U bent hier

NHG-Standaard Beleid na een doorgemaakt myocardinfarct

NHG-Standaard Beleid na een doorgemaakt myocardinfarct

Grundmeijer HGLM, Van Bentum STB, Rutten FH, Bakx JC, Hendrick JMA, Bouma M, Eizenga WH, Verduijn MM. Huisarts Wet 2005:48(5):220-31.

Kernboodschappen

  • Bij de behandeling van stabiele postinfarctpatiënten ligt de nadruk op preventie van nieuwe cardiovasculaire gebeurtenissen.
  • Niet-medicamenteuze behandeling omvat hartrevalidatie en leefstijladviezen.
  • Medicamenteuze behandeling bestaat uit acetylsalicylzuur, een statine, een lipofiele bètablokker en bij verminderde linkerventrikelfunctie een ACE- remmer.
  • Stabiele postinfarctpatiënten worden jaarlijks door de huisarts gecontroleerd op complicaties en therapietrouw.

InleidingNHG Samenvattingskaart

De NHG-Standaard Beleid na een doorgemaakt myocardinfarct geeft richtlijnen voor het beleid bij postinfarctpatiënten die dankzij hun stabiele toestand en relatief gunstige prognose door de cardioloog zijn terugverwezen naar de huisarts voor verdere controle.1) Deze Standaard sluit aan bij de NHG-Standaard Acuut coronair syndroom en de NHG-Standaard Stabiele angina pectoris. De NHG-Standaard Beleid na een doorgemaakt myocardinfarct kan ook worden toegepast bij stabiele patiënten met coronairlijden die geen myocardinfarct doormaakten, maar die vanwege angineuze klachten coronaire bypass-chirurgie (CABG) of een percutane coronaire interventie (PCI) hebben ondergaan. Indien bij een van deze patiëntencategorieën een andere behandeling noodzakelijk is, wordt dit

Gebruikte afkortingen

ACS acuut coronair syndroom
AMI acuut myocardinfarct
ARR absolute risicoreductie
CABG coronary-artery bypass grafting
MI myocardinfarct
NNH number needed to harm
NNT number needed to treat
PCI percutane coronaire interventie
PTCA percutane transluminale coronaire angioplastiek
RR relatief risico
RRR relatieve risicoreductie

expliciet vermeld. De richtlijnen kunnen ook worden toegepast bij patiënten bij wie bij toeval een oud myocardinfarct is vastgesteld. De Standaard handelt niet over patiënten die de cardioloog onder controle houdt omdat er bij hen een verhoogde kans is op cardiale gebeurtenissen, zoals het geval is bij restischemie, linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≤40% of gecompliceerde ritmestoornissen, zoals ventriculaire tachycardie.

De Standaard beschrijft de rol van de huisarts in de fase direct na ontslag uit het ziekenhuis – de herstelfase – en noemt aandachtspunten voor de begeleiding van de patiënt na diens thuiskomst. Daarnaast komt aan de orde welke klachten en problemen de huisarts in de stabiele fase inventariseert, welke hij zelf kan behandelen en wanneer verwijzing is aangewezen. Ook geeft de Standaard aan welke voorlichting, adviezen en medicatie de huisarts geeft ter vermindering van eventuele klachten en in het kader van de secundaire preventie van hart- en vaatziekten. Deze zorg sluit goed aan bij taken die de huisarts al heeft op dit terrein. Het is bij deze categorie patiënten niet nodig routinematig cardiaal functieonderzoek te verrichten.

Om optimale zorg voor de groep postinfarctpatiënten te realiseren, is goede samenwerking tussen huisartsen en cardiologen noodzakelijk. Zie hiervoor de Landelijke Transmurale Afspraak Beleid na een doorgemaakt myocardinfarct.

AchtergrondenNHG Samenvattingskaart

(Post)acute faseNHG Samenvattingskaart

In de Standaard wordt onderscheid gemaakt tussen de acute fase van het acuut myocardinfarct (AMI), de herstelfase en de stabiele fase. Het beleid tijdens de acute fase van het AMI staat beschreven in de NHG-Standaard Acuut coronair syndroom. Na de acute fase hangt de prognose vooral af van de resterende linkerventrikelfunctie (LV-functie),2) de uitgebreidheid en ernst van de resterende ischemie, de gevoeligheid van het hart voor het optreden van ernstige ventriculaire aritmieën (ventriculaire tachycardie (VT) en/of ventrikelfibrilleren (VF)) en van de aanwezigheid van andere cardiovasculaire risicofactoren. De cardioloog verricht daarom in deze fase een echocardiogram ter beoordeling van de linkerventrikelfunctie. Op indicatie, ter beoordeling van de aanwezigheid van restischemie, voert de cardioloog tevens een inspanningsonderzoek uit, al dan niet in combinatie met beeldvormend onderzoek of directe angiografie, zo nodig gevolgd door een interventie.3) In zeldzame gevallen is elektrofysiologisch onderzoek nodig om de (recidief)kans op (ventriculaire) aritmieën te beoordelen/behandelen.

HerstelfaseNHG Samenvattingskaart

Als de acute fase voorbij is, stelt de cardioloog de patiënt in het ziekenhuis in op orale medicatie voor de langere termijn. Deze medicatie bestaat in de regel uit acetylsalicylzuur, een statine, een cardioselectieve, lipofiele bètablokker en een ACE-remmer. De overige medicatie wordt voorgeschreven op indicatie (zie Medicamenteus beleid).

Daarnaast krijgt de patiënt niet-medicamenteuze adviezen en het aanbod mee te doen aan hartrevalidatie, voor zover dat in de regio mogelijk en gebruikelijk is.4) Hartrevalidatie bestaat uit oefentherapie, al of niet gecombineerd met uitgebreide voorlichting en psycho-educatie, waarbij de patiënt leert de gezonde leefstijl te integreren in zijn dagelijks leven.5) Oefentherapie na een doorgemaakt AMI verlaagt de kans op overlijden in de 2 hierop volgende jaren van 19% naar 17% (absolute risicoreductie 2%).6) In de regel begint de patiënt enkele weken na het AMI met hartrevalidatie en volgt deze tweemaal per week een programma gedurende 2 tot 3 maanden. Naast de oefentherapie wordt daarbij aandacht besteed aan de copingmechanismen van de patiënt, zoals de manier waarop deze met angst omgaat, met het doel de belastbaarheid te vergroten, zowel in de thuis- en werksituatie als bij het opnieuw opnemen van hobby’s of sport.

Stabiele faseNHG Samenvattingskaart

Is de patiënt ingesteld op orale medicatie en is de situatie stabiel, dan kan de cardioloog besluiten de patiënt terug te verwijzen voor verdere controle door de huisarts, waarbij de nadruk ligt op secundaire preventie.

Bij hartpatiënten die geen myocardinfarct doormaakten, maar die vanwege angineuze klachten coronaire bypasschirurgie (CABG) of een percutane coronaire interventie (PCI) hebben ondergaan, is het, naast de secundaire preventie, van belang om vooral gedurende de eerste maanden na behandeling alert te zijn op klachten van angina pectoris passend bij restenose van een van de coronairarteriën.

EpidemiologieNHG Samenvattingskaart

De prognose van het AMI is voor degenen die in het ziekenhuis worden behandeld de laatste jaren verbeterd. Zo overleed in 1972 21% van de opgenomen patiënten, in 2000 was dit percentage gedaald tot 12%, zodat in 2000 bijna 25.000 patiënten opgenomen met een AMI het ziekenhuis levend konden verlaten.7)

De 28-daagse, eenjaars- en vijfjaarsoverleving van patiënten die in 1995 met een eerste acuut myocardinfarct in een Nederlands ziekenhuis werden opgenomen was voor mannen (n=14.463) respectievelijk 88%, 82% en 68%, en voor vrouwen (n=7102) 81%, 72% en 55%. De prognose is slechter bij toename van de leeftijd. Mannen die werden opgenomen vanwege een eerste AMI waren in 1995 gemiddeld bijna 8 jaar jonger dan de opgenomen vrouwen.

Postinfarctpatiënten ontwikkelen gemiddeld eerder in de tijd hartfalen dan patiënten die CABG of een PCI ondergingen en geen myocardinfarct doormaakten.

Richtlijnen diagnostiekNHG Samenvattingskaart

Diagnostiek in de stabiele faseNHG Samenvattingskaart

Zodra de huisarts de patiënt ziet voor controle na het laatste bezoek aan de cardioloog, stelt hij, voortbouwend op de gegevens van de cardioloog, aan de hand van de risicofactoren en eventuele klachten een controleschema op. De huisarts controleert de patiënt ten minste jaarlijks. Bij aanwezigheid van klachten of cardiovasculaire risicofactoren, zoals diabetes mellitus of hypertensie vindt de controle plaats conform de betreffende richtlijnen (zie www.nhg.org voor NHG-Standaarden). De diagnostiek bij postinfarctpatiënten bestaat uit inventarisatie van klachten en het jaarlijks bijhouden van het cardiovasculaire risicoprofiel. Daarbij besteedt de huisarts aandacht aan psychosociaal welbevinden, leefstijl, zoals roken, voedingspatroon, alcoholgebruik en lichaamsbeweging, als vervolg op adviezen gegeven door de cardioloog.

AnamneseNHG Samenvattingskaart

De huisarts informeert ten minste eenmaal per jaar naar:

  • klachten: angina pectoris (stabiel/instabiel), aanwijzingen voor hartfalen (kortademigheid of moeheid in rust of bij inspanningen die eerder goed verdragen werden, nachtelijke kortademigheid of kortademigheid bij platliggen; oedeem van benen en/of enkels), claudicatio intermittens, TIA/CVA (zie betreffende standaarden);
  • psychosociale problemen, angst, depressieve klachten, en de gevolgen hiervan voor het dagelijks functioneren (zie NHG-Standaarden Angststoornissen en Depressie);
  • roken;
  • therapietrouw ten aanzien van het voedings- en bewegingsadvies;
  • medicatie (gebruik, problemen met gebruik en mogelijke bijwerkingen).

Lichamelijk onderzoekNHG Samenvattingskaart

De huisarts verricht onderzoek dat gericht is op ritme- of geleidingsstoornissen, hartfalen en risicofactoren:

  • palpatie pols: ritme en frequentie;
  • meting bloeddruk (zie NHG-Standaard Hypertensie);
  • bepaling lichaamsgewicht.

Overig onderzoek vindt plaats op indicatie. Het gaat daarbij vooral om beoordeling van eventuele tekenen van hartfalen indien daar anamnestische aanwijzingen voor zijn (zoals verminderde inspanningstolerantie). Zie hiervoor de NHG-Standaard Hartfalen.

Aanvullend onderzoekNHG Samenvattingskaart

De huisarts bepaalt het glucose (jaarlijks bij patiënten zonder diabetes mellitus), creatinine en kalium (bij diuretica- en ACE-remmergebruik), lipiden, na de instelfase, zo nodig (bijvoorbeeld ter informatie over therapietrouw of het bereikte resultaat). Bij hypertensie en/of diabetes mellitus wordt gecontroleerd volgens de desbetreffende standaarden.

Functieonderzoeken (ECG, echocardiogram) zijn bij stabiele postinfarctpatiënten alleen geïndiceerd bij verandering/toename van klachten.

Richtlijnen beleidNHG Samenvattingskaart

Direct na ontslag uit het ziekenhuis (herstelfase)NHG Samenvattingskaart

De aard en intensiteit van de nazorg aan de patiënt hangen direct na ontslag af van de ernst van de toestand van de patiënt en diens prognose. Een doorgemaakt myocardinfarct is een belangrijk life event voor de patiënt en diens naasten. Een empathische en pro-actieve houding ten aanzien van problemen op psychosociaal of medisch-technisch gebied is dan ook vereist. Doel van de opvang, begeleiding en behandeling is dat de patiënt afhankelijk van diens wensen, klachten en mogelijkheden een nieuw (emotioneel) evenwicht vindt, indien van toepassing ook in de relatie met de partner, en werk en hobby’s weer op enig niveau kan oppakken.

In de fase direct na ontslag spreekt de huisarts met de patiënt en eventueel diens partner over ervaringen in het ziekenhuis, onzekerheden, mogelijke angsten, (bijvoorbeeld angst voor recidiefinfarct, overlijden of invaliditeit), depressieve klachten of psychosociale problemen.8) , 9) De huisarts inventariseert het door de cardioloog ingezette beleid en beantwoordt eventuele vragen over medicatie, inspanningsmogelijkheden en seksualiteit.

Daarnaast geeft de huisarts voorlichting over leefstijl en stimuleert de patiënt mee te doen aan hartrevalidatie, waarbij aandacht kan worden besteed aan een oefenprogramma, voorlichting en psycho-educatie en bespreekt met de patiënt hoe het werk, indien van toepassing, kan worden opgepakt. Bij een ongecompliceerd verlopen myocardinfarct mag de patiënt weer aan het werk gaan. Indien de patiënt lichamelijk inspannend werk verricht, is een geleidelijke opbouw van de werkzaamheden noodzakelijk. Gegevens over de inspanningsmogelijkheden van de patiënt tijdens de hartrevalidatie kunnen daarbij van nut zijn.

