestaan van een post-strokedepressie [Calabro 2011, Korpelainen 1999]. Een herseninfarct is geen reden om af te zien van seksuele activiteit. Ook na een hersenbloeding is er meestal geen beperking. Voor de behandeling van erectiele disfunctie wordt verwezen naar de NHG-Standaard Erectiele disfunctie. Het is aan te bevelen dat de huisarts actief vraagt naar seksuele problemen en voorlichting geeft.

De brochure Intimiteit en seksualiteit na een beroerte van de Hart&Vaatgroep geeft adequate patiëntinformatie [De Hart&Vaatgroep 2012].

TerugNoot 59: Patiëntenvereniging

Patiëntenvereniging (www.hersenletsel.nl).

TerugNoot 60: Secundaire preventie in de praktijk

In Nederland werd in 2006 gemiddeld 95% van alle patiënten na een TIA of herseninfarct met antitrombotische therapie behandeld, vijf dagen na ontslag of poliklinische beoordeling. Antihypertensiva werden bij 75% van de opgenomen patiënten met hypertensie gestart en bij 62% van de poliklinische patiënten met hypertensie. Bij 71% van de opgenomen patiënten met hyperlipidemie in combinatie met ischemische hartziekte of een verhoogd cardiovasculair risicoprofiel werd lipidenverlagende therapie gestart. Bij de patiënten die poliklinisch werden onderzocht werd dit in 52% van de gevallen gedaan [Scholte op Reimer 2006].

TerugNoot 61: Leefstijlfactoren

Het effect van leefstijlmodificatie op de recidiefkans van een beroerte is niet onderzocht. Wel is aangetoond dat roken, overmatig alcoholgebruik, overgewicht en weinig lichaamsbeweging geassocieerd zijn met het risico op een (recidief) herseninfarct.

Stoppen met roken

Roken is een onafhankelijke risicofactor voor het optreden van een herseninfarct [Paul 2004, Shinton 1989, Wolf 1988]. Het risico neemt toe met het aantal pakjaren. In een prospectieve studie bleek het relatieve risico op mortaliteit bij patiënten die een beroerte hebben doorgemaakt na een gemiddelde follow-up van 7,5 jaar 2,27 (95%-BI 1,12-4,47) voor rokers in vergelijking met niet-rokers [Myint 2006].

Op alle leeftijden leidt stoppen met roken tot een afname van de kans op harten vaatziekten (HVZ). De voordelen van stoppen lijken groter in jongere leeftijdsgroepen. In de oudere leeftijdsgroepen is het relatieve risico van roken weliswaar kleiner dan in de jongere groepen, maar is de absolute kans op HVZ beduidend groter, zodat het ook voor ouderen zin heeft om te stoppen. Uit een cohortonderzoek blijkt dat het risico op HVZ vijf jaar na het stoppen op hetzelfde niveau ligt als bij personen die nooit gerookt hebben [Wolf 1988].

In een prospectieve studie (n = 1139) rookte 32,3% ten tijde van het doormaken van een beroerte. Van de 151 rokers die na een jaar nog leefden waren er 62 (41,4%) gestopt, de meesten in de eerste drie maanden na de beroerte [Redfern 2000].

Lichaamsbeweging

Lichamelijke inactiviteit is een risicofactor voor het optreden van een beroerte [Wendel-Vos 2004, Lee 2003]. Regelmatige lichamelijk activiteit leidt niet alleen rechtstreeks tot een verlaagd risico op HVZ, maar ook indirect via het effect op bloeddruk en gewicht, vasodilatatie, glucosetolerantie en het lipidenspectrum. Uit een meta-analyse van achttien cohortstudies en vijf patiëntcontroleonderzoeken bleek dat zeer actieve mensen 27% minder kans hebben op een beroerte ten opzichte van inactieve personen (RR 0,73; 95%-BI 0,67-0,79). Gemiddeld actieve individuen hadden een 20% lager risico op een beroerte in vergelijking met inactieve personen (RR 0,80; 95%-BI 0,74-0,86) [Lee 2003]. Het ligt in de lijn der verwachting dat, in overeenstemming met de gunstige effecten in de secundaire preventie bij coronair vaatlijden, regelmatige lichaamsbeweging aangepast aan de mogelijkheden van de patiënt en eventueel onder begeleiding van een fysiotherapeut of in de vorm van een beweegprogramma, een gunstig effect heeft op de recidiefkans van een herseninfarct [Gordon 2004].

Matig alcoholgebruik

Overmatige alcoholconsumptie is een onafhankelijke risicofactor voor beroerte. Een meta-analyse (zeventien cohortonderzoeken en negen patiëntcontroleonderzoeken) toont dat de kans op een hersenbloeding toeneemt met het gemiddeld aantal glazen alcohol dat per dag wordt gedronken. Wat betreft het risico op een herseninfarct is sprake van een J-vormige curve, waarbij het laagste risico op een herseninfarct gevonden wordt bij een alcoholconsumptie van één eenheid per dag. Vanaf een consumptie van drie eenheden per dag nemen het risico op een herseninfarct en de mortaliteit toe, zowel bij vrouwen als bij mannen. Mogelijk speelt de bloeddrukverhogende werking van alcohol hierbij een grote rol [Patra 2010]. In een prospectief onderzoek was 72,1% van de patiënten die voorafgaand aan een eerste beroerte overmatig alcohol dronken (vrouwen > 14 eenheden/week; mannen > 21 eenheden/week), drie maanden na de beroerte gestopt met het excessieve alcoholgebruik [Redfern 2000]. Het hier gegeven advies over het aantal alcoholische consumpties komt overeen met de NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement.

Gewichtsreductie

Een meta-analyse van 25 prospectieve onderzoeken toont dat overgewicht (BMI 25 tot 29,9 kg/m2) en obesitas (BMI ≥ 30 kg/m2) onafhankelijke risicofactoren zijn voor het optreden van een herseninfarct (RR 1,22; 95%-BI 1,05-1,41 respectievelijk 1,64; 95%-BI 1,36-1,99). Er was geen significante relatie tussen overgewicht en obesitas en het optreden van een hersenbloeding [Strazzullo 2010]. In een prospectief onderzoek voldeed 56,3% ten tijde van de eerste beroerte aan de criteria voor obesitas (MHR bij mannen > 0,98; bij vrouwen > 0,88). Na 1 jaar voldeed nog 36,1% van de patiënten aan deze criteria [Redfern 2000]. De streefwaarden BMI ≤ 25 kg/m2 en bij ouderen BMI ≤ 30 kg/ m2 zullen in de praktijk vaak moeilijk te bereiken zijn. Gewichtsverlies van 5 tot 10% geeft al een aanzienlijke gezondheidswinst. Zie de NHG-Standaard Obesitas.

Conclusie

Roken, overmatig alcoholgebruik, overgewicht en lichamelijke inactiviteit zijn geassocieerd met het risico op een (recidief) herseninfarct. Hoewel onderzoek naar de effectiviteit van de afzonderlijke leefstijlinterventies in de secundaire preventie ontbreekt, ligt het in de lijn der verwachting dat naleving van bovenstaande adviezen tot een lagere recidiefkans leidt.

TerugNoot 62: Clopidogrel in de secundaire preventie na een TIA of herseninfarct

In de PROFESS-studie (n = 20.332, non-inferiority design) kon geen verschil in effectiviteit worden aangetoond van de combinatiebehandeling van tweemaal daags 25 mg acetylsalicylzuur en 200 mg dipyridamol ten opzichte van clopidogrel 75 mg/dag, bij een gemiddelde follow-up van 2,5 jaar (het risico op een recidief beroerte bij genoemde behandelingen bedroeg respectievelijk 9,0 en 8,8%). De mediane tijd van TIA of herseninfarct tot start van de behandeling bedroeg 15 dagen. Patiënten die behandeld werden met de combinatie acetylsalicylzuur en dipyridamol rapporteerden meer bijwerkingen (vooral hoofdpijn, duizeligheid, misselijkheid en braken), die leidden tot staken van de therapie dan de patiënten die met clopi- dogrel behandeld werden (16,4 versus 10,6%). Ernstige bloedingen kwamen voor bij 4,1% van de patiënten die met de combinatie behandeld werden en bij 3,6% van de patiënten die met clopidogrel behandeld werden (HR 1,15; 95%-BI 1,00-1,32) [Sacco 2008]. Eerder was in de CAPRIE-studie, voor patiënten die bekend waren met atherosclerotisch vaatlijden, een klein maar statistisch significant effect ten gunste van clopidogrel ten opzichte van acetylsalicylzuur aangetoond (relatieve risicoreductie op samengesteld eindpunt ‘beroerte, hartinfarct of vasculaire sterfte’ 8,7%; 95%-BI 0,3-16,5%), overeenkomend met een absolute risicoreductie van 1,3% in 2 jaar. Voor de subgroep patiënten met een herseninfarct was het effect ongeveer even groot, maar niet statistisch significant [Anon. 1996].

In een netwerkanalyse waarin geprobeerd werd resultaten van deze trials aan elkaar te relateren en consistent te maken, kon niet worden aangetoond dat clopidogrel effectiever is dan acetylsalicylzuur alleen. In deze analyse werd als uitkomst echter ‘stroke’ gebruikt, en niet de klinisch relevantere gecombineerde uitkomst ‘niet-fatale beroerte, hartinfarct of vasculaire sterfte’ [Kent 2008]. Daardoor blijft de paradox onopgehelderd dat na een TIA of herseninfarct: 1) acetylsalicylzuur plus dipyridamol effectiever is dan acetylsalicylzuur alleen, 2) acetylsalicylzuur plus dipyridamol equivalent lijkt aan clopidogrel, terwijl 3) clopidogrel niet duidelijk effectiever lijkt dan acetylsalicylzuur.

Behandeling met acetylsalicylzuur in combinatie met clopidogrel werd vergeleken met behandeling met monotherapie met clopidogrel in het MATCH-onderzoek en met monotherapie met acetylsalicylzuur in het CHARISMA- en SPS 3-onderzoek. Beide onderzoeken toonden geen toegevoegde waarde van combinatiebehandeling, terwijl de combinatiebehandeling wel gepaard ging met een toename van bloedingen [Diener 2004, Bhatt 2006, Benavente 2012]. Er werd geen onderzoek verricht naar de effectiviteit van clopidogrel versus placebo en de combinatiebehandeling clopidogrel en dipyridamol in de secundaire preventie na TIA of herseninfarct. Over de rol van clopidogrel in de acute fase van een TIA of herseninfarct is weinig bekend. In de FASTER-trial (pilotstudie, n = 392) werden patiënten binnen 24 uur na TIA of herseninfarct gerandomiseerd voor behandeling met acetylsalicylzuur (eenmalig 162 mg, gevolgd door 81 mg/dag) in combinatie met clopidogrel (300 mg eenmalig, gevolgd door 75 mg/dag) versus acetylsalicylzuur monotherapie. Er was een niet-significante reductie van het optreden van een recidief herseninfarct in de combinatiegroep. Er traden echter 1 intracraniële en 6 symptomatische extracraniële bloedingen op, allemaal in de combinatiegroep [Kennedy 2007]. In een meta-analyse (12 RCT’s, n = 3766) werd behandeling met mono- en duotherapie met trombocytenaggregatieremmers, gestart binnen 3 dagen na TIA of herseninfarct, met elkaar vergeleken. Onder duotherapie (acetylsalicylzuur + dipyridamol en acetylsalicylzuur + clopidogrel) traden minder recidief herseninfarcten op in vergelijking tot monotherapie (3,3 versus 5,0%; RR 0,67; 95%-BI 0,49-0,93). Duotherapie ging echter gepaard met een niet-significante toename van ernstige bloedingen (0,9 versus 0,4%; RR 2,09; 95%-BI 0,86-5,06) [Geeganage 2012].

Clopidogrel heeft hetzelfde werkingsmechanisme als ticlopidine, maar gaat minder vaak gepaard met ernstige bijwerkingen, zoals neutropenie en trombocytopenie [Sudlow 2009].

Conclusie

Clopidogrel lijkt even effectief als de combinatiebehandeling acetylsalicylzuur en dipyridamol in de secundaire preventie na een TIA of herseninfarct. De meerwaarde van de combinatiebehandeling acetylsalicylzuur en dipyridamol boven monotherapie met acetylsalicylzuur is overtuigender aangetoond dan de eventuele meerwaarde van clopidogrel boven acetylsalicylzuur.

Van bewijs naar aanbeveling

Clopidogrel wordt in toenemende mate binnen de tweede lijn gebruikt als alternatief voor de combinatiebehandeling acetylsalicylzuur en dipyridamol [Zuurbier 2013]. Voordelen van clopidogrel zijn het gebruiksgemak (één tablet in plaats van drie tabletten per dag) en het minder frequent optreden van bijwerkingen. Daarnaast is de behandeling met clopidogrel goedkoper dan de combinatiebehandeling. Anno 2017 is het ter beoordeling aan de ziektekostenverzekeraar of clopidogrel wordt vergoed in de secundaire preventie na een TIA of herseninfarct (groep 4). Een nadeel van clopidogrel is dat clopidogrel in de acute fase na een TIA of herseninfarct onvoldoende is onderzocht. Daarom heeft acetylsalicylzuur in de acute fase de voorkeur (zie noot 64). Daarnaast is de meerwaarde van de combinatiebehandeling acetylsalicylzuur en dipyridamol boven monotherapie met acetylsalicylzuur overtuigender aangetoond dan de eventuele meerwaarde van clopidogrel boven acetylsalicylzuur.

Op grond van bovenstaande overwegingen is monotherapie met clopidogrel een gelijkwaardig alternatief voor de behandeling met acetylsalicylzuur in combinatie met dipyridamol na een TIA of herseninfarct.

Aanbeveling

Monotherapie met clopidogrel is een gelijkwaardig alternatief voor de combinatiebehandeling met acetylsalicylzuur en dipyridamol bij patiënten die een TIA of herseninfarct (zonder cardiale emboliebron) hebben doorgemaakt. In de acute fase (duur te bepalen door de neuroloog, van eenmalig tot paar dagen) heeft acetylsalicylzuur de voorkeur boven clopidogrel. Er is geen reden om de combinatiebehandeling om te zetten in clopidogrel indien er geen bijwerkingen of problemen met de therapietrouw zijn. Indien behandeling met dipyridamol niet wordt verdragen of in het geval van allergie voor acetylsalicylzuur, is er een indicatie voor gebruik van clopidogrel. In geval van bijwerkingen ten tijde van gebruik van clopidogrel kan dit vervangen worden door de combinatiebehandeling. Combinatie van acetylsalicylzuur en clopidogrel wordt niet geadviseerd gezien het ontbreken van een duidelijk toegevoegde waarde en de toegenomen kans op bloedingen.

TerugNoot 63: Acetylsalicylzuur in de secundaire preventie na een TIA of herseninfarct

De baten van gebruik van acetylsalicylzuur door patiënten met een TIA of een herseninfarct zijn in vele trials aangetoond. In een meta-analyse is berekend dat dit middel zowel de kans op het doormaken van een niet-dodelijk herseninfarct als een niet-dodelijk myocardinfarct met circa 25% vermindert. De relatieve reductie van de kans op sterfte is geringer en bedraagt circa 10%. De absolute reductie van de kans op cardiovasculaire morbiditeit of mortaliteit bedraagt in de trials ruim 1% per jaar. Er is geen duidelijke dosis-effectrelatie [Antithrombotic Trialists’ Collaboration 2002]. Ook in een ander overzichtsartikel wordt geconcludeerd dat alle doseringen van 50 tot 1500 mg daags even effectief zijn en wordt het niet uitgesloten dat de ondergrens verder verlaagd kan worden [Johnson 1999]. Het enige onderzoek waarin werd gewerkt met een dosering van minder dan 50 mg per dag, is de Dutch TIA Trial. Hieruit blijkt dat 30 mg een even goed resultaat geeft als een dosering van 283 mg en met minder gastro-intestinale bijwerkingen gepaard gaat [Dutch TIA Trial Study Group 1991]. Op theoretische gronden is zelfs wel gesuggereerd dat 30 mg effectiever is dan hogere doseringen, omdat de remming van de plaatjesaggregatie door vermindering van de productie van tromboxaan A2 in de bloedplaatjes bij deze lage dosering al volledig is, terwijl de productie van het aggregatieremmende prostaglandine in de endotheelcellen nog nauwelijks is verlaagd [Kalmann 1987, Algra 1998].

Omdat de hoeveelheid bewijs voor de effectiviteit van een dosering van meer dan 50 mg acetylsalicylzuur per dag veel groter is dan die voor de effectiviteit van lagere doseringen en gebruik van 80 mg per dag ook voor andere indicaties wordt toegepast, wordt het gebruik van 80 mg acetylsalicylzuur per dag geadviseerd.

Conclusie

Na een TIA of herseninfarct leidt behandeling met dagelijks acetylsalicylzuur 80 mg tot een absolute reductie van de kans op cardiovasculaire morbiditeit of mortaliteit van ruim 1% per jaar.

TerugNoot 64: Acetylsalicylzuur in de acute fase van een TIA of herseninfarct

Het effect van toediening van acetylsalicylzuur in de acute fase van een herseninfarct werd onderzocht in twee trials: de IST en de CAST [Anon. 1997b, Anon. 1997a]. In elk van deze onderzoeken werden circa 20.000 patiënten geïncludeerd die bij randomisatie voor acetylsalicylzuur binnen 48 uur na het begin van de uitvalsverschijnselen 300 mg (IST) of 160 mg (CAST) per dag kregen. In het CAST-onderzoek werd deze dosering gedurende vier weken of tot ontslag gegeven, in het IST-onderzoek gedurende veertien dagen of tot ontslag. Het CAST-onderzoek was geblindeerd en placebogecontroleerd, de IST had een multifactoriële niet-geblindeerde opzet waarbij een deel van de patiënten ook heparine kreeg.

Uit een meta-analyse over deze twee onderzoeken blijkt dat gebruik van acetylsalicylzuur in de acute fase van het herseninfarct na een follow-up van veertien dagen (IST) of een maand (CAST) resulteert in een geringe, maar significante daling van 1,2% van het aantal overleden of afhankelijke patiënten (dit is 12 per 1000 behandelde patiënten, NNT 83) [Chen 2000]. Het effect berust vooral op een vermindering van het aantal recidief infarcten dat slechts in beperkte mate teniet wordt gedaan door enkele extra optredende hemorragische infarcten. Een tweetal andere meta-analyses, waarin de gegevens vrijwel volledig op deze twee onderzoeken berusten, komen tot overeenkomstige conclusies [Chen 2000, Anon. 2002, Sandercock 2008]. In zowel de IST als de CAST ondergingen de meeste patiënten vóór randomisatie een CT-scan ter uitsluiting van een hersenbloeding. Indien een CT-scan voornamelijk om organisatorische redenen niet bijtijds gerealiseerd kon worden, kon de patiënt toch worden geïncludeerd als het klinisch beeld een herseninfarct deed vermoeden. Twee procent van deze patiënten bleek uiteindelijk een hersenbloeding te hebben. Bij deze patiënten waren er geen aanwijzingen voor een slechtere uitkomst [Chen 2000, Sandercock 2008]. Onderzoek naar het effect van zeer snelle toediening van acetylsalicylzuur na het ontstaan van uitvalsverschijnselen werd niet verricht. Er bestaat geen onderzoek naar de optimale dosering acetylsalicylzuur in de acute fase. De dosering van 160 tot 300 mg die in de praktijk wordt toegepast komt overeen met de dosering in de hiervoor besproken trials. De dosering van 160 mg die in deze richtlijn geadviseerd wordt, komt overeen met de laagste die gebruikt werd in de hiervoor besproken trials. De optimale duur waarop deze dosering gecontinueerd dient te worden in de acute fase, voordat deze naar 80 mg per dag verlaagd wordt, is niet onderzocht. In de onderzoeken bedroeg de duur van behandeling twee (IST) en vier weken (CAST). Met een eenmalige oplaaddosering van 160 mg is de plaatjesaggregatieremming echter al maximaal [Patrignani 1982]. In de praktijk worden er in de tweede lijn verschillende richtlijnen gehanteerd. De behandeling met de hogere dosis (160 tot 300 mg) wordt ofwel eenmalig toegediend, ofwel gecontinueerd tot ontslag naar huis of gedurende de eerste veertien dagen.

Conclusie

Het advies is zo snel mogelijk behandeling met acetylsalicylzuur te starten bij een herseninfarct nadat een hersenbloeding middels beeldvorming is uitgesloten, tenzij er behandeling met intraveneuze trombolyse plaatsvindt. Bij patiënten met een TIA of met spontaan sterk verbeterende uitvalsverschijnselen bij wie niet binnen een paar uur een CT-scan kan worden verricht, kan de huisarts ‘blind’ starten met een oplaaddosis acetylsalicylzuur van 160 mg eenmaal daags. Deze dosering wordt gecontinueerd tot het consult met de neuroloog. De neuroloog stelt het vervolgbeleid vast.

TerugNoot 65: Dipyridamol in de secundaire preventie na een TIA of herseninfarct

Achtergrond

In het verleden werd alleen acetylsalicylzuur als trombocytenaggregatieremmer voorgeschreven aan patiënten die een TIA of herseninfarct (zonder cardiale emboliebron) hebben doorgemaakt. Het is de vraag of de combinatie met dipyridamol effectiever is in de secundaire preventie.

Bron

De effectiviteit en veiligheid van de combinatiebehandeling van tweemaal daags 200 mg dipyridamol en 30 tot 325 mg acetylsalicylzuur in vergelijking tot behandeling met alleen 30 tot 325 mg acetylsalicylzuur bij patiënten die een TIA of herseninfarct hebben doorgemaakt, werd onderzocht in de European/Australian Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial (ESPRIT), een gerandomiseerd open-labelonderzoek (n = 2763, gemiddelde follow-up 3,5 jaar). De primaire uitkomstmaat bestond uit het samengestelde eindpunt vasculaire sterfte, niet-fataal herseninfarct, niet-fataal myocardinfarct of een ernstige bloeding. Secundaire uitkomstmaten waren onder andere mortaliteit, recidief herseninfarct en bloedingen [Halkes 2006]. Daarnaast zijn na het verschijnen van de resultaten van de ESPRIT-trial verschillende meta-analyses verricht: een netwerkanalyse (24 RCT’s, n = 42.688) [Thijs 2008], een meta-analyse met gebruik van individuele patiëntgegevens (5 RCT’s, n = 7612, gemiddelde follow-up 2,6 jaar) [Halkes 2008], een meta-analyse (6 RCT’s, n = 7648) [Verro 2008] en een heranalyse (2 RCT’s, n = 5700) [Dippel 2010].

Kwaliteit

De deelnemers in de ESPRIT-trial waren niet geblindeerd. De beoordelaars van de uitkomsten waren dit wel. Daarnaast werden alleen patiënten met een niet-invaliderend herseninfarct geïncludeerd (Rankin-score = 3). De dosering acetylsalicylzuur was variabel (30 tot 325 mg/ dag). De meta-analyse met gebruik van individuele patiëntinformatie is van de hoogste kwaliteit, hierbij wordt gebruikgemaakt van gepoolde data [Halkes 2008]. In de netwerkanalyse wordt geprobeerd resultaten van de trials aan elkaar te relateren, wat ten koste gaat van de bewijskracht.

Bewijs

De resultaten zijn samengevat in tabel 8.

Toelichting

In de ESPRIT-trial bedroeg de absolute risicoreductie bij behandeling met de combinatie acetylsalicylzuur en dipyridamol in vergelijking tot alleen acetylsalicylzuur voor het samengestelde eindpunt (vasculaire sterfte, niet-fataal herseninfarct, niet-fataal myocardinfarct of een ernstige bloeding) 0,96% per jaar (95%-BI 0,1-1,8%; NNT 104) [Halkes 2006].

In de analyse waarbij gebruik werd gemaakt van individuele patiëntgegevens (IPD) werd een absoluut risicoverschil berekend van 1,0% per jaar voor het samengestelde eindpunt vasculaire mortaliteit, acuut myocardinfarct en herseninfarct (HR 0,82; 95%-BI 0,72-0,92; NNT 100) ten gunste van de combinatiebehandeling in vergelijking tot behandeling met alleen acetylsalicylzuur [Halkes 2008].

Een heranalyse van de patiëntgegevens van de ESPRIT- en ESPS-2-trials toont dat de effectiviteit van de combinatiebehandeling onafhankelijk is van de ernst van het voorgaande herseninfarct (HR 0,79; 95%-BI 0,69-0,91). Hierbij dient te worden aangetekend dat slechts 7,5% van de patiënten een invaliderend herseninfarct (Rankin-score 4-5) heeft doorgemaakt, en dat deze patiënten allen afkomstig zijn uit de ESPS-2-trial [Diener 1996].

In de ESPRIT-trial waren hoofdpijn en gastro-intestinale bijwerkingen de voornaamste redenen om de therapie te staken.

In de verschillende onderzoeken werd geen verschil in het optreden van bloedingen gevonden.

Conclusie

Er zijn aanwijzingen dat de combinatiebehandeling met dipyridamol met gereguleerde afgifte (tweemaal daags 200 mg) en acetylsalicylzuur in vergelijking tot monotherapie met acetylsalicylzuur na een herseninfarct (onafhankelijk van de ernst) of TIA een geringe toegevoegde waarde heeft in de preventie van een herseninfarct en andere vasculaire complicaties (matige bewijskracht).

Overweging

Het additionele effect van dipyridamol ligt in dezelfde orde van grootte als het effect van acetylsalicylzuur, vergeleken met placebo [Anon. 2002]. Op basis hiervan, in combinatie met de ernst van het te voorkomen event (cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit), achten wij het bescheiden effect van dipyridamol klinisch relevant. Behandeling met dipyridamol gaat niet gepaard met een verhoogd risico op bloedingen. Hoofdpijn, duizeligheid en gastro-intestinale bijwerkingen treden vaker op ten tijde van een behandeling met dipyridamol. Een literatuuronderzoek naar de kosteneffectiviteit van toevoeging van dipyridamol aan de behandeling in de secundaire preventie na een TIA of herseninfarct concludeert dat combinatiebehandeling gedurende vijf jaar kosteneffectief is [Heeg 2007]. In de landelijke richtlijn wordt behandeling met dipyridamol aanbevolen bij patiënten die een TIA of herseninfarct hebben doorgemaakt [NVN 2008].

Aanbeveling

Behandeling met dipyridamol met gereguleerde afgifte (tweemaal daags 200 mg) en acetylsalicylzuur wordt aanbevolen bij patiënten die een herseninfarct (onafhankelijk van de ernst) of TIA (zonder cardiale emboliebron) hebben doorgemaakt. Clopidogrel is een gelijkwaardig alternatief (zie noot 62). Bij keuze voor de combinatiebehandeling is het advies de dipyridamol op te bouwen (week 1 en 2 dipyridamol 200 mg eenmaal daags, hierna 200 mg tweemaal daags). De bijwerking hoofdpijn lijkt hiermee deels te voorkomen. Dit advies is gebaseerd op expert opinion. Omdat de geadviseerde dosering acetylsalicylzuur 80 mg per dag bedraagt, ontraden we het gebruik van het combinatiemiddel dipyridamol/acetylsalicylzuur 200/25 mg. De effectiviteit van een lagere dosering dipyridamol is niet onderzocht.

Tabel 8 Resultaten van de trials en reviews naar de effectiviteit en veiligheid van dipyridamol

StudieOpzetASA + DpASAHerseninfarctVasculaire sterfteHerseninfarct/AMI/vasculaire sterfteStaken therapie agv bijwerkingenBewijskracht
  Patiënten (n)Patiënten (n)ASA + Dp (n)ASA(n)HR (95%-BI)ASA + Dp (n)ASA (n)HR (95%-BI)ASA + Dp (n)ASA (n)HR (95%- BI)ASA +Dp (%)ASA 
Esprit; 2006RCT13631376961160,84 (0,64-1,10)44600,75 (0,51-1,10)1732160.80 (0,66-0,98)3417matig
Verro; 2008Metaanalyse382338262943810,77 (0,67-0,89)   5426400,85 (0,76-0,94)  matig
Halkes; 2008IPD380038123414290,78 (0,68-0,90)1751870,96 (0,78-1,18)4755790,82 (0,72 -0,92)  matig
Thijs; 2008Netwerk-meta-analyse          0,78 (0,70-0,87)  laag
ASA: acetylsalicylzuur; Dp: dipyridamol; AMI: acuut myocardinfarct; n: aantal patiënten per subgroep; RCT: randomised controlled trial; IPD: individual patient data meta-analyse.
TerugNoot 66: Statines in de secundaire preventie na TIA of herseninfarct

In het Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL-)onderzoek werd de effectiviteit en veiligheid onderzocht van behandeling met 80 mg atorvastatine per dag in vergelijking tot placebo bij patiënten die 1 tot 6 maanden voorafgaand aan de randomisatie een niet-invaliderende beroerte (Rankin-score = 3) hadden doorgemaakt [Amarenco 2006]. Het betreft een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek (n = 4731, gemiddelde follow-up 4,9 jaar). Patiënten werden geïncludeerd indien zij een LDL-cholesterolwaarde tussen 2,6 en 4,9 mmol/l hadden en niet bekend waren met coronair vaatlijden. Patiënten met een cardiale emboliebron werden geëxcludeerd. In de atorvastatinegroep daalde het LDL-cholesterol met 45% (tot 1,6 mmol/l), in de placebogroep met 4% (tot 3,3 mmol/l). De primaire uitkomstmaat, fatale en niet-fatale beroerte, werd significant minder frequent bereikt in de atorvastatinegroep in vergelijking tot de placebogroep (11,2 versus 13,1%; p = 0,03). De absolute risicoreductie bedraagt 2,2% per 5 jaar, number needed to treat (NNT) 46 gedurende 5 jaar. Daarnaast was sprake van een significante reductie van belangrijke cardiovasculaire gebeurtenissen (beroerte, myocardinfarct of overlijden als gevolg van een cardiale oorzaak) (14,1 versus 17,2%; p = 0,002; NNT 29 gedurende 5 jaar). Er was geen verschil in de totale mortaliteit. Er traden significant vaker intracerebrale bloedingen op in de atorvastatinegroep in vergelijking tot de placebogroep (2,3 versus 1,4%; HR 1,66; 95%-BI 1,08-2,55; NNH 111). De behandeling met de hoge dosering atorvastatine werd goed verdragen.