Seksuele activiteit hoeft de huisarts niet te ontraden indien de patiënt zonder pijn op de borst één tot twee trappen kan oplopen.10)

De stabiele faseNHG Samenvattingskaart

In deze fase ligt de nadruk op secundaire preventie van hart- en vaatziekten (HVZ). Door de risicofactoren voor HVZ te identificeren (roken, verhoogde serumcholesterolconcentratie, hypertensie, diabetes mellitus en weinig lichaamsbeweging) en deze door verbetering van leefstijl en medicatie gunstig te beïnvloeden, kan men het (herhalings)risico op HVZ, zoals (hart)dood, het optreden van ernstige coronaire gebeurtenissen, hartfalen, PAV en CVA, of de noodzaak tot interventies voor coronaire revascularisatie verminderen. De controles bij een patiënt die alleen een myocardinfarct doormaakte en geen andere risicofactoren heeft die controle behoeven, zullen een- of tweemaal per jaar plaatsvinden. Vaker echter hebben postinfarctpatiënten meerdere risicofactoren, zoals diabetes mellitus type 2 en hypertensie. In dat geval bepalen deze risicofactoren de controlefrequentie.

Bij de groep patiënten die naar de huisarts wordt terugverwezen, gaat het om patiënten die klachtenvrij zijn of slechts geringe stabiele angineuze klachten hebben (angina pectoris klasse I, soms II), die zich redelijk tot goed lichamelijk kunnen inspannen en niet lijden aan ernstige ventriculaire ritmestoornissen, zoals ventriculaire tachycardie.

VoorlichtingNHG Samenvattingskaart

De voorlichting sluit zo veel mogelijk aan bij de wensen, gewoonten en mogelijkheden van de patiënt. De huisarts bespreekt met de patiënt het belang van secundaire preventie van hart- en vaatziekten. Daarnaast krijgt de patiënt voorlichting wat te doen bij het optreden van pijn op de borst: wanneer de patiënt (met spoed) contact op moet nemen met de huisarts of ‘112’ zal bellen. Deze instructie dient regelmatig te worden herhaald.

In aansluiting op de gegeven mondelinge voorlichting kan de huisarts de patiënt de NHG-Patiëntenbrieven over een doorgemaakt myocardinfarct meegeven. Deze brieven zijn gebaseerd op de NHG-Standaard, en bevatten informatie over adviezen en behandeling na een doorgemaakt myocardinfarct. Zie voor een overzicht van alle NHG-Patiëntenbrieven de NHG-website: www.nhg.org, rubriek patiëntenvoorlichting.

Niet-medicamenteus beleidNHG Samenvattingskaart

De patiënt kan zelf zijn prognose verbeteren en zijn inspanningstolerantie vergroten. De huisarts geeft de volgende adviezen:

  • Stop met roken. Roken versnelt het proces van atherosclerose en vergroot de duur en daarmee de kans op verdere myocardschade.11)
  • Volg een trainingsprogramma. Wandel, fiets, jog of zwem drie- tot vijfmaal per week twintig tot zestig minuten met een zodanige intensiteit dat nog net een gesprek gevoerd kan worden. Of adviseer een lichamelijk meer actieve leefsstijl die aansluit op de dagelijkse routine van de patiënt. Lichaamsbeweging beïnvloedt ook andere risicofactoren voor hart- en vaatziekten gunstig.12)
  • Gebruik goede voeding volgens de richtlijnen van de Voedingsraad.13)
  • Probeer bij een Quetelet-index >25 10% van het gewicht te verliezen in 6 maanden.14)
  • Beperk de alcoholconsumptie tot maximaal 2 eenheden per dag.

Medicamenteus beleidNHG Samenvattingskaart

De cardioloog stelt postinfarctpatiënten in het ziekenhuis in op medicatie, maar bij terugverwijzing naar de huisarts kunnen er omstandigheden zijn die wijzigingen in de medicatie noodzakelijk maken. Het kan zijn dat de patiënt last krijgt van bijwerkingen, dat interacties optreden met nieuwe medicatie of dat de patiënt medicatieveranderingen wenst. De cardioloog en de huisarts en/of apotheker houden een actuele medicijnenlijst bij en informeren elkaar bij wijzigingen.

Medicamenteuze behandeling na een myocardinfarct bestaat doorgaans ten minste uit acetylsalicylzuur, een statine, een lipofiele bètablokker en bij verminderde linkerventrikelfunctie een ACE-remmer.

Acetylsalicylzuur

Acetylsalicylzuur wordt gestart in de acute fase van een AMI en levenslang gecontinueerd in het kader van secundaire preventie. Dit heeft een gunstig effect op de prognose in de zin van minder recidiefinfarcten en minder sterfte.15) , 16) De huisarts geeft eenmaal daags 80 mg acetylsalicylzuur; een gelijkwaardig alternatief is eenmaal daags 100 mg carbasalaatcalcium . Wanneer de patiënt overgevoelig is voor acetylsalicylzuur, schrijft de huisarts clopidogrel 75 mg per dag voor.17) Acetylsalicylzuur wordt soms tijdelijk – bijvoorbeeld bij patiënten die een PCI hebben ondergaan – door de cardioloog gecombineerd met clopidogrel.18)

Gelijktijdig gebruik van acetylsalicylzuur en/of clopidogrel met SSRI’s of NSAID’s verhoogt de kans op bloedingen. Routinematig voorschrijven van orale coumarinederivaten wordt niet geadviseerd.19)

Statines

Statines zijn geïndiceerd bij alle postinfarctpatiënten, ongeacht de initiële hoogte van de serumcholesterolconcentratie of de leeftijd. Deze behandeling wordt begonnen in de acute fase van een AMI en levenslang gecontinueerd. Zowel bij patiënten met een (sterk) verhoogde als met een normale (LDL-)cholesterolconcentratie geven statines een reductie van ongeveer een kwart in het aantal (recidief)myocardinfarcten, CVA’s of PCI’s.20) Naast een cholesterolverlagende werking hebben statines mogelijk een plaquestabiliserende werking.

De huisarts schrijft bij voorkeur eenmaal daags 40 mg simvastatine of eventueel een equivalent van een andere statine, ongeacht de cholesterolwaarde die daarmee wordt bereikt. Bij overmatig alcoholgebruik, leverfunctiestoornissen en verhoogde CPK-waarden moet een lagere dosering worden aangehouden. Contra-indicaties zijn acute leveraandoeningen en een aanhoudende of onverklaarbare verhoging van serumtransaminasen. Voor simvastatine en atorvastatine is het risico van myopathie verhoogd bij gelijktijdige behandeling met onder andere macroliden, diltiazem, verapamil, itraconazol, ketoconazol en proteaseremmers; pravastatine geeft deze interactie niet. Patiënten moeten gewaarschuwd worden dat zij bij het optreden van onverklaarbare spierpijnen hun arts raadplegen.21)

Bètablokkers

Bètablokkers hebben een belangrijke plaats bij de behandeling van het AMI, zowel in de acute fase als op de lange termijn. Van langdurig gebruik van bètablokkers is aangetoond dat het de prognose van patiënten met een doorgemaakt AMI verbetert door een reductie van de sterfte en van het optreden van recidiefinfarcten.22) Dit effect is het meest uitgesproken bij de groep patiënten met het hoogste risico op mortaliteit na een myocardinfarct.23) De voorkeur gaat uit naar de cardioselectieve lipofiele bètablokker metoprolol, in een onderhoudsdosering van eenmaal daags 100-200 mg metoprolol met vertraagde afgifte. Contra-indicaties voor het gebruik van bètablokkers zijn een bekend tweede- en derdegraads AV-blok, de ziekte van Raynaud en ernstig perifeer arterieel vaatlijden. Metoprolol kan ook worden voorgeschreven aan patiënten met astma of chronische obstructieve longaandoeningen.24)

Bij de groep stabiele patiënten met coronairlijden die geen myocardinfarct doormaakten, kan de behandeling met een bètablokker na verloop van tijd worden gestaakt indien het potentiële gunstige effect ervan niet meer opweegt tegen eventueel ervaren bijwerkingen.25)

ACE-remmers

Patiënten met een AMI krijgen vroegtijdig ACE-remmers toegediend, vanwege een gunstig effect op de overleving en omdat het ontstaan van hartfalen of een verdere toename ervan wordt voorkómen, vooral bij tekenen van hartfalen of een asymptomatische verminderde linkerventrikelfunctie (ejectiefractie ≤40%).26) Alleen captopril, ramipril, perindopril en trandolapril zijn voor deze indicatie onderzocht. Er is geen onderzoek dat in de richting van een groepseffect van ACE-remmers wijst.27)

Het effect van (langdurige) toepassing van ACE-remmers bij patiënten zonder linkerventrikeldisfunctie en/of hartfalen, maar met een hoog risico op cardiovasculaire gebeurtenissen, is in meerdere trials onderzocht. De resultaten zijn niet eensluidend.

Bij patiënten met hartfalen of een asymptomatische verminderde linkerventrikelfunctie schrijft de huisarts langdurig een ACE-remmer voor. De voorkeur gaat, in verband met therapietrouw, uit naar een bij myocardinfarct onderzochte ACE-remmer die eenmaal per dag gegeven kan worden, bijvoorbeeld eenmaal daags 4-8 mg perindopril (ouderen 2-8 mg ) of eenmaal daags 1-4 mg trandolapril .28) Bij patiënten bij wie er geen hartfalen of een asymptomatische verminderde linkerventrikelfunctie aanwezig is, en er geen andere indicatie voor het voorschrijven van een ACE-remmer bestaat, kan de huisarts het gebruik van de ACE-remmer 6 tot 12 maanden na het AMI staken. Er is geen wetenschappelijk bewijs om bij patiënten bij wie er in acute fase géén ACE-remmer gegeven is, alsnog een ACE-remmer te starten, tenzij er sprake is van hartfalen (zie NHG-Standaard Hartfalen).

Contra-indicaties voor het gebruik van ACE-remmers zijn een systolische bloeddruk <100 mmHg, ernstige nierfunctiestoornissen of een (bekende) nierarteriestenose.29) Combinatie van ACE-remmers met NSAID’s moet worden vermeden omdat hartfalen kan optreden of verergeren.30)

Angiotensine-II-antagonisten

In bijzondere gevallen geeft de huisarts angiotensine-II-antagonisten. Deze lijken bij postinfarctpatiënten met hartfalen en/of linkerventrikeldisfunctie even effectief als ACE-remmers.31)

Wanneer de patiënt een ACE-remmer niet verdraagt, bijvoorbeeld vanwege kriebelhoest, kan de huisarts dit omzetten naar een angiotensine-II-antagonist. Wanneer er sprake is van angio-oedeem, vormen angiotensine-II-antagonisten niet altijd een veilig alternatief. De huisarts moet de te verwachten gunstige preventieve werking op patiëntniveau afwegen tegen het risico op angio-oedeem. Nierfunctiecontrole, geleidelijke opbouw van de dosering en contra-indicaties komen overeen met die bij ACE-remmers.32)

Nitraten

Deze komen alleen in aanmerking als angineuze klachten ondanks bètablokkers blijven bestaan of indien bètablokkers zijn gecontraïndiceerd (zie NHG-Standaard Stabiele angina pectoris). Nitraten hebben geen invloed op het optreden van cardiovasculaire gebeurtenissen.33)

Calciumantagonisten

Calciumantagonisten zijn slechts bij uitzondering geïndiceerd, namelijk bij postinfarctpatiënten zonder hartfalen die niet in aanmerking komen voor behandeling met een bètablokker en bij wie de bloeddruk onvoldoende onder controle is met diuretica en ACE-remmers of indien er aanhoudende angineuze klachten bestaan (ondanks behandeling met nitraten). Zie voor meer informatie de desbetreffende standaarden.

De voorkeur gaat uit naar verapamil (tweemaal daags 180 mg tabletten met gereguleerde afgifte of 360 mg per dag, verdeeld over meerdere giften).34) , 35) Contra-indicaties zijn hartfalen, linkerventrikeldisfunctie en AV-blok.36) Gebruik van verapamil verhoogt de plasmaspiegel van digoxine. Combinatie van verapamil, en in minder mate diltiazem met bètablokkers, moet worden vermeden in verband met het risico op hypotensie, AV-geleidingsstoornissen en een negatief inotroop effect op de linkerventrikelfunctie.

Toepassing van een combinatie van meervoudig onverzadigde omega-3-vetzuren DHA en EPA (ook aanwezig in visolie) als aanvullende behandeling wordt vooralsnog niet geadviseerd.37)

PraktijkvoeringsaspectenNHG Samenvattingskaart

Patiënten die een AMI hebben doorgemaakt, zullen geregeld een beroep doen op de huisarts. De huisarts kan een deel van de taken delegeren aan andere praktijkmedewerkers. Goede werkafspraken over taakverdeling tussen huisarts en praktijkmedewerkers (praktijkondersteuner en -assistente) zijn daarbij noodzakelijk. Daarnaast zijn structurele afspraken nodig tussen huisarts en cardioloog. Zie hiervoor de LTA Beleid na een doorgemaakt myocardinfarct.38)

Consultatie van of verwijzing naar de cardioloogNHG Samenvattingskaart

De huisarts verwijst patiënten voor nadere diagnostiek en/of behandeling:

  • bij een recidief myocardinfarct of bij instabiele angina pectoris (ACS): direct naar de cardioloog (zie NHG-Standaard Acuut coronair syndroom);
  • bij progressie van de klachten, met name bij angina pectoris die aanzienlijke beperkingen geeft in het dagelijks leven ondanks behandeling met twee middelen, moeilijk behandelbare hypertensie, moeilijk behandelbare dyspnoe en vermindering van de inspanningstolerantie (zie NHG-Standaarden Angina pectoris, Hypertensie en Hartfalen);
  • recidief angineuze klachten binnen enkele maanden na een acuut coronair syndroom of PCI;
  • na een semi-recent infarct (patiënten die meer dan 24 uur tot 5 dagen na het optreden van de eerste symptomen van een AMI de huisarts consulteren), ter beoordeling van de linkerventrikelfunctie en om de inspanningstolerantie objectief vast te stellen, evenals het bestaan van restischemie;
  • in geval van een bij toeval op het ECG ontdekt oud myocardinfarct, ter beoordeling van de linkerventrikelfunctie.