De optimale LDL-concentratie om een beroerte te voorkomen is niet bekend. In dit onderzoek werd 80 mg atorvastatine voorgeschreven, het is onbekend of een lagere dosis afdoende is.

In een secundaire analyse van de Heart Protection Study werd het effect van behandeling met simvastatine 40 mg/dag onderzocht in de subgroep patiënten die een beroerte hadden doorgemaakt en een totaal cholesterolwaarde > 3,5 mmol/l hadden (n = 3280, gemiddeld interval tussen event en inclusie 4,3 jaar). In deze studie bleek geen sprake van een reductie van het aantal beroertes ten tijde van behandeling met simvastatine. Wel was er sprake van een significante reductie van de kans op een vasculaire gebeurtenis: 24,7% in de statine- versus 29,8% in de placebogroep; p = 0,001 [Collins 2004].

Een drietal meta-analyses, die voornamelijk op bovenstaande 2 onderzoeken zijn gebaseerd, tonen een geringe reductie van de kans op een beroerte bij patiënten die een beroerte hebben doorgemaakt (OR 0,88; 95%-BI 0,77-1,00) [Manktelow 2009], gepoold relatief risico 0,88 (95%-BI 0,78-0,99) [Vergouwen 2008]; RR 0,84 (95%-BI 0,71-0,99) [Amarenco 2009]. Daarnaast was sprake van een overtuigendere reductie van de kans op een vasculaire gebeurtenis (beroerte, myocardinfarct en vasculaire mortaliteit) OR 0,74 (95%-BI 0,67-0,82) [Manktelow 2009], gepoold relatief risico 0,83 (95%-BI 0,76-0,90) [Vergouwen 2008] en HR 0,80 (95%-BI 0,69-0,92) [Amarenco 2009].

In de NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement (2012) staat het advies te starten met simvastatine 40 mg/dag en een LDL-waarde van ≤ 2,5 mmol/l na te streven.

De Europese richtlijn voor cardiovasculair risicomanagement uit 2016 houdt echter bij zeer hoogrisicopatiënten met atherosclerotische cardiovasculaire aandoeningen (gedocumenteerd acuut myocardinfarct, coronair vaatlijden, aneurysma van de aorta, herseninfarct of TIA, perifeer arterieel vaatlijden óf significante stenosering/plaquevorming van de carotiden) een bovengrens voor het LDL-cholesterol van 1,8 mmol/l aan [Piepoli 2016]. Bij de herziening van de NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement zal ter sprake komen of deze aanbeveling wordt overgenomen.

Conclusie

Behandeling met een statine bij patiënten die een TIA of herseninfarct hebben doorgemaakt leidt tot een reductie van de kans op een herseninfarct en andere cardiovasculaire gebeurtenissen. Voor het beleid (keuze statine, LDL-streefwaarde) wordt verwezen naar de NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement.

TerugNoot 67: Bloeddrukbehandeling na een beroerte

Behandeling met de ACE-remmer perindopril, eventueel in combinatie met het diureticum indapamide, reduceert het risico op een recidief beroerte na TIA, herseninfarct of hersenbloeding in de eerste 4 jaar met gemiddeld 28% (95%-BI 17-38%) en het risico op het samengestelde eindpunt myocardinfarct, beroerte of vasculaire mortaliteit met 26% (95%-BI 16-34%) [PROGRESS Collaborative Group 2001]. Uit het PROGRESS-onderzoek (n = 6105, gemiddelde follow-up 3,9 jaar) bleek dat het effect onafhankelijk was van de diagnose bij randomisatie en van de aanwezigheid van belangrijke risicofactoren. Een gunstig effect werd alleen gezien in de subgroep die met de combinatie perindopril en indapamide werd behandeld. De gemiddelde bloeddrukdaling in deze groep was ook groter dan in de groep die met monotherapie werd behandeld (12/5 mmHg versus 5/3 mmHg). Het gunstige effect was in dezelfde orde van grootte bij patiënten met een niet-verhoogde bloeddruk. Hierbij dient te worden aangetekend dat verhoogde bloeddruk werd gedefinieerd als een systolische bloeddruk (SBD) ≥ 160 mmHg of een diastolische bloeddruk (DBD) ≥ 90 mmHg. Meer dan een derde van de patiënten had echter bij randomisatie een SBD < 140 mmHg en een DBD < 90 mmHg, terwijl slechts een kwart van de patiënten een SBD ≥ 160 mmHg had en een vijfde een DBD ≥ 95 mmHg. Er waren geen aanwijzingen voor een toename van complicaties bij lagere bloeddrukwaarden.

Op basis van deze resultaten kan worden geconcludeerd dat niet de absolute hoogte van de bloeddruk, maar vooral de mate van bloeddrukverlaging van belang is, waarbij de grootste absolute risicoreductie behaald wordt bij patiënten met de hoogste recidiefkans.

Een groot gerandomiseerd onderzoek (n = 20.332; gemiddelde follow-up 2,5 jaar) toonde geen effect van het toevoegen van telmisartan, een angiotensine-II-antagonist, aan de gebruikelijke bloeddrukbehandeling na een herseninfarct op de eindpunten recidief infarct, belangrijke cardiovasculaire gebeurtenissen of het ontstaan van diabetes mellitus type 2 [Yusuf 2008]. In een post-hocanalyse van dit onderzoek werd de relatie onderzocht tussen de gemiddelde systolische spreekkamerbloeddruk tijdens de follow-up van 2,5 jaar en het risico op een recidief beroerte. De secundaire uitkomstmaat was een combinatie van beroerte, myocardinfarct en mortaliteit door vasculaire oorzaak. Zowel de primaire als de secundaire uitkomstmaat werd het meest frequent behaald in de groep patiënten met een systolische bloeddruk (SBD) ≥ 150 mmHg, gevolgd door de groep met een SBD 140 tot 150 mmHg, < 120 mmHg, 120 tot 130 mmHg en 130 tot 140 mmHg. In de subgroep patiënten ouder dan 75 jaar werd de secundaire uitkomstmaat het meest frequent behaald in de groep patiënten met een SBD < 120 mmHg [Ovbiagele 2011]. Deze resultaten komen niet overeen met de resultaten van het PROGRESS-onderzoek. Aangezien het secundaire analyses betreft, kunnen de resultaten slechts als hypothesevormend beschouwd worden en moeten de bevindingen eerst bevestigd worden in gerandomiseerd onderzoek alvorens de streefwaarden voor bloeddrukbehandeling aan te passen.

Een meta-analyse (10 RCT’s, n = 37.737), waarin onder andere bovenstaande onderzoeken zijn geïncludeerd, toont dat behandeling met antihypertensiva in de secundaire preventie na een beroerte tot een significante reductie leidt op de eindpunten recidief beroerte (OR 0,71; 95%-BI 0,59-0,86) en cardiovasculaire gebeurtenissen (mortaliteit als gevolg van vasculaire oorzaak, recidief beroerte, myocardinfarct) (OR 0,69; 95%-BI 0,57-0,85). Er was geen effect op de totale mortaliteit [Lakhan 2009]. Inmiddels is van diuretica, ACE-remmers en angiotensine-II-antagonisten aangetoond dat ze effectief en veilig zijn bij patiënten die recent een beroerte hebben doorgemaakt. Voor calciumantagonisten en bètablokkers bestaan onvoldoende gegevens met betrekking tot de secundaire preventie na een beroerte.

Conclusie

Het is zinvol om alle patiënten na een beroerte te behandelen met een antihypertensivum, indien dit goed verdragen wordt. Het advies is om het stappenplan, zoals beschreven in de NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement, te volgen.

TerugNoot 68: Streefwaarde bloeddruk bij de aanwezigheid van een symptomatische hooggradige carotisstenose

Bij een hooggradige carotisstenose (≥ 70%) treedt bloeddrukdaling op over het deel van de a. carotis waar de stenose zich bevindt. Indien een goede collaterale circulatie ontbreekt, bijvoorbeeld bij een incomplete cirkel van Willis, kan dit leiden tot ischemie in waterscheidingsgebieden. Vooral patiënten met een niet-verhoogde systemische bloeddruk zijn hier gevoelig voor [White 1997].

Er werd geprobeerd de relatie tussen de hoogte van de bloeddruk en het risico op een herseninfarct bij aanwezigheid van een hooggradige carotisstenose vast te stellen door vergelijking van individuele patiëntdata afkomstig uit twee grote onderzoeken (ECST en NASCET), waarin de geïncludeerde patiënten minstens één hooggradige carotisstenose hadden, met individuele patiëntdata afkomstig uit een onderzoek waarin slechts een laag percentage van de geïncludeerde patiënten een hooggradige carotisstenose had (UK-TIA aspirin trial). Deze analyse toont aanwijzingen dat het risico op een recidief herseninfarct verhoogd is bij een bilaterale carotisstenose ≥ 70% indien de systolische bloeddruk < 150 mmHg bedraagt en bij een enkelzijdige carotisstenose ≥ 70% indien de systolische bloeddruk < 130 mmHg bedraagt. Er werd geen relatie gevonden tussen de waarde van de bloeddruk en de kans op een herseninfarct bij een carotisocclusie. Het advies is bij patiënten met een symptomatische hooggradige carotisstenose, die niet operatief behandeld wordt, bovenstaande bloeddrukwaarden als ondergrens te hanteren [Serne 2008, Rothwell 2003b].

TerugNoot 69: Cumarinederivaten in de secundaire preventie na TIA of herseninfarct

Bij circa 15 tot 25% van de patiënten die een TIA of herseninfarct hebben doorgemaakt is dit het gevolg van een cardiale emboliebron, voornamelijk atriumfibrilleren [Marini 2005]. Cumarinederivaten zijn effectiever dan acetylsalicylzuur bij patiënten met atriumfibrilleren die een TIA of herseninfarct hebben doorgemaakt in het voorkomen van een herseninfarct. In de European Atrial Fibrillation Trial (EAFT) bleek behandeling met cumarinederivaten het herhalingsrisico met naar schatting 65% te reduceren ten opzichte van behandeling met placebo. De absolute risicoreductie (ARR) bedraagt 8% [Anon. 1993]. Uit een Cochrane-review (2 RCT’s, n = 1.371) blijkt dat behandeling met cumarinederivaten versus behandeling met trombocytenaggregatieremmers bij patiënten met atriumfibrilleren die reeds een TIA of herseninfarct hebben doorgemaakt, leidt tot een significante reductie van de kans op het samengestelde eindpunt vasculaire sterfte, myocardinfarct, herseninfarct en systemische embolie (Peto OR 0,67; 95%-BI 0,50-0,91) en de kans op een recidief herseninfarct (Peto OR 0,49; 95%-BI 0,33-0,72). Dit gunstige effect werd deels tenietgedaan door een toename van ernstige, extracraniële bloedingscomplicaties (Peto OR 5,16; 95%-BI 2,08-12,83). Er was geen significant verschil in het optreden van intracraniële bloedingen [Saxena 2004]. Volgens de huidige inzichten ligt de streefwaarde van de internationaal gestandaardiseerde protrombinetijdratio (International Normalized Ratio (INR)) tussen de 2,0 en 3,0 [Anon. 1995a].

De vraag of cumarinederivaten ook beter dan trombocytenaggregatieremmers tegen vasculaire complicaties beschermen bij patiënten die een TIA of herseninfarct hebben doorgemaakt zonder cardiale emboliebron, is onderwerp van een recente meta-analyse (8 RCT’s, n = 5762). Behandeling met cumarinederivaten bleek bij geen enkele antistollingsintensiteit effectiever dan behandeling met acetylsalicylzuur in het voorkomen van ischemische complicaties. Er was echter sprake van een significante toename van ernstige bloedingscomplicaties in de patiëntengroep die met cumarinederivaten werd behandeld (INR 2,0-3,0: RR 1,93; 95%-BI 1,27-2,94, INR 3,0-4,5: RR 9,02; 95%-BI 3,91-20,8) [De Schryver 2012].

Conclusie

Bij patiënten die een TIA of herseninfarct hebben doorgemaakt en bij wie sprake is van een cardiale emboliebron, zoals (paroxismaal) atriumfibrilleren, biedt behandeling met cumarinederivaten betere bescherming tegen vasculaire complicaties dan behandeling met acetylsalicylzuur. Voor het beleid bij patiënten met (paroxismaal) atriumfibrilleren die (nog) geen TIA of herseninfarct hebben doorgemaakt en voor de contra-indicaties voor therapie met cumarinederivaten wordt verwezen naar de NHG-Standaard Atriumfibrilleren.

TerugNoot 70: De directe orale anticoagulantia in de secundaire preventie na TIA of herseninfarct

Achtergrond

Sinds 2012 is er een alternatief voor cumarinederivaten beschikbaar: de zogenaamde directe orale anticoagulantia (DOAC’s, voorheen NOAC’s). Dabigatran (directe trombineremmer), epoxaban, rivaroxaban en apixaban (directe factor Xa-remmers) zijn in Europa geregistreerd voor de indicatie ‘preventie van beroerte en systemische embolie bij niet-valvulair atriumfibrilleren’. Het is de vraag hoe deze middelen zich verhouden tot de cumarinederivaten bij patiënten met niet-valvulair atriumfibrilleren bij patiënten die eerder een TIA of herseninfarct doormaakten.

Deze tekst is gebaseerd op de NHG-Standaard Atriumfibrilleren en het NHG-Standpunt Anticoagulantia: Cumarinederivaten en DOAC’s voortaan gelijkwaardig [NHG 2016].

Uitgangsvraag

Zijn DOAC’s vergeleken met cumarinederivaten aan te bevelen bij patienten van 65 jaar en ouder met niet-valvulair atriumfibrilleren die eerder een TIA of herseninfarct doormaakten?

Resultaten literatuursearch

De search leidde tot twee Cochrane-reviews over directe trombineremmers (dabigatran) [Salazar 2014] en factor Xa-remmers (apixaban, edoxaban, rivaroxaban) [Bruins Slot 2013] en een netwerkmeta-analyse waarin onderzoeken naar orale antitrombotica ter preventie van herseninfarct bij patiënten met atriumfibrilleren van 65 jaar en ouder zijn geïncludeerd [Lin 2015]. We gebruiken hier de resultaten van de netwerkmeta-analyse (n = 897.748), omdat daarin de bevindingen uit 25 RCT’s en de resultaten van 24 cohortonderzoeken zijn betrokken. De meeste daarvan vergeleken warfarine met een DOAC. Daarbij is vooral gekeken naar bewijs voor non-inferioriteit van de DOAC’s, waarbij een conservatieve non-inferioriteitsmarge van 10% wordt gehanteerd. Omdat in deze netwerkmeta-analyse geen subgroepanalyses werden gedaan naar de subgroep patiënten die een TIA of herseninfarct doormaakten, worden ook de resultaten van vooraf gedefinieerde subgroepanalyses van 3 gerandomiseerde non-inferiority trials beschreven. [Diener 2010, Hankey 2012, Easton 2012]. In deze subgroepanalyses werd de effectiviteit en veiligheid van de DOAC’s ten opzichte van warfarine bij patiënten met een voorgeschiedenis van een TIA of herseninfarct onderzocht.

Kwaliteit van bewijs

De RCT’s waren van goede kwaliteit, maar kwaliteit van bewijs uit de RCT’s voor de verschillende uitkomstmaten is overwegend matig, soms laag. Er is afgewaardeerd omdat de onderzoeksgroepen niet geheel representatief zijn voor de patiëntenpopulatie met een indicatie voor antistolling in de huisartsenpraktijk; ze hadden gemiddeld minder comorbiditeit. Dit laatste is verdisconteerd door een terughoudender beleid te formuleren voor deze specifieke subgroepen. Daarnaast is soms afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid (bijvoorbeeld door lage aantallen complicaties en daardoor brede betrouwbaarheidsintervallen). Er is niet afgewaardeerd vanwege het feit dat de meeste onderzoeken DOAC’s vergelijken met warfarine (en niet met de in Nederland verkrijgbare cumarinederivaten acenocoumarol of marcoumar), omdat de mate van ontstolling bij cumarinederivaten steeds gecontroleerd is met bepaling van de INR. Evenmin is afgewaardeerd voor het feit dat het meeste onderzoek verricht is in landen zonder trombosedienst, omdat er onvoldoende aanwijzingen zijn dat de time in therapeutic range (TTR) in Nederland hoger is dan in andere landen of dat een hogere TTR bij gebruik van cumarinederivaten de gelijkwaardige effectiviteit van DOAC’s doet verdwijnen [Wallentin 2010].

Effectiviteit

Uit de RCT’s blijkt dat DOAC’s niet inferieur zijn aan warfarine wat betreft het voorkómen van beroerte (hersenbloeding en herseninfarct) en systemische embolieën, evenals het voorkómen van sterfte aan alle oorzaken. Alleen voor rivaroxaban, apixaban en edoxaban kan inferioriteit niet geheel worden uitgesloten voor de uitkomstmaat herseninfarct. De cohortonderzoeken bevestigen deze resultaten in grote lijnen. Subgroepanalyses naar leeftijd laten geen grote verschillen in effectiviteit zien tussen de leeftijdsgroepen 65 tot 75 en 75 tot 85 jaar.

In de subgroepanalyses van drie gerandomiseerde non-inferiority trials bleken de effecten van de DOAC’s bij patiënten met een voorgeschiedenis van een TIA of herseninfarct consistent met de resultaten van de gehele onderzoekspopulatie. In deze onderzoeken werden echter geen patiënten geïncludeerd tijdens de eerste veertien dagen na een herseninfarct of de eerste zeven tot veertien dagen na een TIA. De meerderheid van de patiënten werd zelfs pas meer dan een jaar na de TIA of het herseninfarct geïncludeerd. Hierdoor is er geen uitspraak te doen over de veiligheid van de behandeling met DOAC’s gedurende de eerste weken na een TIA of herseninfarct. Verder is het opvallend dat het jaarlijks percentage recidief herseninfarcten in de patiëntengroep die met warfarine werd behandeld laag is (2,8 tot 3,0% per jaar) ten opzichte van eerdere onderzoeken, zoals het EAFT-onderzoek (4,0% per jaar) [Anon. 1993].

Veiligheid

Wat betreft het optreden van ernstige bloedingen zijn dabigatran, apixaban en edoxaban in de RCT’s niet inferieur aan warfarine; voor rivaroxaban kan dit niet worden uitgesloten. Intracraniële bloedingen komen in de RCT’s minder voor bij alle DOAC’s dan bij warfarine. De gegevens over het optreden van gastro-intestinale bloedingen en myocardinfarcten zijn minder duidelijk: de brede betrouwbaarheidsintervallen door lage aantallen leiden tot uiteenlopende resultaten tussen DOAC’s onderling. De gegevens uit de cohortonderzoeken over het optreden van bijwerkingen, voor zover beschikbaar, zijn hiermee overwegend in overeenstemming. Wel laten subgroepanalyses naar leeftijd verschillen zien: bij de oudste ouderen (75 tot 85 jaar) leiden DOAC’s in vergelijking met warfarine mogelijk vaker tot ernstige bloedingen, met name gastro-intestinale bloedingen. Intracraniële bloedingen deden zich overigens ook bij de oudste ouderen minder vaak voor bij gebruik van dabigatran, apixaban en edoxaban dan bij warfarine.

Conclusie

Het is vrij zeker dat DOAC’s even effectief zijn als cumarinederivaten in het voorkomen van trombo-embolische gebeurtenissen en sterfte bij patiënten met atriumfibrilleren. Voor patiënten tot 75 jaar zonder veel comorbiditeit zijn er geen aanwijzingen voor het optreden van extra bijwerkingen bij gebruik van DOAC’s, terwijl de middelen leiden tot minder intracraniële bloedingen. Dit geldt waarschijnlijk ook voor patiënten die eerder een herseninfarct doormaakten. Uit cohortonderzoek blijkt dat voor patiënten van 75 jaar en ouder bij gebruik van dabigatran en rivaroxaban enige zorg gerechtvaardigd blijft over het vaker optreden van gastro-intestinale bloedingen.

Van bewijs naar aanbeveling

Voor de indicatie niet-valvulair atriumfibrilleren is de gelijkwaardige effectiviteit van DOAC’s ten opzichte van cumarinederivaten voldoende aangetoond. Er zijn geen aanwijzingen dat gebruik van DOAC’s gepaard gaat met meer bloedingen dan gebruik van cumarinederivaten, hoewel dit niet geheel kan worden uitgesloten. Dit is het gevolg van de lage aantallen complicaties (en daardoor bredere betrouwbaarheidsintervallen) voor wat betreft een deel van de DOAC’s en sommige bloedingscategorieën. Ten slotte zijn er duidelijke aanwijzingen dat DOAC-gebruik gepaard gaat met minder intracraniële bloedingen. Enige zorg blijft gerechtvaardigd over eventuele extra gastro-intestinale bloedingen bij 75-plussers. Daarnaast is er voor de meeste DOAC’s (nog) geen antidotum beschikbaar; voor dabigatran is inmiddels wel een antidotum beschikbaar (idarucizumab).

Praktisch voordeel van DOAC-gebruik is de vaste dosering: titreren door periodieke bloedafname en bepaling van de INR door de trombosedienst zijn niet nodig. Dit komt de patiëntvriendelijkheid en het gebruiksgemak ten goede, wat kan bijdragen aan een betere therapietrouw. Anderzijds kunnen INR-controles bij cumarinederivaten bijdragen aan een betere therapietrouw. Daarnaast wordt onder- en overdosering door interacties met andere medicatie, veranderende farmacokinetiek (bijvoorbeeld door het stijgen van de leeftijd, of door optredende comorbiditeit (bijvoorbeeld infecties)) eerder gesignaleerd. De voorschrijvend arts kan de therapietrouw bij DOAC-gebruik minder goed monitoren. Hierbij is het ook van belang dat DOAC’s vaker dan cumarinederivaten aanleiding geven tot gastro-intestinale bijwerkingen (misselijkheid en/ of diarree), waardoor patiënten soms stoppen met de medicatie. Uit de RCT’s bleek dat patiënten die DOAC’s gebruikten vaker stopten vanwege bijwerkingen dan degenen die warfarine gebruikten [Adam 2012].

Vergeleken met cumarinederivaten lijken DOAC’s minder frequent interacties aan te gaan met andere geneesmiddelen. Een kanttekening hierbij is dat DOAC’s nog relatief kort op de markt zijn waardoor wellicht nog niet alle interacties in kaart zijn gebracht.

Een nadeel van DOAC’s is de hogere prijs in vergelijking met cumarinederivaten, waarbij de exacte prijs onbekend is vanwege geheime prijsafspraken.

Dit verschil wordt slechts gedeeltelijk tenietgedaan door de (sterk uiteenlopende) kosten van de trombosedienst bij gebruik van cumarinederivaten. Het is onduidelijk of er verschillen in effectiviteit en veiligheid tussen de verschillende DOAC’s zijn; op dit moment is er geen reden om een van de DOAC’s wel of niet aan te bevelen, zie de NHG-Standaard Atriumfibrilleren.

Op basis van de beschikbare gegevens over effectiviteit, veiligheid en gebruiksgemak zijn DOAC’s een gelijkwaardig alternatief voor cumarinederivaten voor de meeste patiënten met de indicatie niet-valvulair atriumfibrilleren, en waarschijnlijk ook voor de subgroep patiënten die een TIA of herseninfarct hebben doorgemaakt. Terughoudendheid is geboden bij een verminderde nierfunctie en bij ouderen vanwege de kans op gastro-intestinale bloedingen, met name bij degenen met een dergelijke bloeding in de voorgeschiedenis. Deze terughoudendheid geldt ook voor patiënten met veel comorbiditeit en patiënten die veel andere medicatie gebruiken, omdat DOAC’s bij hen minder goed onderzocht zijn. Voor de verdere contra-indicaties van de DOAC’s en richtlijnen voor het maken van een keuze tussen behandeling met cumarinederivaten of de DOAC’s: zie de NHG-Standaard Atriumfibrilleren.

Aanbeveling

DOAC’s (voorheen NOAC’s) zijn een gelijkwaardig alternatief voor cumarinederivaten voor patiënten met niet-valvulair atriumfibrilleren die een TIA of herseninfarct hebben doorgemaakt. Voor de contra-indicaties van de DOAC’s en richtlijnen voor het maken van een keuze tussen behandeling met cumarinederivaten of de DOAC’s wordt verwezen naar de NHG-Standaard Atriumfibrilleren.

TerugNoot 71: Beleid na een dissectie van de cervicale arteriën

Een dissectie van de cervicale arteriën is in 1 tot 2,5% van de gevallen de oorzaak van een herseninfarct. Dit treedt vooral op bij jongvolwassenen. Als gevolg van de scheur in de vaatwand ontstaan stolsels die een emboliebron vormen. Daarnaast kan zwelling van de vaatwand leiden tot verkleining van de diameter van het lumen van het bloedvat en op deze manier aanleiding geven tot hemodynamische veranderingen [Debette 2009].

Er bestaat geen gerandomiseerd onderzoek naar de effectiviteit van behandeling ter preventie van (recidief) ischemie. In de praktijk worden patiënten met een dissectie over het algemeen met trombocytenaggregatieremmers of acetylsalicylzuur behandeld gedurende 2 tot 6 maanden, om (recidief) ischemie te voorkomen. In een Cochrane-review over 36 niet-gerandomiseerde onderzoeken (n = 1285) en een meer recente meta-analyse over 40 niet-gerandomiseerde onderzoeken (n = 1636) werd geen meerwaarde aangetoond van één van deze therapieën ten opzichte van elkaar [Lyrer 2010, Kennedy 2012]. Er zijn geen onderzoeken verricht naar de effectiviteit van antihypertensiva en cholesterolverlagende medicatie bij patiënten die een herseninfarct als gevolg van een dissectie van de a. carotis hebben doorgemaakt. Gezien de pathofysiologie van een dissectie bestaat er geen indicatie om deze patiënten routinematig met antihypertensiva en cholesterolverlagende medicatie te behandelen.

TerugNoot 72: Statines na een spontaan intracerebraal hematoom

Behandeling van patiënten die een TIA of herseninfarct hebben doorgemaakt met statines leidt tot een significante reductie van het risico op een recidief herseninfarct en andere vasculaire ziekten. In de Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL)-studie bleek uit post-hocanalyses dat er sprake was van een toegenomen risico op een hersenbloeding bij behandeling met atorvastatine in het kader van secundaire preventie na een beroerte (2,3% in de atorvastatine- versus 1,4% in de placebogroep, HR 1,66; 95%-BI 1,0-2,55).

Uit een secundaire analyse blijkt dat de patiënten die een intracerebrale bloeding hadden doorgemaakt (2% van de patiënten, n = 93) voorafgaand aan de inclusie het hoogste risico hierop hebben (HR 5,65; 95%-BI 2,82-11,30). Daarnaast was er bij deze patiënten ook sprake van een toename van de kans op een recidief beroerte of ander cardiovasculaire gebeurtenis ten tijde van de behandeling met atorvastatine (HR 2,82; 95%-BI 0,89-9,01). Er kon geen relatie worden aangetoond tussen de waarde van het totale cholesterol of LDL-cholesterol en de kans op een intracerebrale bloeding [Goldstein 2008].

In de subgroepanalyse van de Heart Protection Study over patiënten die een beroerte hadden doorgemaakt (n = 3280, gemiddeld interval tussen event en inclusie 4,3 jaar) bleek sprake van een niet-significante toename van het aantal patiënten dat een hersenbloeding doormaakte in de statinegroep [Collins 2004].

De bevinding dat behandeling met een statine na een beroerte in het kader van secundaire preventie tot een verhoogde kans op een intracerebrale bloeding leidt, wordt in 3 meta-analyses bevestigd: HR 1,73; 95%-BI 1,19-2,50 [Amarenco 2009, Vergouwen 2008] en HR 1,72; 95%-BI 1,20-2,46 [Manktelow 2009]. Uit berekeningen volgens een Markov-model bleek het risico op een hersenbloeding vooral verhoogd bij patiënten die eerder een lobaire bloeding hadden doorgemaakt. Bij deze patiënten leidde het toepassen van behandeling met een statine tot een stijging van het jaarlijkse risico op een intracerebrale bloeding van 14 naar 22% en een 2,2 jaar kortere levensduur. Bij een bloedingslokalisatie dieper in de hersenen (basale ganglia of thalamus) lijken de risico’s van behandeling met een statine minder groot [Westover 2011].

Onderzoek primair gericht op de effectiviteit en veiligheid van statines bij patiënten die een intracerebrale bloeding hebben doorgemaakt ontbreekt. De bewijskracht van bovenstaande onderzoeken is verminderd door het kleine aantal patiënten met een intracerebrale bloeding ten tijde van de inclusie. Daarnaast zijn de bevindingen gebaseerd op secundaire analyses en is de in het SPARCL-onderzoek onderzochte dosering atorvastatine 80 mg hoog. Het is onbekend of bij een lagere dosering ook sprake is van een toegenomen risico op intracerebrale bloedingen. Statines verminderen de trombocytenaggregatie en stimuleren de fibrinolyse, hetgeen de mogelijke toename van de kans op intracerebrale bloedingen kan verklaren [Visseren 2000].

In 2 meta-analyses (31 RCT’s, n = 182.803 en 23 RCT’s, 19 observationele onderzoeken, n = 248.391) werd geen relatie gevonden tussen het gebruik van een statine in het kader van primaire of secundaire preventie van (cardio)vasculaire aandoeningen en het optreden van een intracerebrale bloeding [McKinney 2012, Hackam 2011].

Conclusie

Er zijn aanwijzingen dat behandeling met een statine bij patiënten die een beroerte (vooral een intracerebrale bloeding) hebben doorgemaakt, gepaard gaat met een verhoogd risico op een intracerebrale bloeding. Bij patiënten die een herseninfarct of TIA hebben doorgemaakt, wegen de voordelen van behandeling met een statine op tegen de verhoogde kans op een hersenbloeding. Na een spontane intracerebrale bloeding, met name indien deze lobair gelokaliseerd is, is het onduidelijk of het positieve effect opweegt tegen de mogelijk toegenomen kans op een intracerebrale bloeding. Daarom is een intracerebrale bloeding als zodanig geen indicatie voor behandeling met een statine.