Totstandkoming

In juni 2003 begon een werkgroep met het opstellen van een ontwerpstandaard Beleid na een doorgemaakt myocardinfarct. De werkgroep bestond uit dr. J.C. Bakx, S.T.B. van Bentum, dr. H.G.L.M. Grundmeijer, J.M.A. Hendrick, F.H. Rutten, huisartsen; twee NHG-huisartsen/wetenschappelijk medewerkers en één NHG-apotheker/wetenschappelijk medewerker van de afdeling Richtlijnontwikkeling en Wetenschap.

In september 2003 werd de ontwerpstandaard voor commentaar verstuurd naar 50 aselect gekozen huisartsen uit het NHG-ledenbestand. Er werden 23 commentaarformulieren retour ontvangen. Tevens werd commentaar ontvangen van een aantal referenten, te weten dr. H.C.P.M. van Weert en dr. E.P. Walma, huisartsen; dr. F.F. Michels en prof.dr. M.L. Simoons, cardiologen; A.C. van Loenen, klinisch farmacoloog en hoofdredacteur van het Farmacotherapeutisch Kompas; drs. M.M.P.M. Jansen, ziekenhuisapotheker i.o., namens het Wetenschappelijk Instituut Nederlandse Apothekers; P.M. Leusink, huisarts en seksuoloog NWS; de Nederlandse Hartstichting en de Federatie van Hartpatiëntenorganisaties. Naamsvermelding als referent betekent niet dat iedere referent de standaard inhoudelijk op elk detail onderschrijft.

In december 2004 werd de standaard becommentarieerd en geautoriseerd door de NHG-Autorisatiecommissie. De redactie was in handen van dr. M. Bouma, W.H. Eizenga, huisartsen en drs. M.M. Verduijn, apotheker, allen wetenschappelijk medewerkers van de afdeling Richtlijnontwikkeling en Wetenschap van het NHG.

© 2005 Nederlands Huisartsen Genootschap

Noten

TerugNoot 1

Tot postinfarctpatiënten worden gerekend patiënten die myocardschade hebben opgelopen (verhoogd troponinegehalte) ten gevolge van coronairinsufficiëntie [Rutten 2003]. Patiënten met een acuut ST-elevatiemyocardinfarct bij wie vroegtijdig een behandeling werd gestart met trombolyse of een primaire percutane coronaire interventie (PCI) en bij wie geen myocardschade werd vastgesteld (aborted myocardial infarction) vallen in deze standaard ook onder de groep postinfarctpatiënten.

Onder andere in Zwolle en Eindhoven zijn projecten gestart om terugverwijzing van stabiele myocardinfarctpatiënten te realiseren [Remkes 2000, Van Bentum 2004]. In Eindhoven werden per praktijk ongeveer 33 cardiale patiënten terugverwezen voor controle en behandeling door de huisarts. Het ging om patiënten na een infarct (54%), na PTCA (6%), na bypass (10%), met angina pectoris (24%) en met milde klepgebreken (4%) [Van Bentum 2004].

TerugNoot 2

Een linkerventrikelfunctie met een ejectiefractie >50% geldt als normaal/voldoende; is de ejectiefractie <30% dan is de linkerventrikelfunctie sterk verminderd, bij 30-40% verminderd en bij 40-50% licht verminderd/borderline.

TerugNoot 3

Bij patiënten die een myocardinfarct hebben doorgemaakt, is de kans op nieuwe cardiovasculaire gebeurtenissen verhoogd, evenals de mortaliteit. De prognose voor individuele patiënten varieert echter sterk, afhankelijk van de aan- of afwezigheid van (prognostisch belangrijke) risicofactoren [Van Domburg 1999, Van de Werf 2003, Antman 2004, Braunwald 2002, Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) 2000]. Door deze risicofactoren na te gaan is het mogelijk patiënten met een relatief gunstige prognose te identificeren. Deze patiënten komen in aanmerking voor controle door de huisarts; de overige blijven onder controle van de cardioloog.

In de acute fase zijn ongunstige factoren voor de prognose: hypotensie, persisterend hartfalen, ernstige, levensbedreigende aritmieën (bijvoorbeeld ventriculaire tachycardie of ventrikelfibrilleren optredend na 48 uur), angina pectoris bij minimale inspanning of persisterend in rust). Patiënten met deze problemen zijn vaak ouder en hebben al eerder een MI doorgemaakt [Van Domburg 1999, Van de Werf 2003, Antman 2004, Braunwald 2002, Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) 2000]. In een onderzoek van patiënten met een acuut coronair syndroom (ACS) uit 94 ziekenhuizen in 14 landen werd een model ontwikkeld om de kans op mortaliteit in het ziekenhuis te schatten gebaseerd op de gegevens van 11.389 patiënten met een ACS, met of zonder ST-elevatie [Granger 2003]. Het model werd gevalideerd met behulp van data uit 2 andere onderzoeken (n=3972, respectievelijk n=12.142). Acht onafhankelijke risicofactoren bleken verantwoordelijk voor bijna 90% van deze prognostische informatie, namelijk leeftijd (OR 1,7 per 10 jaar), persisterend hartfalen (OR 2,0 per Killip-klasse), hypotensie (OR 1,4 per 20 mmHg lagere systolische bloeddruk), ST-segmentdeviatie (OR 2,4), hartstilstand bij presentatie (OR 4,3), serumcreatininegehalte (OR 1,2 per 88,4 μmol/l) en tachycardie (OR 1,3 per toename van 30 slagen per minuut).

Na de acute fase hangt de prognose vooral af van de resterende linkerventrikelfunctie, de uitgebreidheid en ernst van de resterende ischemie en de aanwezigheid van ventriculaire aritmieën [Van Domburg 1999, Van de Werf 2003, Antman 2004, Braunwald 2002, Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) 2000].

Patiënten met een goede prognose hebben een goede/voldoende ejectiefractie (>50%) en beperkte ischemie, dat wil zeggen: de induceerbare ischemie treedt op in minder dan 20% van het vitale myocardweefsel. Medicamenteuze behandeling volstaat in dat geval, tenzij de klachten daarmee onvoldoende kunnen worden verlicht. Bij de groep patiënten met een laag risico – de groep die in aanmerking komt voor terugverwijzing naar de huisarts – kan de cardioloog een inspannings-ECG uitvoeren (voor ontslag en/of 3-6 weken na ontslag) om informatie te krijgen over:

  • de functionele capaciteit van het hart;
  • de mogelijkheid van de patiënt om zijn taken thuis en op het werk uit te voeren;
  • de effectiviteit van de medicatie;
  • aanwezige restischemie;
  • het risico van een cardiale gebeurtenis in de toekomst.

Gunstig zijn onder meer: de mogelijkheid de inspanning voldoende lang vol te houden, de mogelijkheid van patiënt ten minste 5 metabole equivalenten (MET’s) uit te voeren zonder ST-depressie en een normale bloeddrukrespons. Ter vergelijking: wandelen met een snelheid van 4,8 tot 6,4 km per uur (brisk walking) komt overeen met 3 tot 6 MET’s.

Patiënten met een slechte prognose zijn degenen met een groot infarct, een slechte resterende LV-functie, ejectiefractie <35%, en een slechte doorbloeding van het resterende vitale myocardweefsel ten gevolge van obstructie van de betreffende coronairvaten (induceerbare ischemie van >50% van het resterende vitale myocardweefsel). Deze patiënten komen in aanmerking voor coronairangiografie (CAG). Bij patiënten met een intermediair risico wordt het beleid vooral bepaald door de klachten.

TerugNoot 4

Met hartrevalidatie beoogt men de patiënt zo goed mogelijk te laten functioneren in lichamelijk, psychisch en sociaal opzicht, zodat deze weer zelfstandig een zo normaal mogelijke plaats in de maatschappij kan innemen en houden. Fysieke training na een MI verbetert de fysieke capaciteit en spierkracht, en vermindert de symptomen van dyspnoe en angina pectoris. Een multidisciplinair revalidatieprogramma draagt bij aan het psychosociale herstel, werkhervatting en modificatie van risicofactoren. De revalidatie verloopt gefaseerd: tijdens de cardiologische ziekenhuisopname, meteen na het cardiale incident en na ontslag uit het ziekenhuis. Er bestaan verschillende mogelijkheden:

  • een bewegingsprogramma, dat bestaat uit fysieke training al dan niet met ergometer, ontspanningsinstructie of sport- en spelactiviteiten;
  • voorlichting, waarbij informatie wordt verstrekt over medicatie en het belang van therapietrouw, belang van risicofactoren, psychosociale problemen rond hartziekten, gezonde eetgewoonten, en de medische en maatschappelijke gevolgen van hartziekten;
  • een psycho-educatieve preventiemodule (PEP), bestaande uit motivatieverhogende interventies, zelfcontroletechnieken, rationeel-emotieve training en ontspanningsinstructie [Revalidatiecommissie NHS/NVVC 2004].
TerugNoot 5

Reden om aandacht te besteden aan psychosociale factoren is het feit dat deze een rol spelen bij het ontstaan van coronaire hartziekte. Van belang zijn: depressie, angst, sociale isolatie, chronische stress en persoonlijkheid, vooral als iemand last heeft van negatieve affectiviteit in combinatie met sociale inhibitie, dat wil zeggen de neiging om gemakkelijk negatieve gevoelens te ervaren en geremdheid in de omgang met anderen [Rozanski 1999, Pedersen 2003]. De rol van deze psychosociale factoren bij het ontstaan van coronairsclerose wordt ten dele verklaard uit pathofysiologische mechanismen, en ten dele uit ongezond gedrag, zoals roken en ongezond eten [Rozanski 1999]. Uit observationele onderzoeken blijkt dat depressie en sociaal isolement onafhankelijke voorspellers zijn voor mortaliteit en niet-fatale coronaire hartziekte bij postinfarctpatiënten.

Het effect van verschillende psychosociale interventies bij patiënten met coronaire hartziekte is in een systematische review (23 RCT’s, n=3180) onderzocht [Linden 1996]. Gegevens over de mortaliteit waren vermeld in 10 RCT’s. Patiënten die gebruikelijke zorg kregen, hadden een hogere mortaliteit dan degenen die een psychosociale interventie ondergingen (OR mortaliteit 1,7; 95%-BI 1,1-2,6). Probleem bij dit overzichtsartikel is dat er verschillende vormen van psychosociale interventies in de RCT’s werden gebruikt (stressmanagement, relaxatie, counseling). Daarnaast was de follow-upduur kort, vaak minder dan twee jaar. Het effect van de interventies was minder groot in de onderzoeken waarin de follow-up langer duurde.

In een latere meta-analyse naar het effect van psycho-educatie bij patiënten met coronaire hartziekte (37 onderzoeken, stressmanagement of gezondheidseducatie) werd ook een gunstig effect gevonden op de mortaliteit (34% reductie van de cardiale mortaliteit), maar dan vooral op de langere termijn [Dusseldorp 1999].

TerugNoot 6

In een Cochrane-review (search tot december 1998, follow-up van ten minste 6 maanden), werd de effectiviteit van hartrevalidatie versus gebruikelijke zorg onderzocht bij personen die een AMI, CABG, of PTCA doormaakten, bij personen met angineuze klachten of bij personen bij wie door middel van een coronairangiogram (CAG) significante coronairsclerose was vastgesteld [Jolliffe 2001]. In de groep die uitsluitend oefentherapie onderging (12 RCT’s, n=2582), was de gemiddelde leeftijd 53 jaar en het percentage vrouwen 4,4%; bij de uitgebreide vormen van hartrevalidatie, oefentherapie gecombineerd met psychosociale educatie was dit 56 jaar en 11%. Patiënten met comorbiditeit en hartfalen werden meestal uitgesloten.

Het bleek dat hartrevalidatie met uitsluitend oefentherapie na gemiddeld ruim 2 jaar follow-up een significante verlaging gaf van de totale mortaliteit ten opzichte van gebruikelijke zorg, namelijk 16,5% ten opzichte van 19,2% (RR 0,76; 95%-BI 0,59-0,98; ARR (absolute risicoreductie) 2,3%; 95%-BI 0,2-4,5; NNT 44; 95%-BI 22-518) [Jolliffe 2001, Pignone 2004]. Er werd tevens een niet-significante reductie gevonden in het samengestelde eindpunt (mortaliteit, niet-fataal MI, CABG en PTCA) (RR 0,85; 95%-BI 0,71-1,01).