TerugNoot 73: Multidisciplinaire ketenzorg

Er zijn aanwijzingen dat implementatie van een zorgketen leidt tot kwaliteitswinst van de zorg voor de patiënt met een beroerte. Dit geldt voor een reductie van de gemiddelde opnameduur in een ziekenhuis, een verbetering van de gezondheidsuitkomsten en de kwaliteit van leven [Huijsman 2001, Minkman 2005]. Er zijn geen recente cijfers beschikbaar over de effectiviteit van de ketenzorg in Nederland. In de verschillende landen wordt multidisciplinaire zorg voor patiënten met een beroerte op wisselende wijze vormgegeven. De onderzoeksgegevens zijn daarom niet extrapoleerbaar naar de Nederlandse situatie [Mitchell 2008].

Om de ketenzorg te kunnen sturen en verbeteren, is het belangrijk om gezamenlijke doelstellingen te formuleren en die ook te registreren. In Nederland waren er op 1 januari 2012 67 stroke services die deelnamen aan de stichting Kennisnetwerk CVA Nederland [Kennisnetwerk CVA NL 2013]. Doel van dit netwerk is waarborging en verdere verbetering van de zorg voor patiënten die een beroerte hebben doorgemaakt, onder meer door het opstellen van prestatie-indicatoren [Limburg 2010].

Conclusie

In Nederland wordt de zorg voor patienten met een beroerte in toenemende mate in zorgketens vormgegeven.

De ketenzorg is gericht op een goede samenwerking tussen alle disciplines die betrokken zijn bij de zorg voor een patiënt met een beroerte, in alle fases van het ziekteproces.

 

Voor verwijzingen naar NHG-producten, zie www.nhg.org.

Anderson CS, Heeley E, Huang Y, Wang J, Stapf C, Delcourt C, et al. Rapid blood-pressure lowering in patients with acute intracerebral hemorrhage. N Engl J Med 2013;368:2355-65.

Anonymus. A classification and outline of cerebrovascular diseases. II. Stroke 1975;6:564-616.

Anonymus. Treatment for stroke? Lancet 1991;337:1129-31.

Anonymus. Secondary prevention in non-rheumatic atrial fibrillation after transient ischaemic attack or minor stroke. EAFT (European Atrial Fibrillation Trial) Study Group. Lancet 1993;342:1255-62.

Anonymus. Optimal oral anticoagulant therapy in patients with nonrheumatic atrial fibrillation and recent cerebral ischemia. The European Atrial Fibrillation Trial Study Group. N Engl J Med 1995a;333:5-10.

Anonymus. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. N Engl J Med 1995b;333:1581-7.

Anonymus. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329-39.

Anonymus. CAST: randomised placebo-controlled trial of early aspirin use in 20,000 patients with acute ischaemic stroke. CAST (Chinese Acute Stroke Trial) Collaborative Group. Lancet 1997a;349:1641-9.

Anonymus. The International Stroke Trial (IST): a randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19435 patients with acute ischaemic stroke. International Stroke Trial Collaborative Group. Lancet 1997b;349:1569-81.

Anonymus. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002;324:71-86.

Adam SS, McDuffie JR, Ortel TL, Williams JW, Jr. Comparative effectiveness of warfarin and new oral anticoagulants for the management of atrial fibrillation and venous thromboembolism: a systematic review. Ann Intern Med 2012;157:796-807.

Adams HP Jr, Del Zoppo G, Alberts MJ, Bhatt DL, Brass L, Furlan A, et al. Guidelines for the early management of adults with ischemic stroke: a guideline from the American Heart Association/ American Stroke Association Stroke Council, Clinical Cardiology Council, Cardiovascular Radiology and Intervention Council, and the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease and Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working Groups: The American Academy of Neurology affirms the value of this guideline as an educational tool for neurologists. Circulation 2007;115:e478-e534.

Adams HP Jr, Leira EC, Torner JC, Barnathan E, Padgett L, Effron MB, et al. Treating patients with ‘wake-up’ stroke: the experience of the AbESTT-II trial. Stroke 2008;39:3277-82.

Agyemang C, Addo J, Bhopal R, De Graft Aikins A, Stronks K. Cardiovascular disease, diabetes and established risk factors among populations of sub-Saharan African descent in Europe: a literature review. Global Health 2009;5:7.

Alblas CL, Beneder PR, Bulens C. Voorbijgaand geheugenverlies (‘transient global amnesia’): aanwijzigingen voor een syndroom van cerebrale veneuze stase. Ned Tijdschr Geneeskd 2006;150:1685-8.

Alter M. Black-white differences in stroke frequency: challenges for research. Neuroepidemiology 1994;13:301-7.

Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan A, Goldstein LB, Hennerici M, Rudolph AE, et al. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2006;355:549-59.

Amarenco P, Labreuche J. Lipid management in the prevention of stroke: review and updated meta-analysis of statins for stroke prevention. Lancet Neurol 2009;8:453-63.

Amort M, Fluri F, Schafer J, Weisskopf F, Katan M, Burow A, et al. Transient ischemic attack versus transient ischemic attack mimics: frequency, clinical characteristics and outcome. Cerebrovasc Dis 2011;32:57-64.

Anderson CS, Huang Y, Arima H, Heeley E, Skulina C, Parsons MW, et al. Effects of early intensive blood pressure-lowering treatment on the growth of hematoma and perihematomal edema in acute intracerebral hemorrhage: the Intensive Blood Pressure Reduction in Acute Cerebral Haemorrhage Trial (INTERACT). Stroke 2010;41:307-12.

Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002;324:71-86.

Appelros P, Nydevik I, Viitanen M. Poor outcome after first-ever stroke: predictors for death, dependency, and recurrent stroke within the first year. Stroke 2003;34:122-6.

Ariesen MJ, Claus SP, Rinkel GJE, Algra A. Risk factors for intracerebral hemorrhage in the general population: a systematic review. Stroke 2003;34:2060-5.

Autret A, Pourcelot L, Saudeau D, Marchal C, Bertrand P, De Boisvilliers S. Stroke risk in patients with carotid stenosis. Lancet 1987;1:888-90.

Barber PA, Zhang J, Demchuk AM, Hill MD, Buchan AM. Why are stroke patients excluded from TPA therapy? An analysis of patient eligibility. Neurology 2001;56:1015-20.

Bartsch T, Deuschl G. Transient global amnesia: functional anatomy and clinical implications. Lancet Neurol 2010;9:205-14.

Behar S, Tanne D, Abinader E, Agmon J, Barzilai J, Friedman Y, et al. Cerebrovascular accident complicating acute myocardial infarction: incidence, clinical significance and short- and longterm mortality rates. The SPRINT Study Group. Am J Med 1991;91:45-50.

Berg A, Palomaki H, Lonnqvist J, Lehtihalmes M, Kaste M. Depression among caregivers of stroke survivors. Stroke 2005;36:639-43.

Berkhemer OA, Fransen PS, Beumer D, Van den Berg LA, Lingsma HF, Yoo AJ, et al. A randomized trial of intraarterial treatment for acute ischemic stroke. N Engl J Med 2015;372:11-20.

Bernick C, Kuller L, Dulberg C, Longstreth WTJ, Manolio T, Beauchamp N, et al. Silent MRI infarcts and the risk of future stroke: the cardiovascular health study. Neurology 2001;57:1222-9.

Bhatt DL, Fox KAA, Hacke W, Berger PB, Black HR, Boden WE, et al. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med 2006;354:1706-17.

Bhogal SK, Teasell R, Foley N, Speechley M. Lesion location and poststroke depression: systematic review of the methodological limitations in the literature. Stroke 2004;35:794-802.

Bluhmki E, Chamorro A, Davalos A, Machnig T, Sauce C, Wahlgren N, et al. Stroke treatment with alteplase given 3.0-4.5 h after onset of acute ischaemic stroke (ECASS III): additional outcomes and subgroup analysis of a randomised controlled trial. Lancet Neurol 2009;8:1095-102.

Bogousslavsky J, Van Melle G, Regli F, Kappenberger L. Pathogenesis of anterior circulation stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation: the Lausanne Stroke Registry. Neurology 1990;40:1046-50.

Boode B, Welzen V, Franke C, Van Oostenbrugge R. Estimating the number of stroke patients eligible for thrombolytic treatment if delay could be avoided. Cerebrovasc Dis 2007;23:294-8.

Bos V, Kunst AE, Keij-Deerenberg IM, Garssen J, Mackenbach JP. Ethnic inequalities in age- and cause-specific mortality in The Netherlands. Int J Epidemiol 2004;33:1112-9.

Bowen A, Hesketh A, Patchick E, Young A, Davies L, Vail A, et al. Effectiveness of enhanced communication therapy in the first four months after stroke for aphasia and dysarthria: a randomised controlled trial. BMJ 2012;345:e4407.

Brady MC, Kelly H, Godwin J, Enderby P. Speech and language therapy for aphasia following stroke. Cochrane Database Syst Rev 2012;5:CD000425.

Brantberg K, Ishiyama A, Baloh RW. Drop attacks secondary to superior canal dehiscence syndrome. Neurology 2005;64:2126-8.

Broderick JP, Brott T, Tomsick T, Huster G, Miller R. The risk of subarachnoid and intracerebral hemorrhages in blacks as compared with whites. N Engl J Med 1992;326:733-6.

Broderick JP, Palesch YY, Demchuk AM, Yeatts SD, Khatri P, Hill MD, et al. Endovascular therapy after intravenous t-PA versus t-PA alone for stroke. N Engl J Med 2013;368:893-903.

Bruins Slot KM, Berge E. Factor xa inhibitors versus vitamin k antagonists for preventing cerebral or systemic embolism in patients with atrial fibrillation. Cochrane Database Syst Rev 2013:CD008980.

Buikema H, Van Gilst WH. Fysiologische rol van endotheel. Hart bulletin 1992;23:215-20.

Calabro RS, Gervasi G, Bramanti P. Male sexual disorders following stroke: an overview. Int J Neurosci 2011;121:598-604.

Carlsson GE, Moller A, Blomstrand C. Consequences of mild stroke in persons < 75 years -- a 1-year follow-up. Cerebrovasc Dis 2003;16:383-8.

Carnaby G, Hankey GJ, Pizzi J. Behavioural intervention for dysphagia in acute stroke: a randomised controlled trial. Lancet Neurol 2006;5:31-7.

CBR. Wijziging regeling eisen geschiktheid (2010). http://www.cbr.nl/nieuws.pp?id=231.

Celesia GG, Brigell MG, Vaphiades MS. Hemianopic anosognosia. Neurology 1997;49:88-97.

Chambers BR, Donnan GA. Carotid endarterectomy for asymptomatic carotid stenosis. Cochrane Database Syst Rev 2005;CD001923.

Chemerinski E, Robinson RG, Kosier JT. Improved recovery in activities of daily living associated with remission of poststroke depression. Stroke 2001;32:113-7.

Chen ZM, Sandercock P, Pan HC, Counsell C, Collins R, Liu LS, et al. Indications for early aspirin use in acute ischemic stroke: a combined analysis of 40 000 randomized patients from the chinese acute stroke trial and the international stroke trial. On behalf of the CAST and IST collaborative groups. Stroke 2000;31:1240-9.

Cho AH, Sohn SI, Han MK, Lee DH, Kim JS, Choi CG, et al. Safety and efficacy of MRI-based thrombolysis in unclear-onset stroke. A preliminary report. Cerebrovasc Dis 2008;25:572-9.

Ciccone A, Valvassori L, Nichelatti M, Sgoifo A, Ponzio M, Sterzi R, et al. Endovascular treatment for acute ischemic stroke. N Engl J Med 2013;368:904-13.

Cicerone KD, Dahlberg C, Malec JF, Langenbahn DM, Felicetti T, Kneipp S, et al. Evidence-based cognitive rehabilitation: updated review of the literature from 1998 through 2002. Arch Phys Med Rehabil 2005;86:1681-92.

Collins R, Armitage J, Parish S, Sleight P, Peto R. Effects of cholesterol-lowering with simvastatin on stroke and other major vascular events in 20536 people with cerebrovascular disease or other high-risk conditions. Lancet 2004;363:757-67.

Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, Diener HC, Hart R, Golitsyn S, et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;364:806-17.

Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139-51.

Coronel Instituut voor Arbeid en Gezondheid. Niet-Aangeboren Hersenletsel (NAH) en Arbeidsparticipatie. Multidisciplinaire Richtlijn voor Beoordelen, Behandelen en Begeleiden (2012). www.neurologie.nl/index.php/download_file/view/501.

Coull AJ, Lovett JK, Rothwell PM. Population based study of early risk of stroke after transient ischaemic attack or minor stroke: implications for public education and organisation of services. BMJ 2004;328:326.

Coutts SB, Modi J, Patel SK, Aram H, Demchuk AM, Goyal M, et al. What causes disability after transient ichemic attack and minor stroke? Results from the CT And MRI in the triage of TIA and minor cerebrovascular events to identify high risk patients (CATCH) study. Stroke 2012;43:3018-22.

Coward LJ, McCabe DJH, Ederle J, Featherstone RL, Clifton A, Brown MM. Long-term outcome after angioplasty and stenting for symptomatic vertebral artery stenosis compared with medical treatment in the Carotid And Vertebral Artery Transluminal Angioplasty Study (CAVATAS): a randomized trial. Stroke 2007;38:1526-30.

Craig LE, Bernhardt J, Langhorne P, Wu O. Early mobilization after stroke: an example of an individual patient data meta-analysis of a complex intervention. Stroke 2010;41:2632-6.

De Haan R, Limburg M, Schuling J, Broeshart J, Jonkers L, Van Zuylen P. Klinimetrische evaluatie van de Barthel Index. Ned Tijdschr Geneeskd 1993;137:917-21.

De Hart&Vaatgroep. Intimiteit en seksualiteit na een beroerte 2010. http://www.hartenvaatgroep.nl/uploads/media/Brochure_Sek-sualiteit_en_Beroerte_01.pdf.

De Keyser J, Gdovinova Z, Uyttenboogaart M, Vroomen PC, Luijckx GJ. Intravenous alteplase for stroke: beyond the guidelines and in particular clinical situations. Stroke 2007;38:2612-8.

De Schryver EL, Algra A, Kappelle LJ, Van Gijn J, Koudstaal PJ. Vitamin K antagonists versus antiplatelet therapy after transient ischaemic attack or minor ischaemic stroke of presumed arterial origin. Cochrane Database Syst Rev 2012;9:CD001342.

De Silva DA, Manzano JJ, Chang HM, Wong MC. Reconsidering recent myocardial infarction as a contraindication for IV stroke thrombolysis. Neurology 2011;76:1838-40.

De Weerd M, Greving JP, Hedblad B, Lorenz MW, Mathiesen EB, O’Leary DH, et al. Prevalence of asymptomatic carotid artery stenosis in the general population: an individual participant data meta-analysis. Stroke 2010;41:1294-7.

Debette S, Leys D. Cervical-artery dissections: predisposing factors, diagnosis, and outcome. Lancet Neurol 2009;8:668-78.

Dickey L, Kagan A, Lindsay MP, Fang J, Rowland A, Black S. Incidence and profile of inpatient stroke-induced aphasia in Ontario, Canada. Arch Phys Med Rehabil 2010;91:196-202.

Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM, Cimminiello C, Csiba L, Kaste M, et al. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2004;364:331-7.

Diener HC, Cunha L, Forbes C, Sivenius J, Smets P, Lowenthal A. European Stroke Prevention Study. 2. Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci 1996;143:1-13.