Uitgebreide vormen van hartrevalidatie (29 RCT’s, n=5101) gaven vergeleken met gebruikelijke zorg na gemiddeld ruim 2 jaar follow-up een significante reductie in het samengestelde eindpunt (RR 0,85; 95%-BI 0,77-0,93; ARR 2,7%; 95%-BI 0,6-4,9; NNT 36; 95%-BI 20-160). De reductie van uitsluitend de totale mortaliteit als eindpunt was niet significant.

Er werd geen effect gevonden op de kwaliteit van leven. Conclusies uit latere systematische reviews (search tot maart 2003) zijn vergelijkbaar [Ades 2001, Brown 2003, Taylor 2004].

Slechts een beperkt aantal gerandomiseerde onderzoeken in de Cochrane-review beschrijven hartrevalidatie bij patiënten die een coronary artery bypass grafting (CABG) hebben gehad (3 trials) of een percutane coronaire interventie (PCI) hebben ondergaan (1 trial). Geen van de onderzoeken had voldoende power om een effect aan te tonen op de cardiovasculaire morbiditeit of mortaliteit na revascularisatie. Er zijn wel gunstige effecten op bijvoorbeeld de inspanningstolerantie.

Conclusie: hartrevalidatie, en oefentherapie in het bijzonder, is zinvol en effectief voor patiënten die een AMI doormaakten; hartrevalidatie verlaagt de sterfte gedurende de eerste 2 jaar onafhankelijk van de gekozen vorm met circa 2%. Deze conclusie is gebaseerd op onderzoek dat voornamelijk is uitgevoerd bij mannen van middelbare leeftijd met een relatief laag risico. Informatie over dit onderwerp is ook te vinden in de richtlijn Hartrevalidatie [Revalidatiecommissie NHS/NVVC 2004].

TerugNoot 7

De cijfers over trends in overleving sinds 1972 zijn afkomstig van de Nederlandse Hartstichting [Koek 2004]. De prognose van patiënten met een eerste AMI werd onderzocht in een cohort bestaande uit 21.565 personen, 14.463 mannen en 7102 vrouwen, die in 1995 in een Nederlands ziekenhuis werden opgenomen vanwege een eerste AMI en die 5 jaar werden vervolgd [Nederlandse Hartstichting 2004]. De mannen waren gemiddeld 7,6 jaar jonger dan de vrouwen, 64,3 versus 71,9 jaar. Bij vrouwen kwam vaker diabetes mellitus voor in de voorgeschiedenis (7,2% versus 2,9%). De ongecorrigeerde 1- en 5-jaarsoverleving van het cohort bleek als volgt. Na 1 en 5 jaar was 82% respectievelijk 68% van de mannen nog in leven en 72% respectievelijk 55% van de vrouwen. Naarmate de leeftijd steeg, nam de overleving af. Ter vergelijking werd ook de levensverwachting gegeven van de Nederlandse bevolking per leeftijdscohort. De vijfjaarsoverleving in bijvoorbeeld het cohort 70-79-jarige mannen met een eerste AMI was 49% versus 72% in de Nederlandse bevolking; voor de vrouwen waren deze getallen respectievelijk 53% en 84%.

Bij de uit het ziekenhuis ontslagen patiënten bleek na 1 en 5 jaar 92% respectievelijk 76% van de mannen nog in leven en 88% respectievelijk 67% van de vrouwen.

Daarnaast werd gezocht naar factoren die verband houden met de overleving van patiënten opgenomen met een AMI. De relevante voorgeschiedenis werd onderzocht aan de hand van ziekenhuisopname(n) in de periode 1991-1995, waarbij de hoofddiagnose was: HVZ 18,0%; overige ischemische hartziekte 7,8%; hartfalen 2,4%; CVA 2,3%; PAV 2,9%; overige hart- en vaatziekten 6,7% en diabetes mellitus 4,3%. Elke factor is gecorrigeerd voor het effect van de andere factoren op de overleving. De kans op sterfte neemt 6-8% toe (RR) bij een toename van de leeftijd met één jaar. De invloed van het geslacht op de overleving is afhankelijk van de follow-upduur. Bij 28 dagen is de kans op sterfte voor vrouwen 10% hoger dan voor mannen, terwijl bij een follow-upduur van 5 jaar de kans op sterfte voor vrouwen juist 7% lager is dan voor mannen. Een voorgeschiedenis met hart- en vaatziekten (anders dan een acuut myocardinfarct) dan wel diabetes mellitus gaat afhankelijk van de follow-upduur gepaard met een 22-47% respectievelijk 50-70% hogere kans op sterfte. De kans op sterfte is hoger voor allochtonen dan voor autochtonen.

De onderzoekers stellen dat het van belang is dat de prognostische gegevens betrekking hebben op de situatie in 1995. De situatie is tegenwoordig wellicht gunstiger in verband met toegenomen gebruik van medicatie en uitgebreidere behandelingsmogelijkheden. Bovendien zijn de diagnostische criteria die in 1995 werden toegepast voor het stellen van de diagnose myocardinfarct in 2000 herzien [Anonymus 2000]. Het toepassen van nieuwe, meer sensitieve diagnostische criteria brengt met zich mee dat de prognostische gegevens uit 1995 niet zonder meer toepasbaar zijn op de hedendaagse situatie.

De prevalentie van coronaire hartziekten (inclusief MI en AP) werd in Nederland in 2000 op basis van 5 huisartsenregistraties geschat op 46,2 per 1000 voor mannen en 30,4 per 1000 voor vrouwen [Gijsen 2003]. De prevalentie neemt met de leeftijd sterk toe, zowel bij mannen als bij vrouwen, vooral als ze ouder zijn dan 65 jaar. Op hogere leeftijd neemt het verschil in prevalentie tussen mannen en vrouwen af.

TerugNoot 8

Patiënten hebben behoefte aan contact met de eigen huisarts na een doorgemaakt life-event zoals een myocardinfarct en verwachten dat de huisarts hiertoe het initiatief neemt [Schers 2004].

TerugNoot 9

Depressie komt veel voor na een myocardinfarct; bij ongeveer 15-20% van de patiënten [Antman 2004, Van Melle 2004]. Depressie en een gebrek aan sociale ondersteuning na een myocardinfarct zijn geassocieerd met toegenomen mortaliteit, ook op de langere termijn [Van Melle 2004, Honig 2000, Berkman 2003]. Depressieve hartinfarctpatiënten worden vaker heropgenomen vanwege cardiale klachten en gaan later aan het werk. Er is geen effect van antidepressiva in de zin van verminderde cardiale sterfte.

TerugNoot 10

Seksuele activiteit is qua inspanning vergelijkbaar met het oplopen van 1-2 trappen, tuinieren, stevig wandelen, een bed opmaken of schrobben [DeBusk 2000]. Als de herstelfase van het AMI voorbij is, hoeft coïtus niet te worden ontraden indien de patiënt zonder pijn op de borst stevig kan wandelen of bijvoorbeeld tuinieren; wel indien er sprake is van instabiele AP, ernstige angineuze klachten of ernstig hartfalen. Uit prospectief onderzoek bij 258 patiënten die een AMI doormaakten, zonder ernstige complicaties, comorbiditeit of lichamelijke handicaps (leeftijd 70 jaar of jonger, 85% mannen), bleek dat 3 weken na het infarct ruim 50% van de patiënten seksuele activiteit en activiteiten buitenshuis had hervat [Froelicher 1994]. Eventueel kan voor de coïtus een nitraat sublinguaal worden genomen. De kans dat de patiënt tijdens de coïtus een myocardinfarct krijgt, is erg klein [Muller 1996, Moller 2001].

Mannen met hart- en vaatziekten kunnen overigens last hebben van erectiele disfunctie ten gevolge van vaatlijden, maar ook ten gevolge van medicatie en door angst.

TerugNoot 11

Roken is een onafhankelijke risicofactor voor hart- en vaatziekten. Stoppen met roken geeft van de niet-medicamenteuze maatregelen veruit de belangrijkste risicodaling [Doll 1994, Kawachi 1994]. In een systematische review van 20 prospectieve cohortonderzoeken blijkt dat stoppen met roken bij patiënten met coronaire hartziekte (AMI en angina pectoris) de totale mortaliteit (alle oorzaken) verlaagde (RR 0,64; 95%-BI 0,58-0,71) [Critchley 2003].

De huisarts kan stoppen met roken beïnvloeden met de minimale interventiestrategie, beschreven in het NHG-DKB-cahier ‘Stoppen met roken’ [NHG 2000]. De huisarts kan daarbij eventueel gebruikmaken van nicotinevervangers of andere ondersteunende medicatie.

TerugNoot 12

Het RIVM schat op basis van gegevens over cohorten het attributieve risico van een inactieve levensstijl voor de kans om hart- en vaatziekten te krijgen voor de leeftijdscategorie van 20 tot 59 jaar op 23% en vanaf 60 jaar op 31% voor mannen en 40% voor vrouwen [Ruwaards 1997]. In een recent overzichtsartikel wordt beschreven dat geregelde lichaamsbeweging de cardiovasculaire morbiditeit en de totale sterftekans over perioden van 14 tot 21 jaar met gemiddeld 47% kan doen verminderen. De auteurs concluderen dat het gunstige effect van alledaagse lichamelijke activiteit zo overtuigend is aangetoond dat er geen plaats meer is voor vrijblijvende adviezen op dit punt [Birkenhäger 2002]. Voor een inspanningsadvies pleit ook dat dit het functioneren van het hart- en vaatstelsel in zijn algemeenheid ten goede komt. Het nut van hartrevalidatie werd al beschreven in Noot 6.

Al met al zijn er veel aanwijzingen dat geregelde lichamelijke activiteit resulteert in vermindering van de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit.

TerugNoot 13

Goede voeding bestaat uit: <10 energieprocent verzadigd vet; <2 energieprocent transvet; per dag 2 ons groente en 2 stuks fruit; 1-2 keer per week (vette) vis en een matige alcoholconsumptie (maximaal 2 glazen per dag); aan patiënten met coronaire hartziekten wordt geadviseerd minstens 2 keer per week vette vis te eten [Zock 2002].

In de Nurses Health Study, waarbij 84.129 verpleegkundigen van 30-55 jaar gedurende 14 jaar werden gevolgd, bleek 82% van de kans op coronaire hartziekten toegeschreven te kunnen worden aan leefstijl- en voedingsfactoren. Een gezonde leefstijl werd gedefinieerd als niet-roken, matige tot stevige lichamelijke activiteit gedurende ten minste 30 minuten per dag, matige alcoholconsumptie en een ideaal gewicht (QI<25) [Stampfer 2000]. De definitie van gezonde voeding uit de Richtlijnen Goede Voeding van de Voedingsraad komt sterk overeen met de manier waarop gezonde voeding gedefinieerd werd in deze Nurses Health Study.

TerugNoot 14

Obesitas (Quetelet-index >30) is een onafhankelijke risicofactor voor hart- en vaatziekten en diabetes mellitus [Hubert 1983]. Ook bij overgewicht (Quetelet-index 25-29) is het risico op deze aandoeningen toegenomen. Streven naar een blijvende gewichtsreductie van 10% in een periode van circa 6 maanden is een reële doelstelling uit oogpunt van gewichtsbeheersing. Het levert voor de patiënt gezondheidswinst op, in de zin van afname van het gewicht, of preventie van verdere toename van het gewicht, en geeft verbetering van het risicoprofiel voor hart- en vaatziekten [Gezondheidsraad 2003, Mathus-Vliegen 2003]. Als de gewichtsafname succesvol is, kan de patiënt proberen verder af te vallen [Gezondheidsraad 2003, Mathus-Vliegen 2003].

De middelomtrek wordt vaak genoemd als belangrijke maat. Bij een middelomtrek >102 cm voor mannen en >88 cm voor vrouwen neemt de kans op hypertensie, diabetes, dyslipidemie en daarmee op hart- en vaatziekten toe. Dit speelt vooral een rol bij personen met een Quetelet-index tussen de 25 en 35, maar ook bij personen met een normaal gewicht bij wie er meer dan twee cardiovasculaire risicofactoren bestaan [Anonymus 1998, Calle 1999, Janssen 2002, Must 1999]. Echter bij postinfarctpatiënten is er al sprake van een coronaire hartziekte, zodat een te ruime middelomtrek geen invloed heeft op het beleid te streven naar gewichtsreductie bij overgewicht of obesitas en voldoende lichamelijke activiteit. De werkgroep kiest er niet voor om naast het gewicht tevens de middelomvang te meten.

TerugNoot 15

In een mata-analyse zijn de verschillende dagdoseringen acetylsalicylzuur direct en indirect onderling vergeleken. Ter preventie van vasculaire gebeurtenissen zijn dagdoseringen tussen 75-150 mg (relatieve risicoreductie 32%, SE 6%) effectief. In deze Standaard is gekozen voor de laagste bewezen effectieve dosis [Antithrombotic Trialists’ Collaboration 2002].

TerugNoot 16

Acetylsalicylzuur heeft een antitrombotische werking door remming van cyclo-oxygenase waardoor remming van de synthese van tromboxaan-A2 in de trombocyt optreedt.