Diener HC, Connolly SJ, Ezekowitz MD, Wallentin L, Reilly PA, Yang S, et al. Dabigatran compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous transient ischaemic attack or stroke: a subgroup analysis of the RE-LY trial. Lancet Neurol 2010;9:1157-63.

Diener HC, Eikelboom J, Connolly SJ, Joyner CD, Hart RG, Lip GYH, et al. Apixaban versus aspirin in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischaemic attack: a predefined subgroup analysis from AVERROES, a randomised trial. Lancet Neurol 2012;11:225-31.

Dippel DW, Maasland L, Halkes P, Kappelle LJ, Koudstaal PJ, Algra A. Prevention with low-dose aspirin plus dipyridamole in patients with disabling stroke. Stroke 2010;41:2684-6.

Dippel DWJ. TIA: wel reden voor spoedopname. Ned Tijdschr Geneeskd 2011;155:A3133.

Dirks M, Niessen LW, Koudstaal PJ, Franke CL, Van Oostenbrugge RJ, Dippel DW. Intravenous thrombolysis in acute ischaemic stroke: from trial exclusion criteria to clinical contraindications. An international Delphi study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2007;78:685-9.

Dirks M, Niessen LW, Van Wijngaarden JDH, Koudstaal PJ, Franke CL, Van Oostenbrugge RJ, et al. Promoting thrombolysis in acute ischemic stroke. Stroke 2011;42:1325-30.

Dolmans DEJG, De Borst GJ, Te Slaa A, Remmers MJM, Verbiest HBC, Hol M, et al. Tijdverlies van beroerte tot carotisendarteriectomie. Ned Tijdschr Geneeskd 2011;155:A3300.

Ducros A, Boukobza M, Porcher R, Sarov M, Valade D, Bousser MG. The clinical and radiological spectrum of reversible cerebral vasoconstriction syndrome. A prospective series of 67 patients. Brain 2007;130:3091-101.

Dumoulin C, Korner-Bitensky N, Tannenbaum C. Urinary incontinence after stroke: does rehabilitation make a difference? A systematic review of the effectiveness of behavioral therapy. Top Stroke Rehabil 2005;12:66-76.

Dutch TIA Trial Study Group. A comparison of two doses of aspirin (30 mg vs. 283 mg a day) in patients after a transient ischemic attack or minor ischemic stroke. N Engl J Med 1991;325:1262.

Easton JD, Lopes RD, Bahit MC, Wojdyla DM, Granger CB, Wallentin L, et al. Apixaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischaemic attack: a subgroup analysis of the ARISTOTLE trial. Lancet Neurol 2012;11:503-11.

Easton JD, Saver JL, Albers GW, Alberts MJ, Chaturvedi S, Feldmann E, et al. Definition and evaluation of transient ischemic attack: a scientific statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council; Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia; Council on Cardiovascular Radiology and Intervention; Council on Cardiovascular Nursing; and the Interdisciplinary Council on Peripheral Vascular Disease. The American Academy of Neurology affirms the value of this statement as an educational tool for neurologists. Stroke 2009;40:2276-93.

Ebinger M, Scheitz JF, Kufner A, Endres M, Fiebach JB, Nolte CH. MRI-based intravenous thrombolysis in stroke patients with unknown time of symptom onset. Eur J Neurol 2012;19:348-50.

El Hachioui H, Lingsma HF, Van de Sandt-Koenderman MW, Dippel DW, Koudstaal PJ, Visch-Brink EG. Long-term prognosis of aphasia after stroke. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013;84:310-5.

Eriksson SE, Olsson JE. Survival and recurrent strokes in patients with different subtypes of stroke: a fourteen-year follow-up study. Cerebrovasc Dis 2001;12:171-80.

Erkelens CD, Snoek JW. What doctors should not forget about transient global amnesia. Eur J Gen Pract 2010;16:182-5.

Etminan M, Takkouche B, Isorna FC, Samii A. Risk of ischaemic stroke in people with migraine: systematic review and meta-analysis of observational studies. BMJ 2005;330:63.

Ferro JM, Falcao I, Rodrigues G, Canhao P, Melo TP, Oliveira V, et al. Diagnosis of transient ischemic attack by the nonneurologist. A validation study. Stroke 1996;27:2225-9.

Ferro JM, Mariano G, Madureira S. Recovery from aphasia and neglect. Cerebrovasc Dis 1999;9 Suppl 5:6-22.

Ferro JM, Pinto AN, Falcao I, Rodrigues G, Ferreira J, Falcao F, et al. Diagnosis of stroke by the nonneurologist. A validation study. Stroke 1998;29:1106-9.

Flamand-Roze C, Cauquil-Michon C, Denier C. Tools and early management of language and swallowing disorders in acute stroke patients. Curr Neurol Neurosci Rep 2012;12:34-41.

Fluri F, Engelter S, Lyrer P. Extracranial-intracranial arterial bypass surgery for occlusive carotid artery disease. Cochrane Database Syst Rev 2010;CD005953.

Franke CL, Blokstra A. Beroerte: hoe zijn preventie en zorg georganiseerd? Nationaal Kompas Volksgezondheid. (2011a). http://www.nationaalkompas.nl/gezondheid-en-ziekte/ziekten-en-aandoeningen/hartvaatstelsel/beroerte/hoe-zijn-preventie-en-zorg-georganiseerd.

Franke CL, Poos MJJC, Van Wieren S. Hoeveel zorg gebruiken patiënten met beroerte en wat zijn de kosten? Nationaal Kompas Volksgezondheid. (2011b). http://www.nationaalkompas.nl/gezondheid-en-ziekte/ziekten-en-aandoeningen/hartvaatstelsel/beroerte/welke-zorg-gebruiken-patienten-en-kosten.

Galvin R, Geraghty C, Motterlini N, Dimitrov BD, Fahey T. Prognostic value of the ABCD(2) clinical prediction rule: a systematic review and meta-analysis. Fam Pract 2011;28:366-76.

Gattellari M, Goumas C, Garden F, Worthington JM. Relative survival after transient ischaemic attack: results from the Program of Research Informing Stroke Management (PRISM) study. Stroke 2012;43:79-85.

Geeganage CM, Diener HC, Algra A, Chen C, Topol EJ, Dengler R, et al. Dual or mono antiplatelet therapy for patients with acute ischemic stroke or transient ischemic attack: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Stroke 2012;43:1058-66.

Giles MF, Rothwell PM. Risk of stroke early after transient ischaemic attack: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol 2007;6:1063-72.

Giles MF, Rothwell PM. Systematic review and pooled analysis of published and unpublished validations of the ABCD and ABCD2 transient ischemic attack risk scores. Stroke 2010;41:667-73.

Glader EL, Stegmayr B, Asplund K. Poststroke fatigue: a 2-year follow-up study of stroke patients in Sweden. Stroke 2002;33:1327-33.

Goldstein LB, Amarenco P, Szarek M, Callahan A, Hennerici M, Sillesen H, et al. Hemorrhagic stroke in the stroke prevention by aggressive reduction in cholesterol levels study. Neurology 2008;70:2364-70.

Gordon NF, Gulanick M, Costa F, Fletcher G, Franklin BA, Roth EJ, et al. Physical activity and exercise recommendations for stroke survivors: an American Heart Association scientific statement from the Council on Clinical Cardiology, Subcommittee on Exercise, Cardiac Rehabilitation, and Prevention; the Council on Cardiovascular Nursing; the Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism; and the Stroke Council. Stroke 2004;35:1230-40.

Gottesman RF, Hillis AE. Predictors and assessment of cognitive dysfunction resulting from ischaemic stroke. Lancet Neurol 2010;9:895-905.

Goyal M, Menon BK, Van Zwam WH, Dippel DW, Mitchell PJ, Demchuk AM, et al. Endovascular thrombectomy after large-vessel ischaemic stroke: a meta-analysis of individual patient data from five randomised trials. Lancet 2016;387:1723-31.

Granger CB, Alexander JH, McMurray JJV, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:981-92.

Hackam DG, Woodward M, Newby LK, Bhatt DL, Shao M, Smith EE, et al. Statins and intracerebral hemorrhage: collaborative systematic review and meta-analysis. Circulation 2011;124:2233-42.

Hacke W, Donnan G, Fieschi C, Kaste M, Von Kummer R, Broderick JP, et al. Association of outcome with early stroke treatment: pooled analysis of ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA stroke trials. Lancet 2004;363:768-74.

Hackett ML, Anderson CS, House A, Xia J. Interventions for treating depression after stroke. Cochrane Database Syst Rev 2008;CD003437.

Halkes PHA, Van Gijn J, Kappelle LJ, Koudstaal PJ, Algra A. Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT): randomised controlled trial. Lancet 2006;367:1665-73.

Halkes PH, Gray LJ, Bath PM, Diener HC, Guiraud-Chaumeil B, Yatsu FM, et al. Dipyridamole plus aspirin versus aspirin alone in secondary prevention after TIA or stroke: a meta-analysis by risk. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008;79:1218-23.

Halliday A, Harrison M, Hayter E, Kong X, Mansfield A, Marro J, et al. 10-year stroke prevention after successful carotid endarterectomy for asymptomatic stenosis (ACST-1): a multicentre randomised trial. Lancet 2010;376:1074-84.

Hankey GJ, Warlow CP, Sellar RJ. Cerebral angiographic risk in mild cerebrovascular disease. Stroke 1990;21:209-22.

Hankey GJ. Long-term outcome after ischaemic stroke/transient ischaemic attack. Cerebrovasc Dis 2003;16 Suppl 1:14-9.

Hankey GJ, Patel MR, Stevens SR, Becker RC, Breithardt G, Carolei A, et al. Rivaroxaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischaemic attack: a subgroup analysis of ROCKET AF. Lancet Neurol 2012;11:315-22.

Harari D, Coshall C, Rudd AG, Wolfe CDA. New-onset fecal incontinence after stroke: prevalence, natural history, risk factors, and impact. Stroke 2003;34:144-50.

Harbers MM, Van der Wilk EA. Zijn er verschillen tussen Nederland en andere landen? Nationaal Kompas Volksgezondheid (2012). http://www.nationaalkompas.nl/gezondheid-en-ziekte/ziekten-en-aandoeningen/hartvaatstelsel/beroerte/verschillen-internationaal.

Heeg B, Damen J, Van Hout B. Oral antiplatelet therapy in secondary prevention of cardiovascular events: an assessment from the payer’s perspective. Pharmacoeconomics 2007;25:1063-82.

Hellings WE, Pasterkamp G, Verhoeven BAN, De Kleijn DPV, De Vries JP, Seldenrijk KA, et al. Gender-associated differences in plaque phenotype of patients undergoing carotid endarterectomy. J Vasc Surg 2007;45:289-96.

Herrmann N, Black SE, Lawrence J, Szekely C, Szalai JP. The Sunnybrook Stroke Study: a prospective study of depressive symptoms and functional outcome. Stroke 1998;29:618-24.

Howard G, Evans GW, Thomas JL, Ryu JE, Kahl FR, Crouse JR. Reevaluation of transient ischemic attacks as a risk factor for early mortality. Stroke 1991;22:582-5.

Huijsman R. Stroke service biedt betere zorg voor CVA-patiënten. Med Contact 2001;48:1765-8.

Huybrechts KF, Caro JJ. The Barthel Index and modified Rankin Scale as prognostic tools for long-term outcomes after stroke: a qualitative review of the literature. Curr Med Res Opin 2007;23:1627-36.

Inspectie voor de Gezondheidszorg. Het resultaat telt (HRT) ziekenhuizen (2013). www.igz.nl.

IKNL. Palliatieve zorg. Richtlijnen voor de praktijk. Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL) (2010).

Jaillard A, Naegele B, Trabucco-Miguel S, LeBas JF, Hommel M. Hidden dysfunctioning in subacute stroke. Stroke 2009;40:2473-9.

Johnson ES, Lanes SF, Wentworth CE, Satterfield MH, Abebe BL, Dicker LW. A metaregression analysis of the dose-response effect of aspirin on stroke. Arch Intern Med 1999;159:1248-53.

Johnston SC, Rothwell PM, Nguyen-Huynh MN, Giles MF, Elkins JS, Bernstein AL, et al. Validation and refinement of scores to predict very early stroke risk after transient ischaemic attack. Lancet 2007;369:283-92.

Kappelle LJ, Adams HPJ, Heffner ML, Torner JC, Gomez F, Biller J. Prognosis of young adults with ischemic stroke. A long-term follow-up study assessing recurrent vascular events and functional outcome in the Iowa Registry of Stroke in Young Adults. Stroke 1994;25:1360-5.

Kappelle LJ, Frijns CJ. Behandeling van patiënten met een TIA of een herseninfarct. Ned Tijdschr Geneeskd 2002;146:1678-81.

Kennedy F, Lanfranconi S, Hicks C, Reid J, Gompertz P, Price C, et al. Antiplatelets vs anticoagulation for dissection: CADISS nonrandomized arm and meta-analysis. Neurology 2012;79:686-9.

Kennedy J, Hill MD, Ryckborst KJ, Eliasziw M, Demchuk AM, Buchan AM. Fast assessment of stroke and transient ischaemic attack to prevent early recurrence (FASTER): a randomised controlled pilot trial. Lancet Neurol 2007;6:961-9.

Kennisnetwerk CVA NL. Deelname stroke services aan Kennisnetwerk CVA NL (2013). http://www.kennisnetwerkcva.nl/stroke-services.

Kent DM, Thaler DE. Stroke prevention-insights from incoherence. N Engl J Med 2008;359:1287-9.

Kidwell CS, Jahan R, Gornbein J, Alger JR, Nenov V, Ajani Z, et al. A trial of imaging selection and endovascular treatment for ischemic stroke. N Engl J Med 2013;368:914-23.

Kleindorfer D, Panagos P, Pancioli A, Khoury J, Kissela B, Woo D, et al. Incidence and short-term prognosis of transient ischemic attack in a population-based study. Stroke 2005;36:720-3.

Klijn CJ, Kappelle LJ, Tulleken CA, Van Gijn J. Symptomatic carotid artery occlusion. A reappraisal of hemodynamic factors. Stroke 1997;28:2084-93.

Korpelainen JT, Nieminen P, Myllyla VV. Sexual functioning among stroke patients and their spouses. Stroke 1999;30:715-9.

Koudstaal PJ, Van Gijn J, Staal A, Duivenvoorden HJ, Gerritsma JG, Kraaijeveld CL. Diagnosis of transient ischemic attacks: improvement of interobserver agreement by a check-list in ordinary language. Stroke 1986;17:723-8.

Kraaijeveld CL, Van Gijn J, Schouten HJ, Staal A. Interobserver agreement for the diagnosis of transient ischemic attacks. Stroke 1984;15:723-5.

Kurth T, Chabriat H, Bousser MG. Migraine and stroke: a complex association with clinical implications. Lancet Neurol 2012;11:92-100.

Kwakkel G, Wagenaar RC, Koelman TW, Lankhorst GJ, Koetsier JC. Effects of intensity of rehabilitation after stroke. A research synthesis. Stroke 1997;28:1550-6.

Kwakkel G, Van Peppen R, Wagenaar RC, Wood Dauphinee S, Richards C, Ashburn A, et al. Effects of augmented exercise therapy time after stroke: a meta-analysis. Stroke 2004;35:2529-39.