Het nut van gebruik van acetylsalicylzuur bij de secundaire preventie van myocardinfarcten is in diverse onderzoeken aangetoond. In de meta-analyse (12 trials, n=20.006) van de Antithrombotic Trialists’ Collaboration (ATC) naar het gebruik van trombocytenaggregatieremmers bij patiënten met een hoog risico op het ontwikkelen van een ‘vasculaire gebeurtenis’ (niet-fataal MI, niet-fataal CVA of vasculaire sterfte) bleek dat trombocytenaggregatieremmers (voornamelijk acetylsalicylzuur 75-325 mg/dag) de kans op het ontwikkelen van een ‘vasculaire gebeurtenis’ met ongeveer een kwart verlaagden ten opzichte van placebo (OR 0,75, 95%-BI 0,72-0,78). De absolute risicoreductie voor postinfarctpatiënten die gedurende 27 maanden behandeld werden met een trombocytenaggregatieremmer was in deze meta-analyse 36 per 1000 patiënten [Antithrombotic Trialists’ Collaboration 2002].

TerugNoot 17

Overgevoeligheidsreacties voor salicylaten kunnen variëren van licht tot ernstig (anafylactische shock).

Clopidogrel bleek in de totale onderzoekspopulatie niet effectiever dan acetylsalicylzuur, echter wel in de subgroepen met patiënten met een voorgeschiedenis van coronaire-bypass-chirurgie, meer dan één vasculaire gebeurtenis, betrokkenheid van meerdere onderdelen van het vaatstelsel of diabetes [CAPRIE Steering Committee 1996], Antithrombotic Trialists’ Collaboration 2002, Van der Ent 2003, Verheugt 2002, Hirsh 2004]. Clopidogrel is aanzienlijk duurder, zodat het ook uit kosteneffectiviteitsoverwegingen als middel van tweede keus wordt gezien.

De belangrijkste contra-indicaties voor zowel acetylsalicylzuur als clopidogrel zijn: een actief peptisch ulcus, erosieve gastritis, hemorragische diathese, hersenbloeding, ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring <30 ml/min), ernstige leverinsufficiëntie, antistollingsbehandeling en het bij eerder gebruik optreden van maagklachten, astma-aanval of collaps [Verheugt 2002, Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie 2004].

TerugNoot 18

Er zijn aanwijzingen dat clopidogrel bij patiëntengroepen met een hoog risico van een recidief hart- en vaatziekte een extra risicoreductie geeft ten opzichte van acetylsalicylzuur [CAPRIE Steering Committee 1996, Hirsh 2004]. Hetzelfde geldt voor de combinatie clopidogrel en acetylsalicylzuur ten opzichte van alleen acetylsalicylzuur bij patiënten met een non-ST-elevatie ACS [Hirsh 2004, Yusuf 2001].

In het CURE-onderzoek (n=12.562, non-ST-elevatie ACS, follow-up 3-12 maanden) trad de samengestelde primaire uitkomstmaat (sterfte ten gevolge van cardiovasculaire aandoeningen, niet-fataal myocardinfarct en beroerte) op bij 9,3% van de patiënten die clopidogrel en acetylsalicylzuur gebruikten versus 11,4% van de patiënten met alleen acetylsalicylzuur (RR 0,80; 95%-BI 0,72-0,90; ARR 2,1%). Bij de combinatie clopidogrel en acetylsalicylzuur trad een toename op van het aantal grote bloedingen ten opzichte van gebruik van alleen acetylsalicylzuur (3,7% versus 2,7%; RR 1,4; 95%-BI 1,1-1,7) [Hirsh 2004, Yusuf 2001]. In een subgroepanalyse bij patiënten die PCI ondergingen (PCI-CURE n=2658, follow-up 1 jaar) trad de uitkomstmaat sterfte ten gevolge van een cardiovasculaire aandoening of een niet-fataal myocardinfarct op bij 8,8% (clopidogrel + acetylsalicylzuur) versus 12,6% (acetylsalicylzuur) (RR 0,72; 95%-BI 0,53-0,96; ARR 3,8%) [Hirsh 2004, Mehta 2001].

Buiten het ziekenhuis wordt clopidogrel door de cardioloog vooral voorgeschreven bij patiënten die een coronaire (vooral drug-eluting) stent hebben gekregen. Omdat over de behandelduur en de vergoeding discussie is, wordt het beleid rond het gebruik van clopidogrel overgelaten aan de cardioloog.

TerugNoot 19

De kans op overlijden, niet-fataal reïnfarct en niet-bloedig CVA bij postinfarctpatiënten (<75 jaar) zou verder kunnen worden gereduceerd door anticoagulantia in matige intensiteit (streefINR 2,0-2,5) aan acetylsalicylzuur toe te voegen. Combinatie van beide middelen geeft echter ook een belangrijke toename van het bloedingsrisico. In de RCT WARIS II werd het effect van anticoagulantia naast of in plaats van acetylsalicylzuur gedurende 4 jaar bij 3630 postinfarctpatiënten (<75 jaar) in 20 ziekenhuizen in Noorwegen onderzocht. Een deel van deze patiënten kreeg alleen acetylsalicylzuur (160 mg per dag) (n=1206), een deel alleen warfarine (INR 2,8-4,2) (n=1216) en een deel een combinatie van acetylsalicylzuur (75 mg per dag) en warfarine (INR 2,0-2,5) (n=1208). De primaire uitkomstmaat was de kans op overlijden, niet-fataal reïnfarct of bloedig CVA. In de groep die alleen acetylsalicylzuur kreeg, vond dit plaats bij 241 patiënten (20%), in de warfarinegroep bij 203 patiënten (17%) en in de combinatiegroep bij 181 patiënten (15%). Het relatieve risico was in de combinatiegroep 25% lager [RR 0,75; 95%-BI 0,63-0,89] en in de warfarinegroep 16% lager (RR 0,84; 95%-BI 0,71-0,99) dan in de acetylsalicylzuurgroep [Hurlen 2003]. Deze gunstige resultaten gingen wel gepaard met meer niet-fatale ernstige bloedingen: 0,15% voor de acetylsalicylzuurgroep, 0,58% voor de warfarinegroep en 0,52% voor de combinatiegroep. Het relatieve risico op niet-fatale ernstige bloedingen was in de combinatiegroep 249% (RR 2,49; 95%-BI 0,37-5,5) en in de warfarinegroep 309% (RR 3,09; 95%-BI 0,07-6,67) ten opzichte van dat van de acetylsalicylzuurgroep.

Eerdere onderzoeken toonden geen significante verschillen in mortaliteit en morbiditeit bij postinfarctpatiënten door toevoeging van orale anticoagulantia aan acetylsalicylzuur of door vervanging van acetylsalicylzuur door orale anticoagulantia [Ltd B 2004, Fiore 2002, Reikvam 2003]. Bij andere onderzoeken was het aantal postinfarctpatiënten te klein om algemene conclusies te kunnen trekken [Reikvam 2003, Brouwer 2002, Van Es 2002].

Behandeling met uitsluitend orale antistolling (streef INR 2,8-4,2) geeft, vergeleken met alleen acetylsalicylzuur, meer bescherming bij postinfarctpatiënten, maar ook weer een grotere kans op bloedingen.

Conclusie: Er is voor routinematig voorschrijven van anticoagulantia (al dan niet toegevoegd aan acetylsalicylzuur) geen plaats; acetylsalicylzuur is de trombocytenaggregatieremmer van eerste keus voor secundaire preventie bij postinfarctpatiënten [Ltd B 2004].

Toevoeging van orale antistolling van gematigde intensiteit (streef INR 2,0-2,5) aan preventieve behandeling met acetylsalicylzuur kan bij hoogrisicopatiënten door de cardioloog overwogen worden. Dit geldt voor de volgende patiëntencategorieën [Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) 2000]:

  • patiënten met (paroxysmaal) atriumfibrilleren;
  • patiënten met trombus in linker ventrikel tijdens MI (echocardiografie);
  • patiënten met een groot linkerventrikelaneurysma;
  • patiënten met embolie.

Omdat patiënten ouder dan 75 jaar een hoger bloedingsrisico hebben en wetenschappelijk bewijs voor een positief effect bij deze categorie postinfarctpatiënten ontbreekt, raadt de werkgroep toepassing van orale anticoagulantia bij hen af [Reikvam 2003, Antithrombotic Trialists’ Collaboration 2002].

TerugNoot 20

In diverse klinische trials is aangetoond dat secundaire preventie met cholesterolsyntheseremmers de kans op een fataal of niet-fataal myocardinfarct verlaagt met 23 tot 40% (RR 0,77-0,60) [Anonymus 1994, Shepherd 1995, Sacks 1996, Downs 1998]. Deze relatieve risicoreductie wordt bereikt met een 5 jaar durende behandeling. Bij een hoog uitgangsrisico, zoals bij personen die al een CHZ hebben, is de absolute risicoreductie hoger dan bij een laag uitgangsrisico. Het maakt hierbij niet uit of patiënten een sterke of slechts licht verhoogde serum (LDL-)cholesterolconcentratie hebben.

Uit het in 2002 verschenen HPS-onderzoek (RCT, placebogecontroleerd) bij ruim 20.000 patiënten met een cardiovasculaire aandoening of diabetes blijkt dat een 5 jaar durende behandeling met 40 mg simvastatine per dag het aantal myocardinfarcten, CVA’s of PCI’s met een kwart (RR 0,75) reduceert, ongeacht de uitgangswaarde van het serumcholesterol; het voordeel bleek onafhankelijk te zijn van de hoogte van de serumcholesterolconcentratie en gold ook voor patiënten met een normaal LDL-cholesterolniveau [Anonymus 2002]. Dit wordt bevestigd door het kortdurende MIRACL-onderzoek [Schwartz 2001]. Het gunstige effect werd in het HPS-onderzoek gevonden bij zowel mannen als vrouwen, en zowel bij personen <65 als >65 jaar. In verschillende overzichten en richtlijnen wordt daarom voor alle postinfarctpatiënten een statine aangeraden, ongeacht de initiële hoogte van de serumcholesterolconcentratie [Wilt 2004, Van der Elst 2003, Dalal 2004, Van der Ent 2003]. Daarbij is de mogelijk plaquestabiliserende werking van statines mede een overweging [Westerweel 2004]. Bij patiënten die een korte levensverwachting hebben, is het voorschrijven van een statine niet zinvol.

De ideale dosis is onderwerp van onderzoek. Recent onderzochten Cannon et al. de verschillen tussen 40 mg pravastatine per dag (standaardbehandeling) en 80 mg atorvastatine per dag (intensieve behandeling) bij patiënten met een recent acuut coronair syndroom (n=4162, follow-up 18-36 maanden). Primair eindpunt was sterfte (ongeacht oorzaak), myocardinfarct, ziekenhuisopname ten gevolge van instabiele angina pectoris, revascularisatie en beroerte. Berekeningen (volgens Kaplan Meier) van de snelheid waarmee het primaire eindpunt bereikt werd, waren in de pravastatinegroep 26,3% en in de atorvastatinegroep 22,4% [Cannon 2004]. In deze trial lijkt bij patiënten die een acuut coronair syndroom hebben doorgemaakt een intensieve behandeling dus beter te beschermen dan de standaarddosering. Echter, in de A tot Z-trial werd aan 4500 patiënten met een ACS ofwel gedurende een maand 40 mg simvastatine per dag gegeven, gevolgd door 80 mg simvastatine per dag, ofwel 4 maanden placebo gevolgd door 20 mg simvastatine per dag [De Lemos 2004]. De follow-up was ten minste 6 tot 24 maanden. Na 4 maanden werd er geen significant verschil gevonden in het primaire samengestelde eindpunt (sterfte door hartziekte, myocardinfarct, ziekenhuisopname wegens recidief ACS of een CVA). In de periode daarna waren er wel minder gevallen van hartziekte in de groep met intensieve behandeling. De hoge dosis simvastatine had ook nadelen. Er waren in die groep 9 patiënten met myopathie; 3 van hen voldeden aan de criteria voor de diagnose rhabdomyolysis.

Conclusie: Het merendeel van de postinfarctpatiënten zal uit het ziekenhuis worden ontslagen met een statine. De werkgroep adviseert, vooruitlopend op de herziening van de NHG-Standaard Cholesterol, aan alle postinfarctpatiënten, patiënten na coronaire-bypass-chirurgie, PCI of instabiele AP, statines voor te schrijven, ongeacht de uitgangswaarde van het cholesterol en ongeacht de leeftijd en een streefwaarde voor het cholesterol te laten vervallen. De werkgroep kiest voor 40 mg simvastatine als eerste keus vanwege de gunstige resultaten die ermee zijn geboekt in onder meer het 4S-onderzoek en het HPS-onderzoek, de uitgebreide ervaring die met dit middel is opgedaan en de kosten [Anonymus 1994, Anonymus 2002]. Alternatief (onder andere bij te verwachten geneesmiddelinteracties; zie Noot 21) is bijvoorbeeld 40 mg pravastatine per dag of een dosisequivalent van een ander statine. Het toedienen van 80 mg simvastatine wordt ontraden.

TerugNoot 21

Hoe lang de behandeling met statines moet worden voortgezet, is strikt genomen niet bekend. In overzichten en richtlijnen van Amerikaanse en Europese cardiologen bestaat consensus om stabiele postinfarctpatiënten voor onbepaalde tijd te behandelen met statines, tenzij er een duidelijke reden is om behandeling te staken [Van de Werf 2003, NICE 2001, Smith 2001, Dalal 2004, Van der Elst 2003].