Kwakkel G. Impact of intensity of practice after stroke: issues for consideration. Disabil Rehabil 2006a;28:823-30.

Kwakkel G, Kollen B, Twisk J. Impact of time on improvement of outcome after stroke. Stroke 2006b;37:2348-53.

Kwakkel G, Kollen BJ. Predicting activities after stroke: what is clinically relevant? Int J Stroke 2013;8:25-32.

Lago A, Geffner D, Tembl J, Landete L, Valero C, Baquero M. Circadian variation in acute ischemic stroke: a hospital-based study. Stroke 1998;29:1873-5.

Lakhan SE, Sapko MT. Blood pressure lowering treatment for preventing stroke recurrence: a systematic review and meta-analysis. Int Arch Med 2009;2:30.

Langhorne P, Wagenaar R, Partridge C. Physiotherapy after stroke: more is better? Physiother Res Int 1996;1:75-88.

Langhorne P, Dennis MS. Stroke units: the next 10 years. Lancet 2004;363:834-5.

Langhorne P, Coupar F, Pollock A. Motor recovery after stroke: a systematic review. Lancet Neurol 2009;8:741-54.

Langhorne P, Bernhardt J, Kwakkel G. Stroke rehabilitation. Lancet 2011;377:1693-702.

Lee CD, Folsom AR, Blair SN. Physical activity and stroke risk: a meta-analysis. Stroke 2003;34:2475-81.

Lee M, Hong KS, Saver JL. Efficacy of intra-arterial fibrinolysis for acute ischemic stroke: meta-analysis of randomized controlled trials. Stroke 2010;41:932-7.

Lees KR, Bluhmki E, Von Kummer R, Brott TG, Toni D, Grotta JC, et al. Time to treatment with intravenous alteplase and outcome in stroke: an updated pooled analysis of ECASS, ATLANTIS, NINDS, and EPITHET trials. Lancet 2010;375:1695-703.

Legg LA, Drummond AE, Langhorne P. Occupational therapy for patients with problems in activities of daily living after stroke. Cochrane Database Syst Rev 2006;CD003585.

Legg L, Drummond A, Leonardi-Bee J, Gladman JRF, Corr S, Donkervoort M, et al. Occupational therapy for patients with problems in personal activities of daily living after stroke: systematic review of randomised trials. BMJ 2007;335:922.

Lim JS, Kwon HM. Risk of ‘silent stroke’ in patients older than 60 years: risk assessment and clinical perspectives. Clin Interv Aging 2010;5:239-51.

Limburg M, Beusmans GHMI, Courlander J, Edelbroek M, Franke-Barendse B, van Gorp E, et al. CVA-zorg in kaart gebracht. Med Contact 2010;65:404-6.

Lin L, Lim WS, Zhou HJ, Khoo AL, Tan KT, Chew AP, et al. Clinical and safety outcomes of oral antithrombotics for stroke prevention in atrial fibrillation: a systematic review and network meta-analysis. J Am Med Dir Assoc 2015;16:1103.e1-19.

Lincoln NB, Majid MJ, Weyman N. Cognitive rehabilitation for attention deficits following stroke. Cochrane Database Syst Rev 2000;CD002842.

Lisabeth LD, Brown DL, Hughes R, Majersik JJ, Morgenstern LB. Acute stroke symptoms: comparing women and men. Stroke 2009;40:2031-6.

Lyrer P, Engelter S. Antithrombotic drugs for carotid artery dissection. Cochrane Database Syst Rev 2010;CD000255.

Mackenzie C, Lowit A. Behavioural intervention effects in dysarthria following stroke: communication effectiveness, intelligibility and dysarthria impact. Int J Lang Commun Disord 2007;42:131-53.

Madureira S, Guerreiro M, Ferro JM. Dementia and cognitive impairment three months after stroke. Eur J Neurol 2001;8:621-7.

Majoie CBLM, Van den Berg R, Nederkoorn PJ, Dippel DWJ, Roos YBWE. Endovasculaire behandeling van acuut herseninfarct met een verwijderbare stent. Ned Tijdschr Geneeskd 2011;155:A2886.

Manktelow BN, Potter JF. Interventions in the management of serum lipids for preventing stroke recurrence. Cochrane Database Syst Rev 2009;CD002091.

Marini C, De Santis F, Sacco S, Russo T, Olivieri L, Totaro R, et al. Contribution of atrial fibrillation to incidence and outcome of ischemic stroke: results from a population-based study. Stroke 2005;36:1115-9.

Marquardt L, Geraghty OC, Mehta Z, Rothwell PM. Low risk of ipsilateral stroke in patients with asymptomatic carotid stenosis on best medical treatment: a prospective, population-based study. Stroke 2010;41:e11-e17.

McGeough E, Pollock A, Smith LN, Dennis M, Sharpe M, Lewis S, et al. Interventions for post-stroke fatigue. Cochrane Database Syst Rev 2009;CD007030.

McKinney JS, Kostis WJ. Statin therapy and the risk of intracerebral hemorrhage: a meta-analysis of 31 randomized controlled trials. Stroke 2012;43:2149-56.

Meseguer E, Mazighi M, Labreuche J, Arnaiz C, Cabrejo L, Slaoui T, et al. Outcomes of intravenous recombinant tissue plasminogen activator therapy according to gender: a clinical registry study and systematic review. Stroke 2009;40:2104-10.

Miedema I, Luijckx GJ, De Keyser J, Koch M, Uyttenboogaart M. Thrombolytic therapy for ischaemic stroke in patients using warfarin: a systematic review and meta-analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012;83:537-40.

Miller VT, Rothrock JF, Pearce LA, Feinberg WM, Hart RG, Anderson DC. Ischemic stroke in patients with atrial fibrillation: effect of aspirin according to stroke mechanism. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. Neurology 1993;43:32-6.

Ministerie van Verkeer en Waterstaat. Regeling eisen geschiktheid 2000 (2013). http://wetten.overheid.nl/BWBR0011362.

Minkman MMN, Schouten LMT, Huijsman R, Van Splunteren PT. Integrated care for patients with a stroke in the Netherlands: results and experiences from a national Breakthrough Collaborative Improvement project. Int J Integr Care 2005;5:e14.

Mishra NK, Ahmed N, Andersen G, Egido JA, Lindsberg PJ, Ringleb PA, et al. Thrombolysis in very elderly people: controlled comparison of SITS International Stroke Thrombolysis Registry and Virtual International Stroke Trials Archive. BMJ 2010;341:c6046.

Mitchell GK, Brown RM, Erikssen L, Tieman JJ. Multidisciplinary care planning in the primary care management of completed stroke: a systematic review. BMC Fam Pract 2008;9:44.

Musolino R, La Spina P, Granata A, Gallitto G, Leggiadro N, Carerj S, et al. Ischaemic stroke in young people: a prospective and longterm follow-up study. Cerebrovasc Dis 2003;15:121-8.

Myint PK, Welch AA, Bingham SA, Luben RN, Wareham NJ, Day NE, et al. Smoking predicts long-term mortality in stroke: the European Prospective Investigation into Cancer (EPIC)-Norfolk prospective population study. Prev Med 2006;42:128-31.

Nair RD, Lincoln NB. Cognitive rehabilitation for memory deficits following stroke. Cochrane Database Syst Rev 2007;CD002293.

Nam J, Jing H, O’Reilly D. Intra-arterial thrombolysis vs. standard treatment or intravenous thrombolysis in adults with acute ischemic stroke: a systematic review and meta-analysis. Int J Stroke 2013.

Neau JP, Ingrand P, Mouille-Brachet C, Rosier MP, Couderq C, Alvarez A, et al. Functional recovery and social outcome after cerebral infarction in young adults. Cerebrovasc Dis 1998;8:296-302.

NVN, Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO. Richtlijn ‘Diagnostiek, behandeling en zorg voor patiënten met een beroerte’ (2008). https://www.nvvc.nl/media/richtlijn/13/Richtlijn%20Beroerte%20def-2009.pdf.

NVN. Richtlijn Herseninfarct en hersenbloeding (2017). https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/herseninfarct_en_hersenbloeding/startpagina_herseninfarct_-bloeding.html#algemeen.

NVVC, NIV, NOV, VAL NVKC, NVZA KNMP, NHG. Leidraad begeleide introductie nieuwe orale antistollingsmiddelen. Werkgroep NOACs van de wetenschappelijke verenigingen en Orde van Medische Specialisten (2012). https://www.nvpc.nl/uploads/stand/NVPC121117DOC-MW-Orde_Leidraad+NOAC_pdf118.pdf.

O’Rourke K, Walsh C. Impact of stroke units on mortality: a Bayesian analysis. Eur J Neurol 2010;17:247-51.

Oliveira-Filho J, Silva SCS, Trabuco CC, Pedreira BB, Sousa EU, Bacellar A. Detrimental effect of blood pressure reduction in the first 24 hours of acute stroke onset. Neurology 2003;61:1047-51.

Oosterhuis HJGH. Klinische Neurologie. Houten/Zaventem: Bohn Stafleu Van Loghum, 2000.

Ovbiagele B, Diener HC, Yusuf S, Martin RH, Cotton D, Vinisko R, et al. Level of systolic blood pressure within the normal range and risk of recurrent stroke. JAMA 2011;306:2137-44.

Paolucci S, Antonucci G, Pratesi L, Traballesi M, Grasso MG, Lubich S. Poststroke depression and its role in rehabilitation of inpatients. Arch Phys Med Rehabil 1999;80:985-90.

Parry SW, Kenny RA. Drop attacks in older adults: systematic assessment has a high diagnostic yield. J Am Geriatr Soc 2005;53:74-8.

Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:883-91.

Patra J, Taylor B, Irving H, Roerecke M, Baliunas D, Mohapatra S, et al. Alcohol consumption and the risk of morbidity and mortality for different stroke types--a systematic review and meta-analysis. BMC Public Health 2010;10:258.

Patrignani P, Filabozzi P, Patrono C. Selective cumulative inhibition of platelet thromboxane production by low-dose aspirin in healthy subjects. J Clin Invest 1982;69:1366-72.

Paul SL, Thrift AG, Donnan GA. Smoking as a crucial independent determinant of stroke. Tob Induc Dis 2004;2:67-80.

Pendlebury ST, Rothwell PM. Prevalence, incidence, and factors associated with pre-stroke and post-stroke dementia: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol 2009;8:1006-18.

Persky RW, Turtzo LC, McCullough LD. Stroke in women: disparities and outcomes. Curr Cardiol Rep 2010;12:6-13.

Petrea RE, Beiser AS, Seshadri S, Kelly-Hayes M, Kase CS, Wolf PA. Gender differences in stroke incidence and poststroke disability in the Framingham heart study. Stroke 2009;40:1032-7.

Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S, Albus C, Brotons C, Catapano AL, et al. 2016 european guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: the sixth joint task force of the european society of cardiology and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts) developed with the special contribution of the european association for cardiovascular prevention & rehabilitation (eacpr). Eur Heart J 2016;37:2315-81.

Powers WJ, Clarke WR, Grubb RLJ, Videen TO, Adams HPJ, Derdeyn CP. Extracranial-intracranial bypass surgery for stroke prevention in hemodynamic cerebral ischemia: the Carotid Occlusion Surgery Study randomized trial. JAMA 2011;306:1983-92.

Pozzi M, Roccatagliata D, Sterzi R. Drug abuse and intracranial hemorrhage. Neurol Sci 2008;29 Suppl 2:S269-S270.

PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001;358:1033-41.

Pulsinelli W. Pathophysiology of acute ischaemic stroke. Lancet 1992;339:533-6.

Qureshi AI, Palesch YY, Barsan WG, Hanley DF, Hsu CY, Martin RL, et al. Intensive blood-pressure lowering in patients with acute cerebral hemorrhage. N Engl J Med 2016;375:1033-43.

Redfern J, McKevitt C, Dundas R, Rudd AG, Wolfe CD. Behavioral risk factor prevalence and lifestyle change after stroke: a prospective study. Stroke 2000;31:1877-81.

Redman AR, Ryan GJ. Analysis of trials evaluating combinations of acetylsalicylic acid and dipyridamole in the secondary prevention of stroke. Clin Ther 2001;23:1391-408.

Reeves MJ, Bushnell CD, Howard G, Gargano JW, Duncan PW, Lynch G, et al. Sex differences in stroke: epidemiology, clinical presentation, medical care, and outcomes. Lancet Neurol 2008;7:915-26.

Rerkasem K, Rothwell PM. Systematic review of the operative risks of carotid endarterectomy for recently symptomatic stenosis in relation to the timing of surgery. Stroke 2009;40:e564-e572.

Rerkasem K, Rothwell PM. Carotid endarterectomy for symptomatic carotid stenosis. Cochrane Database Syst Rev 2011;CD001081.

RIVM. 30-dagen sterfte na acuut myocardinfarct of beroerte (2011)..

Robey RR. A meta-analysis of clinical outcomes in the treatment of aphasia. J Speech Lang Hear Res 1998;41:172-87.

Robinson TG, Potter JF, Ford GA, Bulpitt CJ, Chernova J, Jagger C, et al. Effects of antihypertensive treatment after acute stroke in the Continue or Stop Post-Stroke Antihypertensives Collaborative Study (COSSACS): a prospective, randomised, open, blinded-endpoint trial. Lancet Neurol 2010;9:767-75.

Rothwell PM, Eliasziw M, Gutnikov SA, Fox AJ, Taylor DW, May-berg MR, et al. Analysis of pooled data from the randomised controlled trials of endarterectomy for symptomatic carotid stenosis. Lancet 2003a;361:107-16.

Rothwell PM, Howard SC, Spence JD. Relationship between blood pressure and stroke risk in patients with symptomatic carotid occlusive disease. Stroke 2003b;34:2583-90.

Rothwell PM, Coull AJ, Giles MF, Howard SC, Silver LE, Bull LM, et al. Change in stroke incidence, mortality, case-fatality, severity, and risk factors in Oxfordshire, UK from 1981 to 2004 (Oxford Vascular Study). Lancet 2004a;363:1925-33.

Rothwell PM, Eliasziw M, Gutnikov SA, Warlow CP, Barnett HJ. Endarterectomy for symptomatic carotid stenosis in relation to clinical subgroups and timing of surgery. Lancet 2004b;363:915-24.

Rothwell PM, Giles MF, Chandratheva A, Marquardt L, Geraghty O, Redgrave JNE et al. Effect of urgent treatment of transient ischaemic attack and minor stroke on early recurrent stroke (EXPRESS study): a prospective population-based sequential comparison. Lancet 2007;370:1432-42.

Rouvroije VJH, Raupp SFA, Sluzewski M. Plotselinge ernstige hoofdpijn niet altijd onschuldig. ‘Thunderclap headache’ door reversibele cerebrale vasoconstrictie. Ned Tijdschr Geneeskd 2011;155:A3184.

Sacco RL, Diener HC, Yusuf S, Cotton D, Ounpuu S, Lawton WA, et al. Aspirin and extended-release dipyridamole versus clopidogrel for recurrent stroke. N Engl J Med 2008;359:1238-51.

Saeki S, Ogata H, Okubo T, Takahashi K, Hoshuyama T. Return to work after stroke. A follow-up study. Stroke 1995;26:399-401.

Salazar CA, del Aguila D, Cordova EG. Direct thrombin inhibitors versus vitamin k antagonists for preventing cerebral or systemic embolism in people with non-valvular atrial fibrillation. Cochrane Database Syst Rev 2014:CD009893.

Sandercock P. Recent developments in the diagnosis and management of patients with transient ischaemic attacks and minor ischaemic strokes. Q J Med 1991;78:101-12.

Sandercock P, Wardlaw JM, Lindley RI, Dennis M, Cohen G, Murray G, et al. The benefits and harms of intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator within 6 h of acute ischaemic stroke (the third international stroke trial [IST-3]): a randomised controlled trial. Lancet 2012;379:2352-63.

Sandercock PAG, Counsell C, Gubitz GJ, Tseng MC. Antiplatelet therapy for acute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst Rev 2008;CD000029.

Sanders LM, Srikanth VK, Blacker DJ, Jolley DJ, Cooper KA, Phan TG. Performance of the ABCD2 score for stroke risk post TIA: meta-analysis and probability modelling. Neurology 2012;971-80.

Sandset EC, Bath PMW, Boysen G, Jatuzis D, Korv J, Luders S, et al. The angiotensin-receptor blocker candesartan for treatment of acute stroke (SCAST): a randomised, placebo-controlled, double-blind trial. Lancet 2011;377:741-50.

Saposnik G, Kapral MK, Coutts SB, Fang J, Demchuk AM, Hill MD. Do all age groups benefit from organized inpatient stroke care? Stroke 2009;40:3321-7.

Saver JL, Goyal M, Van der Lugt A, Menon BK, Majoie CB, Dippel DW, et al. Time to treatment with endovascular thrombectomy and outcomes from ischemic stroke: a meta-analysis. JAMA 2016;316:1279-88.

Saxena R, Koudstaal P. Anticoagulants versus antiplatelet therapy for preventing stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation and a history of stroke or transient ischemic attack. Cochrane Database Syst Rev 2004;CD000187.

Saxena SK, Ng TP, Koh G, Yong D, Fong NP. Is improvement in impaired cognition and depressive symptoms in post-stroke patients associated with recovery in activities of daily living? Acta Neurol Scand 2007;115:339-46.

Scheinberg P. Transient ischemic attacks: an update. J Neurol Sci 1991;101:133-40.

Schmid AA, Kroenke K, Hendrie HC, Bakas T, Sutherland JM, Williams LS. Poststroke depression and treatment effects on functional outcomes. Neurology 2011;76:1000-5.

Scholte op Reimer WJM, Dippel DWJ, Franke CL, Van Oostenbrugge RJ, De Jong G, Hoeks S, et al. Quality of hospital and outpatient care after stroke or transient ischemic attack: insights from a stroke survey in the Netherlands. Stroke 2006;37:1844-9.

Schonewille WJ, Van Dijk EJ, Vos JA, Boiten J, Dippel DW, Reekers JA, et al. Behandeling van het acute herseninfarct via de veneuze en arteriële route. Ned Tijdschr Geneeskd 2010;154:A1665.

Schure LM. Partners van CVA-patiënten: een onderzoek naar de gevolgen van een cerebrovasculair accident voor de partner van de patiënt [proefschrift]. Groningen: Rijksuniversiteit Groningen, 1995.

Schurks M, Rist PM, Bigal ME, Buring JE, Lipton RB, Kurth T. Migraine and cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis. BMJ 2009;339:b3914.

Seenan P, Long M, Langhorne P. Stroke units in their natural habitat: systematic review of observational studies. Stroke 2007;38:1886-92.

Serne EH, Rauwerda JA, Wisselink W, Visser MC, Roos YBWE, Smulders YM. Bloeddrukregulatie bij patienten met een symptomatische carotisstenose. Ned Tijdschr Geneeskd 2008;152:2617-22.

Shinton R, Beevers G. Meta-analysis of relation between cigarette smoking and stroke. BMJ 1989;298:789-94.

Silva GS, Lima FO, Camargo EC, Smith WS, Singhal AB, Greer DM, et al. Wake-up stroke: clinical and neuroimaging characteristics. Cerebrovasc Dis 2010;29:336-42.

Singhal AB, Hajj-Ali RA, Topcuoglu MA, Fok J, Bena J, Yang D, et al. Reversible cerebral vasoconstriction syndromes: analysis of 139 cases. Arch Neurol 2011;68:1005-12.

Spector JT, Kahn SR, Jones MR, Jayakumar M, Dalal D, Nazarian S. Migraine headache and ischemic stroke risk: an updated meta-analysis. Am J Med 2010;123:612-24.

Stam J, Koudstaal PJ, Franke CL, Kappelle LJ, Boiten J. Trombolyse voor het herseninfarct: het einde van het begin. Ned Tijdschr Geneeskd 2000;144:1028-32.

Strazzullo P, D’Elia L, Cairella G, Garbagnati F, Cappuccio FP, Scalfi L. Excess body weight and incidence of stroke: meta-analysis of prospective studies with 2 million participants. Stroke 2010;41:e418-e426.

Stroke Unit Trialists’ Collaboration. Organised inpatient (stroke unit) care for stroke. Cochrane Database Syst Rev 2007;CD000197.

Struijs JN, Van Genugten MLL, Evers SMAA, Ament AJHA, Baan CA, Van den Bos GAM. Modeling the future burden of stroke in The Netherlands: impact of aging, smoking, and hypertension. Stroke 2005;36:1648-55.

Stuart-Shor EM, Wellenius GA, DelloIacono DM, Mittleman MA. Gender differences in presenting and prodromal stroke symptoms. Stroke 2009;40:1121-6.

Sudlow CL, Mason G, Maurice JB, Wedderburn CJ, Hankey GJ. Thienopyridine derivatives versus aspirin for preventing stroke and other serious vascular events in high vascular risk patients. Cochrane Database Syst Rev 2009;CD001246.

Sylaja PN, Dzialowski I, Krol A, Roy J, Federico P, Demchuk AM. Role of CT angiography in thrombolysis decision-making for patients with presumed seizure at stroke onset. Stroke 2006;37:915-7.

Tatemichi TK, Desmond DW, Stern Y, Paik M, Sano M, Bagiella E. Cognitive impairment after stroke: frequency, patterns, and relationship to functional abilities. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994;57:202-7.

Thijs V, Lemmens R, Fieuws S. Network meta-analysis: simultaneous meta-analysis of common antiplatelet regimens after transient ischaemic attack or stroke. Eur Heart J 2008;29:1086-92.

Thijs RD, Bloem BR, Van Dijk JG. Falls, faints, fits and funny turns. J Neurol 2009;256:155-67.

Treadwell SD, Thanvi B, Robinson TG. Stroke in pregnancy and the puerperium. Postgrad Med J 2008;84:238-45.

Treger I, Shames J, Giaquinto S, Ring H. Return to work in stroke patients. Disabil Rehabil 2007;29:1397-403.

Vaartjes I, Bots ML, Poos MJJC. Hoe vaak komt een beroerte voor en hoeveel mensen sterven eraan? In: Volksgezondheid Toekomst Verkenning, Nationaal Kompas Volksgezondheid (2007). http://www.nationaalkompas.nl/gezondheid-en-ziekte/ziekten-en-aandoeningen/hartvaatstelsel/beroerte/omvang.

Vaartjes I, Van Dis I, Visseren FLJ, Bots ML. Hart-en vaatziekten in Nederland 2011, cijfers over leefstijl-en risicofactoren, ziekte en sterfte. https://core.ac.uk/download/pdf/29231290.pdf.

Vaartjes I, O’Flaherty M, Capewell S, Kappelle J, Bots M. Remarkable decline in ischemic stroke mortality is not matched by changes in incidence. Stroke 2013;44:591-7.

Van Asch CJ, Luitse MJ, Rinkel GJ, Van der Tweel I, Algra A, Klijn CJ. Incidence, case fatality, and functional outcome of intracerebral haemorrhage over time, according to age, sex, and ethnic origin: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol 2010;9:167-76.

Van Cranenburgh B. Neurowetenschappen, een overzicht. Maarssen: Elsevier/De Tijdstroom, 1998.

Van de Port IGL, Kwakkel G, Van Wijk I, Lindeman E. Susceptibility to deterioration of mobility long-term after stroke: a prospective cohort study. Stroke 2006;37:167-71.

Van der Werf SP, Van den Broek HL, Anten HW, Bleijenberg G. Experience of severe fatigue long after stroke and its relation to depressive symptoms and disease characteristics. Eur Neurol 2001;45:28-33.

Van Heugten CM, Commissie CVA-Revalidatie. Revalidatie na een beroerte: richtlijnen en aanbevelingen voor zorgverleners. Den Haag: Nederlandse Hartstichting, 2001.

Van Heugten C, Rasquin S, Winkens I, Beusmans G, Verhey F. Checklist for cognitive and emotional consequences following stroke (CLCE-24): development, usability and quality of the self-report version. Clin Neurol Neurosurg 2007;109:257-62.

Van Straten A, Reitsma JB, Limburg M, Van den Bos GA, De Haan RJ. Impact of stroke type on survival and functional health. Cerebrovasc Dis 2001;12:27-33.

Veerbeek JM, Koolstra M, Ket JCF, Van Wegen EEH, Kwakkel G. Effects of augmented exercise therapy on outcome of gait and gait-related activities in the first 6 months after stroke: a meta-analysis. Stroke 2011;42:3311-5.

Vergouwen MDI, De Haan RJ, Vermeulen M, Roos YBWE. Statin treatment and the occurrence of hemorrhagic stroke in patients with a history of cerebrovascular disease. Stroke 2008;39:497-502.

Verhoeven BAN, De Vries JPPM, Pasterkamp G, Ackerstaff RGA, Schoneveld AH, Velema E, et al. Carotid atherosclerotic plaque characteristics are associated with microembolization during carotid endarterectomy and procedural outcome. Stroke 2005;36:1735-40.

Vermeer SE, Koudstaal PJ, Oudkerk M, Hofman A, Breteler MMB. Prevalence and risk factors of silent brain infarcts in the population-based Rotterdam Scan Study. Stroke 2002;33:21-5.

Vermeer SE, Hollander M, Van Dijk EJ, Hofman A, Koudstaal PJ, Breteler MMB. Silent brain infarcts and white matter lesions increase stroke risk in the general population: the Rotterdam Scan Study. Stroke 2003a;34:1126-9.

Vermeer SE, Prins ND, Den Heijer T, Hofman A, Koudstaal PJ, Breteler MMB. Silent brain infarcts and the risk of dementia and cognitive decline. N Engl J Med 2003b;348:1215-22.

Vermeer SE, Longstreth WTJ, Koudstaal PJ. Silent brain infarcts: a systematic review. Lancet Neurol 2007;6:611-9.

Verro P, Gorelick PB, Nguyen D. Aspirin plus dipyridamole versus aspirin for prevention of vascular events after stroke or TIA: a meta-analysis. Stroke 2008;39:1358-63.

Vestling M, Tufvesson B, Iwarsson S. Indicators for return to work after stroke and the importance of work for subjective well-being and life satisfaction. J Rehabil Med 2003;35:127-31.

Visser-Meily A, Van Heugten C. Zorg voor de mantelzorg (2004). http://www.expertisecentrummantelzorg.nl/eiz/docs/pdf/hartstichtingxzorgvoormantelzorg2004.pdf.

Visseren FL, Lansberg PJ, Erkelens DW, Kastelein JJ. Statinen: mogelijk meer dan alleen verandering van de lipideconcentratie. Ned Tijdschr Geneeskd 2000;144:316-21.

Wade DT, Hewer RL, David RM, Enderby PM. Aphasia after stroke: natural history and associated deficits. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1986;49:11-6.

Wahlgren N, Ahmed N, Eriksson N, Aichner F, Bluhmki E, Davalos A, et al. Multivariable analysis of outcome predictors and adjustment of main outcome results to baseline data profile in randomized controlled trials: Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-MOnitoring STudy (SITS-MOST). Stroke 2008;39:3316-22.

Walker MF, Leonardi-Bee J, Bath P, Langhorne P, Dewey M, Corr S, et al. Individual patient data meta-analysis of randomized controlled trials of community occupational therapy for stroke patients. Stroke 2004;35:2226-32.

Wallentin L, Yusuf S, Ezekowitz MD, Alings M, Flather M, Franzosi MG, et al. Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin at different levels of international normalised ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation: an analysis of the RE-LY trial. Lancet 2010;376:975-83

Wardlaw JM, Chappell FM, Best JJK, Wartolowska K, Berry E. Non-invasive imaging compared with intra-arterial angiography in the diagnosis of symptomatic carotid stenosis: a meta-analysis. Lancet 2006;367:1503-12.

Wardlaw JM, Murray V, Berge E, Del Zoppo G, Sandercock P, Lindley RL, et al. Recombinant tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke: an updated systematic review and meta-analysis. Lancet 2012;379:2364-72.

Warlow C. Secondary prevention of stroke. Lancet 1992;339:724-7.

Wendel-Vos GCW, Schuit AJ, Feskens EJM, Boshuizen HC, Verschuren WMM, Saris WHM, et al. Physical activity and stroke. A meta-analysis of observational data. Int J Epidemiol 2004;33:787-98.

Westover MB, Bianchi MT, Eckman MH, Greenberg SM. Statin use following intracerebral hemorrhage: a decision analysis. Arch Neurol 2011;68:573-9.

White RP, Markus HS. Impaired dynamic cerebral autoregulation in carotid artery stenosis. Stroke 1997;28:1340-4.

Wind AW, Van der Werf GTh. Huisartsgeneeskunde voor ouderen (1): regie over complexe zorg vereist zorgplan. Huisarts Wet 2007;126-7.

Wise RJ, Bernardi S, Frackowiak RS, Legg NJ, Jones T. Serial observations on the pathophysiology of acute stroke. The transition from ischaemia to infarction as reflected in regional oxygen extraction. Brain 1983;106 (Pt 1):197-222.

Wolf PA, D’Agostino RB, Kannel WB, Bonita R, Belanger AJ. Cigarette smoking as a risk factor for stroke. The Framingham Study. JAMA 1988;259:1025-9.

Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke 1991;22:983-8.

Xian Y, Holloway RG, Chan PS, Noyes K, Shah MN, Ting HH, et al. Association between stroke center hospitalization for acute ischemic stroke and mortality. JAMA 2011;305:373-80.

Xian Y, Liang L, Smith EE, Schwamm LH, Reeves MJ, Olson DM, et al. Risks of intracranial hemorrhage among patients with acute ischemic stroke receiving warfarin and treated with intravenous tissue plasminogen activator. JAMA 2012;307:2600-8.

Yusuf S, Diener HC, Sacco RL, Cotton D, Ounpuu S, Lawton WA, et al. Telmisartan to prevent recurrent stroke and cardiovascular events. N Engl J Med 2008;359:1225-37.

Zedlitz AMEE, Rietveld TCM, Geurts AC, Fasotti L. Cognitive and graded activity training can alleviate persistent fatigue after stroke: a randomized, controlled trial. Stroke 2012;43:1046-51.

Zinkstok SM, Roos YB. Early administration of aspirin in patients treated with alteplase for acute ischaemic stroke: a randomised controlled trial. Lancet 2012;380:731-7.

Zuurbier SM, Vermeer SE, Hilkens PHE, Algra A, Roos YBWE. Secundaire preventie met clopidogrel na TIA of herseninfarct. Ned Tijdschr Geneeskd 2013;157:A5836.