Vooral bij simvastatine maar ook bij atorvastatine is het risico op myopathie verhoogd door gelijktijdig gebruik van bijvoorbeeld diltiazem, verapamil, macroliden, ketoconazol, itraconazol, ciclosporine, voriconazol en proteaseremmers.Voor de overige statines is de interactie niet relevant. Gelijktijdig gebruik van gemfibrozil en statines wordt ontraden wegens het risico op myopathie en rhabdomyolyse. Combinatie kan alleen overwogen worden met een lage dosering statine en onder regelmatige controle van CPK-waarden [Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie 2004].

Bij gebruik van statines kan een dosisafhankelijke stijging van serumtransaminasen optreden, meestal gering, voorbijgaand en asymptomatisch. Myopathie kan echter incidenteel optreden zodat het noodzakelijk is de behandeling (tijdelijk) te staken om rhabdomyolyse te voorkomen. Hoewel deze bijwerking groepsgebonden is kan, na daling van CPK-waarden tot normaal, omzetten naar een andere statine voor individuele patiënten een oplossing zijn. De incidentie voor het optreden van sterk verhoogde CPK-spiegels (>10x normaalwaarde) met myalgie en myopathie ligt tussen 1-7% en is verhoogd bij het toepassen van een hogere statinedosering, bij nierfunctiestoornis, hypothyreoïdie en neuromusculaire aandoeningen. Ook bij combinatie van simvastatine en atorvastatine met bepaalde geneesmiddelen (zie begin van deze noot) is het risico verhoogd [Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie 2004].

TerugNoot 22

In een meta-analyse uit 1999 naar de effecten van bètablokkers bij patiënten die een myocardinfarct hebben doorgemaakt, bleek uit de resultaten van de langetermijnonderzoeken (31 RCT’s, n=24.974) dat behandeling met bètablokkers de mortaliteit significant verlaagt (OR 0,77; 95%-BI 0,69-0,85) [Freemantle 1999]. De onderzoekers concluderen dat er een jaarlijkse reductie optreedt van 1,2 doden per 100 postinfarctpatiënten behandeld met een bètablokker [95%-BI 0,6-1,7; NNT 84). In deze meta-analyse bleken propranolol, metoprolol en timolol het beste onderzocht. Het hydrofiele atenolol blijkt bij myocardinfarctpatiënten onvoldoende geëvalueerd [Freemantle 1999, Van der Ent 2003, Soriano 1997, Cleophas 1998]. Het gunstige effect op vermindering van de mortaliteit lijkt het grootst voor lipofiele bètablokkers zonder ISA [Soriano 1997, Cleophas 1998]. Omdat propranolol veel bijwerkingen kent en timolol niet verkrijgbaar is in orale toedieningsvorm, gaat de voorkeur uit naar metoprolol.

TerugNoot 23

In een systematische review naar de effecten van bètablokkers bij patiënten die een myocardinfarct hebben doorgemaakt (9 RCT’s, n=13.679) blijkt uit een gepoolde analyse van individuele data dat het grootste effect van bètablokkers wordt gezien bij subgroepen patiënten: ouder dan 50 jaar; met angina pectoris, hypertensie of digoxinegebruik; met voorbijgaande symptomen van een mechanische of elektrische functiestoornis in de vroege fase van het myocardinfarct en met een verhoogde hartfrequentie [Teo 1993]. De gunstige effecten van bètablokkers op de mortaliteit, vergeleken met placebo, zijn vergelijkbaar tussen mannen en vrouwen [Teo 1993, Houghton 2000].

Gottlieb et al. onderzochten de gegevens van 201.752 postinfarctpatiënten en vergeleken de mortaliteit tussen patiënten met en zonder bètablokkers [Gottlieb 1998]. Zij vonden ook voor de ‘laagrisicosubgroep’ een daling in de mortaliteit van 40% door gebruik van bètablokkers (RR 0,6). In hetzelfde onderzoek bleek de reductie in mortaliteit bij negroïde patiënten minder, maar nog altijd aanzienlijk [Gottlieb 1998]. Uit een ander onderzoek bleek de daling in mortaliteit voor negroïde en blanke patiënten even groot te zijn [Haywood 1984].

TerugNoot 24

Salpeter et al. verrichtten een systematische review (19 RCT’s) naar het effect van cardioselectieve bètablokkers op de longfunctie en klachten van patiënten met COPD [Salpeter 2002a]. Het gebruik van de bètablokker gaf geen significante verandering in de FEV1 of in klachten. In een preview waarin het effect van bètablokkers onderzocht werd bij patiënten bij astma of COPD met reversibiliteit vonden de reviewers geen significant effect van cardioselectieve bètablokkers op de FEV1 en de reactie op een beta-2-agonist bleef gelijk [Salpeter 2002b].

Cardioselectieve bètablokkers kunnen daarom voorgeschreven worden aan patiënten met astma of chronische obstructieve longaandoeningen, mits gecontroleerd wordt op toename van dyspnoeklachten. Effecten van cardioselectieve bètablokkers tijdens exacerbaties zijn niet onderzocht, evenmin als effecten op langere termijn en bij grotere patiëntengroepen. Bij verhoging van de dosering kan de ‘selectiviteit’ van de bètablokker geleidelijk verdwijnen zodat toename van dyspnoe en exacerbaties van COPD mogelijk blijven [Cleophas 1998, Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie 2004, Gottlieb 1998].

TerugNoot 25

Er bestaat geen wetenschappelijk bewijs over de effecten van bètablokkers bij patiënten die geen myocardinfarct doormaakten, maar een interventie aan de coronairarterieën (coronaire chirurgie, dotter- of stentbehandeling) hebben ondergaan. Veelal wordt aangenomen dat de gunstige effecten die bij postinfarctpatiënten zijn gevonden ook gelden voor deze categorie patiënten.

TerugNoot 26

ACE-remmers remmen de omzetting van angiotensine I in angiotensine II. Afname van angiotensine II geeft vasodilatatie waardoor er vermindering van de vaatwandspanning optreedt. Hierdoor nemen zowel de infarctexpansie als de algehele hartdilatatie af. Daarnaast speelt angiotensine II een rol als groeifactor bij de pathologische hypertrofie die optreedt na een acuut myocardinfarct [De Waard 1997]. ACE-remmers zouden de linkerventrikel- en vaathypertrofie remmen en tevens de endotheelfunctie verbeteren [De Waard 1997, The heart outcomes prevention evaluation study investigators 2000, Domanski 1999, Lonn 2003, Lonn 1994].

TerugNoot 27

Uit diverse onderzoeken en meta-analyses blijkt dat ACE-remmers een mortaliteitsreductie geven bij postinfarctpatiënten met tekenen van hartfalen of een asymptomatische verminderde systolische linkerventrikelfunctie (ejectiefractie ≤40%) (zie tabel). Verder verkleinen zij de kans op het ontstaan/verergeren van hartfalen bij klinisch stabiele patiënten [Domanski 1999, Flather 2000, Yusuf 1998].

Uit het HOPE-onderzoek (bij patiënten met cardiovasculaire ziekte of diabetes + ≥1 andere CV-risicofactor) en het EUROPA-onderzoek (bij patiënten zonder klinische tekenen van hartfalen maar met coronaire hartziekte, gedefinieerd als doorgemaakt MI ≥3 maanden voor deelname (64%), ≥70% belangrijke coronairstenose bij CAG (61%), status na coronaire revascularisatie ≥6 maanden voor deelname (55%), of een positieve inspanningstest (5%)) concludeerde men dat ACE-remmers ook bij patiënten zonder linkerventrikeldisfunctie effectief kunnen zijn [The heart outcomes prevention evaluation study investigators 2000, The EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators 2003, White 2003].

Om deze hypothese verder te onderzoeken werd de PEACE-trial opgezet. In deze RCT kregen patiënten met coronaire hartziekte (gedefinieerd als doorgemaakt myocardinfarct, coronaire-bypass-chirurgie (CABG) of PCI ten minste 3 maanden voor deelname, of een stenose in een belangrijke coronairarterie van ≥50% bij coronaire angiografie) en een goede linkerventrikelfunctie (ejectiefractie >40%) (n=8290, gemiddelde leeftijd 64 jaar, 18% vrouwen) ofwel een ACE-remmer (trandolapril 4 mg/dag) (n=4158) of placebo (n=4132). Het primaire eindpunt was een samengestelde maat van sterfte ten gevolge van cardiovasculaire aandoeningen, of optreden van een niet-fataal AMI of de noodzaak tot coronaire revascularisatie.

Na een mediane follow-up van 4,8 jaar bleek er geen verschil in het optreden van het primaire eindpunt: (21,9% bij gebruik van trandolapril versus 22,5% bij placebo, hazard ratio (HR) 0,96; p=0,43). Ook werd geen verschil in resultaat gevonden in een van de geanalyseerde subgroepen of bij analyse van de aparte onderdelen van het primaire eindpunt (cardiovasculaire sterfte (3,5% versus 3,7%; p=0,67), niet-fataal MI (5,3% versus 5,3%; p=1,0), CABG (6,5% versus 7,1%, p=0,24) of PCI (12,4% versus 12,0%; p=0,65). De totale sterfte was 7,2% in de trandolaprilgroep en 8,1% in de placebogroep (p=0,13). De onderzoekers geven als mogelijke verklaring voor het verschil in resultaat ten opzichte van de HOPE- en EUROPA-trial dat bij aanvang van de PEACE-trial de behandeling van cardiovasculaire risicofactoren intensiever was; zo gebruikten in respectievelijk de HOPE-, EUROPA- en PEACE-trial 75, 92 en 90% acetylsalicylzuur, 28, 57 en 70% lipidenverlagende medicatie, 39, 62 en 60% bètablokkers. Ook had een groter percentage patiënten voorafgaand aan het onderzoek coronaire revascularisatie ondergaan, namelijk 40, 55 en 72%. Daarnaast bleek het aantal cardiovasculaire gebeurtenissen in de placebogroep in de HOPE-trial hoger dan in de EUROPA- en PEACE-trial, namelijk 63, 59 en 47%.

Conclusie: ACE-remmers hebben een gunstig effect op de prognose van postinfarctpatiënten met hartfalen en/of een verminderde linkerventrikelfunctie. Een gunstig effect van ACE-remmers na de acute fase van het MI (ten minste drie maanden na het optreden van een infarct) op de mortaliteit van postinfarctpatiënten zonder linkerventrikeldisfunctie en bij patiënten zonder linkerventrikeldisfunctie die coronaire revascularisatie hebben ondergaan is niet overtuigend aangetoond.

Tabel  Overzicht van effectiviteitsonderzoeken met ACE-remmers bij postinfarctpatiënten

Type onderzoek jaartal, auteurs+ jaar publicatie Populatie Interventie Uitkomstmaat Uitkomst
MA , 1999 [Domanski 1999] 15.104 (15 RCT’s) recent MI ACE-remmers versus placebo duur >6 weken mortaliteit OR 0,83 (95%-BI 0,71-0,97)
      cardiovasculaire mortaliteit OR 0,82 (95%-BI 0,69-0,97)
      mortaliteit door plotselinge hartdood OR 0,80 (95%-BI 0,70-0,92)
         
Systematische review, 2000 [Flather 2000] 5966 (3 RCT’s) recent MI met LVD of congestief hartfalen captopril, ramipril of trandolapril versus placebo gedurende 2 jaar gemiddelde follow-up 35 maanden mortaliteit OR 0,74 (95%-BI 0,66-0,83); NNT=18; p<0,0001
      niet-fataal recidief MI OR 0,8 (95%-BI 0,69-0,94); NNT=42; p=0,0057
         
RCT, HOPE 2000 [The heart outcomes prevention evaluation study investigators 2000] 9297 met hoog risico op cardiovasculaire gebeurtenis (cardiovasculaire ziekte of diabetes + ≥1 andere CV-risicofactor); gemiddelde leeftijd 66 jaar; 50% eerder MI; verminderde linkerventrikelfunctie is geen inclusiecriterium. ramipril versus placebo gedurende gemiddeld 4,7 jaar sterfte door cardiovasculaire oorzaak, MI of CVA RRR 21% (95%-BI 13-28); ARR 3,7% (95%-BI 2-5); NNT 27 (95%-BI 19-43)
         
RCT, EUROPA, 2003 [The EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators 2003] 13.655, waarvan na 4 weken 12.218 patiënten met coronaire hartziekte zonder klinische tekenen van hartfalen gerandomiseerd; gemiddelde leeftijd 60 jaar; geen ACE-remmer bij inclusie allen 4 weken perindopril daarna perindopril (6110) of placebo (6108) gedurende gemiddeld 4,2 jaar cardiovasculaire sterfte, MI of hartstilstand RRR 19% (95%-BI 9-28) ARR 1,9% (95%-BI 0,9-3) NNT 53 (95%-BI 34-111)
         
RCT, PEACE, 2004 [Braunwald 2004] n= 8.290 met coronaire hartziekte; ejectiefractie >40%; gemiddelde leeftijd 64 jaar; geen ACE-remmer bij inclusie trandolapril 4 mg/dag (4158) of placebo (4132) gedurende mediaan 4,8 jaar sterfte door cardiovasculaire aandoening, MI of noodzaak tot coronaire revascularisatie RRR 3% (95%-BI-5-10) ARR 0,6% (95%-BI 1,2-2,4) NNT 160 (NNH 42-NNT 83)
MA=meta-analyse; RCT=randomised controlled trial; OR=odds-ratio; ARR=absolute risicoreductie; RR=relatief risico; RRR=relatieve risicoreductie; BI=betrouwbaarheidsinterval; NNT=number needed to treat; NNH=number needed tot harm.
TerugNoot 28

Van de ACE-remmers captopril (driemaal daags 25-50 mg), ramipril (tweemaal daags 5 mg), perindopril (eenmaal daags 8 mg) en trandolapril (eenmaal daags 4 mg) zijn vooral bij postinfarctpatiënten met linkerventrikeldisfunctie gunstige effecten op de wat langere termijn (meer dan 6 maanden) aangetoond [Domanski 1999, Flather 2000, The heart outcomes prevention evaluation study investigators 2000, The EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators 2003]. Hoewel de follow-up in onderzoeken waarin de effectiviteit van ACE-remmers is onderzocht nergens langer is dan 5 jaar, wordt bij patiënten met linkerventrikeldisfunctie over het algemeen aanbevolen het gebruik van deze middelen langdurig voort te zetten wanneer de bijwerkingen dat toelaten [The heart outcomes prevention evaluation study investigators 2000, Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) 2000, Van de Werf 2003, NICE 2001, Smith 2001, Aronow 2000, Van der Elst 2003].

TerugNoot 29

Een frequent voorkomende bijwerking is (kriebel)hoest. Dit zou bij een kwart van de gebruikers voorkomen. Een lagere dosering kan de klachten doen verminderen; soms is het echter nodig het middel te staken. Bij vrouwen en niet-rokers is de kans op deze bijwerking twee keer zo groot als bij mannen en rokers [Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie 2005, Anonymus 1994, Toenders 2004].

Andere belangrijke bijwerkingen die optreden bij het gebruik van ACE-remmers [Flather 2000] zijn:

  • nierfunctiestoornissen (ACE-remmersgroep: 5,2%, placebogroep: 3,6%; p<0,0001)
  • hypotensie (ACE-remmers groep: 14,7 % , placebogroep: 8,6 %; p <0,0001).

Bij patiënten met een verminderde nierfunctie kan door gebruik van ACE-remmers de nierfunctie (acuut) verder achteruitgaan. Patiënten met hartfalen zijn extra gevoelig voor acute achteruitgang van hun nierfunctie ten gevolge van gebruik van ACE-remmers [Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie 2005, Anonymus 1994]. Echter, over het algemeen zijn deze bijwerkingen niet levensbedreigend en reversibel indien de dosering verlaagd of de medicatie gestopt wordt [Flather 2000, NICE 2001, De Waard 1997]. Nierfunctieverslechtering van meer dan 30% boven de normaalwaarde (creatininewaarden >124 micromol/l) of hyperkaliëmie (vanaf 5, 6 mmol/l) zijn een reden om het gebruik te staken [Bakris 2000].

Angio-oedeem treedt meestal op in de eerste weken na starten maar kan zelfs na meer dan één jaar optreden. Er zijn aanwijzingen dat angio-neurotisch oedeem vaker voorkomt bij negroïde patiënten (incidentie voor blanken 0,1-0,2%; voor zwarte Amerikanen is het risico ongeveer vierenhalf maal zo groot) [Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie 2005, Anonymus 1994, Toenders 2004].

TerugNoot 30

NSAID‘s veroorzaken water- en zoutretentie, waardoor hartfalen kan optreden of verergeren. Dit effect kan al optreden binnen enkele dagen na toevoegen van het NSAID aan de ACE-remmer en is vooral van belang bij patiënten met ernstig hartfalen. Wanneer de renale perfusie dreigt te verminderen, neemt de prostaglandineproductie toe, zodat een adequate nierdoorbloeding gehandhaafd blijft. Dit compensatiemechanisme wordt negatief beïnvloed door gebruik van NSAID‘s. Wanneer de combinatie ACE-remmer-NSAID onvermijdelijk is, moet de nierfunctie worden gecontroleerd en te sterke ontwatering worden vermeden [Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie 2005, De Gier 2003].

Wanneer ACE-remmers gecombineerd worden met kaliumsparende diuretica, kaliumzouten of aldosteronantagonisten (zoals spironolacton) kan het effect op de kaliumspiegel versterkt worden, met als gevaar het optreden van hyperkaliëmie [Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie 2004, De Gier 2003]. Wanneer ACE-remmers gecombineerd worden met lithium, neemt de toxiciteit van lithium toe omdat de uitscheiding geremd wordt [Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie 2004, De Gier 2003].

TerugNoot 31

In de VALIANT-trial (n=14.703, gemiddelde leeftijd 65,8 jaar, 31% vrouw, follow-up 30 maanden) werd bij postinfarctpatiënten met hartfalen (72%), linkerventrikeldisfunctie (52%) of beide de effectiviteit van tweemaal daags 80 mg valsartan (4909 patiënten), driemaal daags 25 mg captopril (4909 patiënten) en de combinatie van beide (tweemaal daags 40 mg valsartan en driemaal daags 25 mg captopril) (4885 patiënten) vergeleken. Valsartan was even effectief als captopril wat betreft totale mortaliteit en cardiovasculaire morbiditeit. Gelijktijdig gebruik van valsartan en captopril verbeterde de effectiviteit niet, maar zorgde wel voor een significante toename van bijwerkingen [Velazquez 2003, Pfeffer 2003]. In een soortgelijk onderzoek (n=5477, gemiddelde leeftijd 67,4 jaar, 29% vrouw) waarin losartan (50 mg per dag) werd vergeleken met captopril (driemaal daags 12,5-50 mg), werd een niet-significant verschil in totale mortaliteit ten gunste van captopril gevonden [Dickstein 2002]. Mogelijk was in dit onderzoek de dosering van losartan onvoldoende.

Conclusie: ACE-remmers zijn middelen van eerste keus bij postinfarctpatiënten omdat ze beter zijn onderzocht; combinatie van ACE-remmers met A-II-antagonisten wordt niet aanbevolen.

TerugNoot 32

Bijwerkingen van angiotensine-II-antagonisten zouden vergelijkbaar zijn met placebo. In onderzoeken waarin de bijwerkingen direct worden vergeleken met ACE-remmers komt echter geen significant verschil naar voren [Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie 2005, Commissie Farmaceutische Hulp 2005, Pfeffer 2003, Dickstein 2002]. Wel treedt prikkelhoest significant minder frequent op [Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie 2005, Commissie Farmaceutische Hulp 2005].

Angio-oedeem wordt ook bij angiotensine-II-antagonisten beschreven, ook bij patiënten die ook angio-oedeem met een ACE-remmer ontwikkelden [Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie 2005, Commissie Farmaceutische Hulp 2005, Howes 2002, Warner 2000]. Om die reden worden angiotensine-II-antagonisten niet aangeraden bij patiënten die een angio-oedeem ontwikkelden op een ACE-remmer: de te verwachten gunstige preventieve werking moet individueel afgewogen worden tegen het risico op deze bijwerking [Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie 2005, Commissie Farmaceutische Hulp 2005, Howes 2002, Warner 2000, Kerst 2004, Sica 2002a, Sica 2002b].

Ook bij angiotensine-II-antagonisten kan hyperkaliëmie optreden wanneer zij gecombineerd worden met kaliumsparende diuretica of met kaliumzouten, vooral bij patiënten met een gestoorde nierfunctie.

Een verminderde uitscheiding van lithium is mogelijk wanneer angiotensine-II-antagonisten gecombineerd worden met lithium [Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie 2005, Commissie Farmaceutische Hulp 2005].

TerugNoot 33

Er is geen plaats voor onderhoudsbehandeling met nitraten bij postinfarctpatiënten zonder angineuze klachten. Chronisch gebruik van langwerkende nitraten zorgt voor een toename van cardiale morbiditeit en mortaliteit bij postinfarctpatiënten en wordt daarom niet aangeraden [Kanamasa 2002, Kanamasa 2000]. Nitraten zijn wel werkzaam bij de aanvalsbehandeling en de onderhoudsbehandeling van AP [Parker 1998, Van Wijngaarden 1996]. Zij geven verlichting van de klachten en verbetering van de inspanningsduur. Er is geen effect op de mortaliteit [Van Wijngaarden 1996].

TerugNoot 34

Gebruik van calciumantagonisten wordt niet aanbevolen bij postinfarctpatiënten. Alleen de calciumantagonisten met een negatief chronotrope werking (verapamil en diltiazem) worden gereserveerd voor de categorie postinfarctpatiënten met angina pectoris of hypertensie bij wie de gebruikelijke middelen onvoldoende effect hebben of zijn gecontraïndiceerd en bij wie er geen hartfalen bestaat [Aengevaeren 2002, Antman 2004, Braunwald 2002, Smith 2001, Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) 2000, Nauta 1996]. Bij een linkerventrikeldisfunctie kan de cardioloog behandeling met de dihydropyridines (nifedipine-achtigen) amlodipine of felodipine overwegen; langetermijngegevens over mortaliteit en morbiditeit zijn echter niet gevonden. Andere dihydropyridines zoals nifedipine en nicardipine worden in verband gebracht met een stijging in morbiditeit en mortaliteit bij postinfarctpatiënten [Teo 1993, Rengo 1996].

TerugNoot 35

In diverse onderzoeken is géén gunstig effect van calciumantagonisten aangetoond op morbiditeit en mortaliteit van patiënten die een AMI hebben doorgemaakt [Teo 1993, Rengo 1996, Messerli 2001, Gibson 2000, Pepine 1998]. De dihydropyridines nifedipine en nicardipine worden zelfs in verband gebracht met een stijging in morbiditeit en mortaliteit [Teo 1993]. Alleen bij postinfarctpatiënten zonder hartfalen is een mogelijk gunstige invloed waargenomen voor verapamil. Verapamil verlaagt bij deze patiënten de kans op een recidief infarct. Een significant effect op de overleving is echter niet aangetoond [Messerli 2001, Gibson 2000, Pepine 1998]. In nationale en internationale richtlijnen van cardiologen bestaat consensus over de indicaties voor calciumantagonisten bij patiënten met een AMI, namelijk angina pectoris en hypertensie indien de gebruikelijke middelen onvoldoende effect hebben of zijn gecontraïndiceerd [Aengevaeren 2002, Antman 2004, Braunwald 2002, Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) 2000].

TerugNoot 36

De meest voorkomende bijwerkingen zijn: hoofdpijn, blozen, duizeligheid en enkeloedeem. Deze berusten op ongewenste vaatverwijdende effecten. Verder kunnen verapamil en in mindere mate diltiazem bradycardie en geleidingsstoornissen veroorzaken. Ook hartfalen is gemeld na gebruik van verapamil [Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie 2005, Commissie Farmaceutische Hulp 2005.

Een relevante interactie kan optreden door gelijktijdig gebruik van digoxine en verapamil. De plasmaconcentratie van digoxine wordt aanzienlijk verhoogd door verapamil en in mindere mate door diltiazem. Bij 160 mg verapamil per dag is de verhoging ongeveer 40% en bij 240 mg per dag ongeveer 70%. Voor diltiazem is de grootte van de verhoging minder duidelijk. Naast de farmacokinetische interactie is er ook een farmacodynamische interactie: de remmende werking op de atrioventriculaire geleiding van verapamil of diltiazem en digoxine kan additief zijn [Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie 2005].

TerugNoot 37

In een gerandomiseerd open registratieonderzoek is vastgesteld dat het toevoegen van 1 g van de combinatie van EPA en DHA als ondersteunende behandeling van postinfarctpatiënten kan leiden tot een afname van 15% op het gecombineerde eindpunt totale sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte. Deze combinatie van meervoudig onverzadigde omega-3-vetzuren DHA en EPA is in 2004 voor de behandeling bij secundaire preventie na een myocardinfarct geregistreerd, als aanvulling op alle andere standaardbehandelingen. De plaats van deze ondersteunende behandeling is nog onduidelijk en wordt vooralsnog niet geadviseerd [Toenders 2004].

TerugNoot 38

De ervaringen met systematische zorg in het kader van secundaire preventie van coronaire hartziekten zijn redelijk gunstig. Uit een overzichtsartikel (12 RCT’s, 9803 patiënten met coronairlijden) bleek dat disease-managementprogramma’s (DMP’s, follow-up 0,5 tot 48 maanden) een positief effect hadden op het proces van de zorg en op de kwaliteit van leven van de patiënten [McAlister 2001]. Het aantal ziekenhuisopnames verminderde in de DMP-groep (6 trials, 23%, versus 27%, RRR (relatieve-risicoreductie) 14% (95%-BI 4-23); NNT 30 (95%-BI 17-125). Patiënten die aan een DMP meededen, hadden echter geen grotere reductie in recidiefinfarct (7 trials) of mortaliteit ten gevolge van alle oorzaken (10 trials) dan degenen die gewone zorg ontvingen. Wel lieten 5 van de 7 trials een toename zien in het aantal prescripties van medicatie, risico ratio 2,14 (95%-BI 1,92-2,38) voor lipidenverlagende medicatie, RR 1,19 (95%-BI 1,07-1,32) voor bètablokkers, en RR 1,07 (95%-BI 1,03-1,11) voor trombocytenaggregatieremmers.

In een hierna uitgevoerde RCT (n=1343 met CAD, gemiddelde leeftijd 66 jaar, 58% mannen, gemiddelde follow-up 4,7 jaar) waarin secundaire preventie werd toegepast door verpleegkundigen, werden gunstige effecten gezien in de interventiegroep ten opzichte van de controlegroep op de cumulatieve sterftecijfers: 14,5% respectievelijk 18,9%, en het cumulatieve aantal coronaire gebeurtenissen 100 versus 125 (14,2% respectievelijk 18,2%). Gecorrigeerd voor leeftijd, huisartsenpraktijk, en baseline gebruik van secundaire preventie bleek de totale mortaliteit verminderd (RRR 25%; 95%-BI 2-42) evenals een aantal coronaire gebeurtenissen (RRR 24%, 95%-BI 0-42) [Murchie 2003].

Ades PA. Cardiac rehabilitation and secondary prevention of coronary heart disease. N Engl J Med 2001;345:892-902.

Aengevaeren WR, Bär F, Van Boven AJ, Van ’t Hof AW, De Jaegere P, Jap W. The NVVC guidelines for the management of patients with ST-elevation acute coronary syndromes (STE-ACS). Netherlands Heart J 2002;10:125-35.

Anonymus. Cough caused by ACE inhibitors. Drug Ther Bull 1994;32:28.

Anonymus. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;344:1383-9.

Anonymus. Executive summary of the clinical guidelines on the identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults. Arch Intern Med 1998;158:1855-67.

Anonymus. Myocardial infarction redefined--a consensus document of The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee for the redefinition of myocardial infarction. Eur Heart J 2000;21:1502-13.

Anonymus. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:7-22.

Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002;324:71-86.

Antman EM, Anbe DT, Armstrong PW, Bates ER, Green LA, Hand M, et al. ACC/AHA guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on practice guidelines (Committee to revise the 1999 guidelines for the management of patients with acute myocardial infarction) (2004). http://www.acc.org/clinical/guidelines/stemi/index.pdf.

Aronow WS. Beta-blockers, angiotensin-converting enzyme inhibitors, and calcium antagonists in treatment of elderly patients with acute myocardial infarction. Coron Artery Dis 2000;11:331-8.

Bakris GL, Weir MR. Angiotensin-converting enzyme inhibitor-associated elevations in serum creatinine: is this a cause for concern? Arch Intern Med 2000;160:685-93.

Berkman LF, Blumenthal J, Burg M, Carney RM, Catellier D, Cowan MJ, et al. Effects of treating depression and low perceived social support on clinical events after myocardial infarction: the Enhancing Recovery in Coronary Heart Disease Patients (ENRICHD) Randomized Trial. JAMA 2003;289:3106-16.

Birkenhäger WH, De Leeuw PW. Survival of the fittest: invloed van geregelde lichaamsbeweging op gezondheid en levensverwachting. Ned Tijdschr Geneeskd 2002;146:1479-83.

Braunwald E, Antman EM, Beasley JW, Califf RM, Cheitlin MD, Hochman JS, et al. ACC/AHA guideline update for management of patients with unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on practice guidelines (2002). http://www.acc.org/clinical/guidelines/unstable/update_index.htm.

Braunwald E, Domanski MJ, Fowler SE, Geller NL, Gersh BJ, Hsia J, et al. Angiotensin-converting-enzyme inhibition in stable coronary artery disease. N Engl J Med 2004;351:2058-68.

Brouwer MA, Van den Bergh PJ, Aengevaeren WR, Veen G, Luijten HE, Hertzberger DP, et al. Aspirin plus coumarin versus aspirin alone in the prevention of reocclusion after fibrinolysis for acute myocardial infarction: results of the Antithrombotics in the Prevention of Reocclusion In Coronary Thrombolysis (APRICOT)-2 Trial. Circulation 2002;106:659-65.

Brown A, Taylor R, Noorani H, Stone J, Skidmore B. Exercise-based cardiac rehabilitation programs for coronary artery disease: a systematic clinical and economic review. Technology report no. 34 (2003). http://www.ccohta.ca.

Calle EE, Thun MJ, Petrelli JM, Rodriguez C, Heath CW Jr. Body-mass index and mortality in a prospective cohort of U.S. adults. N Engl J Med 1999;341:1097-105.

Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, Rader DJ, Rouleau JL, Belder R, et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004;350:1495-504.

CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996;348:1329-39.

Cleophas T, Kauw F, Van der Meulen J, Kalmansohn RB. De betekenis van bijkomende eigenschappen van bètablokkers. Pharm Weekbl 1998;133:1134-9.

Commissie Farmaceutische hulp. Farmacotherapeutisch Kompas. Amstelveen: College voor Zorgverzekeringen, 2005.

Critchley JA, Capewell S. Mortality risk reduction associated with smoking cessation in patients with coronary heart disease: a systematic review. JAMA 2003;290:86-97.

Dalal H, Evans PH, Campbell JL. Recent developments in secondary prevention and cardiac rehabilitation after acute myocardial infarction. BMJ 2004;328:693-7.

De Gier JJ. Commentaren Medicatiebewaking 2003-2004. Houten: Stichting Health Base, 2003.

De Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, Lewis EF, Fox KA, White HD, et al. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes: phase Z of the A to Z trial. JAMA 2004;292:1307-16.

De Waard DE, Kamp O, Visser FC, Visser CA. Angiotensine-‘converting’-enzymremmers na een myocardinfarct: klinische en echocardiografische indicaties. Ned Tijdschr Geneeskd 1997;141:84-8.

DeBusk R, Drory Y, Goldstein I, Jackson G, Kaul S, Kimmel SE, et al. Management of sexual dysfunction in patients with cardiovascular disease: recommendations of The Princeton Consensus Panel. Am J Cardiol 2000;86:175-81.

Dickstein K, Kjekshus J. Effects of losartan and captopril on mortality and morbidity in high-risk patients after acute myocardial infarction: the OPTIMAAL randomised trial. Optimal Trial in Myocardial Infarction with Angiotensin II Antagonist Losartan. Lancet 2002;360:752-60.

Doll R, Peto R, Wheatley K, Gray R, Sutherland I. Mortality in relation to smoking: 40 years’ observations on male British doctors. BMJ 1994;309:901-11.

Domanski MJ, Exner DV, Borkowf CB, Geller NL, Rosenberg Y, Pfeffer MA. Effect of angiotensin converting enzyme inhibition on sudden cardiac death in patients following acute myocardial infarction. A meta-analysis of randomized clinical trials. J Am Coll Cardiol 1999;33:598-604.

Downs JR, Clearfield M, Weis S, Whitney E, Shapiro DR, Beere PA et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. JAMA 1998;279:1615-22.

Dusseldorp E, Van Elderen T, Maes S, Meulman J, Kraaij V. A meta-analysis of psychoeducational programs for coronary heart disease patients. Health Psychol 1999;18:506-19.

Fiore LD, Ezekowitz MD, Brophy MT. Warfarin combined with low dose aspirin in myocardial infarction did not provide clinical benefit beyond that of aspirin alone. EBM 2002;7:140.

Flather MD, Yusuf S, Kober L, Pfeffer M, Hall A, Murray G, et al. Long-term ACE-inhibitor therapy in patients with heart failure or left-ventricular dysfunction: a systematic overview of data from individual patients. ACE-Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Lancet 2000;355:1575-81.

Freemantle N, Cleland J, Young P, Mason J, Harrison J. Beta Blockade after myocardial infarction: systematic review and meta regression analysis. BMJ 1999;318:1730-7.

Froelicher ES, Kee LL, Newton KM, Lindskog B, Livingston M. Return to work, sexual activity, and other activities after acute myocardial infarction. Heart Lung 1994;23:423-35.

Gezondheidsraad. Overgewicht en obesitas. Den Haag: Gezondheidsraad, 2003.

Gibson RS, Hansen JF, Messerli F, Schechtman KB, Boden WE. Long-term effects of diltiazem and verapamil on mortality and cardiac events in non-Q-wave acute myocardial infarction without pulmonary congestion: post hoc subset analysis of the multicenter diltiazem postinfarction trial and the second danish verapamil infarction trial studies. Am J Cardiol 2000;86:275-9.

Gijsen R, Poos MJJC. Achtergronden en details bij cijfers uit huisartsenregistraties. Volksgezondheid toekomstverkenning: nationaal kompas volksgezondheid. Bilthoven: RIVM, 2003.

Gottlieb SS, McCarter RJ, Vogel RA. Effect of beta-blockade on mortality among high-risk and low-risk patients after myocardial infarction. N Engl J Med 1998;339:489-97.

Granger CB, Goldberg RJ, Dabbous O, Pieper KS, Eagle KA, Cannon CP, et al. Predictors of hospital mortality in the global registry of acute coronary events. Arch Intern Med 2003;163:2345-53.

Haywood LJ. Coronary heart disease mortality/morbidity and risk in blacks. I: Clinical manifestations and diagnostic criteria: the experience with the Beta Blocker Heart Attack Trial. Am Heart J 1984;108:787-93.

Hirsh J, Bhatt DL. Comparative benefits of clopidogrel and aspirin in high-risk patient populations: lessons from the CAPRIE and CURE studies. Arch Intern Med 2004;164: 2106-10.

Honig A. Depressie na een hartinfarct en vergrote kans op overlijden. Ned Tijdschr Geneeskd 2000;144:1307-10.

Houghton T, Freemantle N, Cleland JG. Are beta-blockers effective in patients who develop heart failure soon after myocardial infarction? A meta-regression analysis of randomised trials. Eur J Heart Fail 2000;2:333-40.

Howes LG, Tran D. Can angiotensin receptor antagonists be used safely in patients with previous ACE inhibitor-induced angioedema? Drug Saf 2002;25:73-6.

Hubert HB, Feinleib M, McNamara PM, Castelli WP. Obesity as an independent risk factor for cardiovascular disease: a 26-year follow-up of participants in the Framingham Heart Study. Circulation 1983;67:968-77.

Hurlen M, Abdelnoor M, Smith P. Warfarin alone or with aspirin was superior to aspirin alone after acute myocardial infarction but increased bleeding. EBM 2003;8:42.

Janssen I, Katzmarzyk PT, Ross R. Body mass index, waist circumference, and health risk: evidence in support of current National Institutes of Health guidelines. Arch Intern Med 2002;162:2074-9.

Jolliffe JA, Rees K, Taylor RS, Thompson D, Oldridge N, Ebrahim S. Exercise-based rehabilitation for coronary heart disease. Cochrane Database Syst Rev 2001;1:CD001800.

Kanamasa K, Hayashi T, Takenaka T, Kimura A, Ikeda A, Ishikawa K. Chronic use of continuous dosing of long-term nitrates does not prevent cardiac events in patients with severe acute myocardial infarction. Cardiology 2000;94:139-45.

Kanamasa K, Hayashi T, Kimura A, Ikeda A, Ishikawa K. Long-term, continuous treatment with both oral and transdermal nitrates increases cardiac events in healed myocardial infarction patients. Angiology 2002;53:399-408.

Kawachi I, Colditz GA, Stampfer MJ, Willett WC, Manson JE, Rosner B, et al. Smoking cessation and time course of decreased risks of coronary heart disease in middle-aged women. Arch Intern Med 1994;154:169-75.

Kerst AJFA. Charm-offensief tegen hartfalen. Gebu 2004;38:29-31.

Koek HL, Bots ML. Hartinfarct: cijfers en feiten. Den Haag: Nederlandse Hartstichting, 2004.

Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie. Informatorium Medicamentorum (Combirom). Den Haag: KNMP, 2005.

Linden W, Stossel C, Maurice J. Psychosocial interventions for patients with coronary artery disease: a meta-analysis. Arch Intern Med 1996;156:745-52.

Lonn E, Gerstein HC, Smieja M, Mann JFE, Yusuf S. Mechanisms of cardiovascular risk reduction with ramipril: insights from HOPE and HOPE substudies. Eur Heart J 2003;5 suppl A:43-8.

Lonn EM, Yusuf S, Jha P, Montague TJ, Teo KK, Benedict CR, et al. Emerging role of angiotensin-converting enzyme inhibitors in cardiac and vascular protection. Circulation 1994;90:2056-69.

Ltd B. What are the effects of antithrombotic treatment? Clin Evid 2004;11:202-9.

Mathus-Vliegen EM. Voeding en gezondheid - streefgewicht bij obesitas niet realistisch; wel gezondheidswinst door matige stabiele gewichtsreductie. Ned Tijdschr Geneeskd 2003;147:1168-72.

McAlister FA, Lawson FM, Teo KK, Armstrong PW. Randomised trials of secondary prevention programmes in coronary heart disease: systematic review. BMJ 2001;323:957-62.

Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ, Bertrand ME, Lewis BS, Natarajan MK, et al. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet 2001;358:527-33.

Messerli FH, Hansen JF, Gibson RS, Schechtman KB, Boden WE. Heart rate-lowering calcium antagonists in hypertensive post-myocardial infarction patients. J Hypertens 2001;19:977-82.

Moller J, Ahlbom A, Hulting J, Diderichsen F, De Faire U, Reuterwall C, et al. Sexual activity as a trigger of myocardial infarction. A case-crossover analysis in the Stockholm Heart Epidemiology Programme (SHEEP). Heart 2001;86:387-90.

Muller JE, Mittleman A, Maclure M, Sherwood JB, Tofler GH. Triggering myocardial infarction by sexual activity. Low absolute risk and prevention by regular physical exertion. Determinants of Myocardial Infarction Onset Study Investigators. JAMA 1996;275:1405-9.

Murchie P, Campbell NC, Ritchie LD, Simpson JA, Thain J. Secondary prevention clinics for coronary heart disease: four year follow up of a randomised controlled trial in primary care. BMJ 2003;326:84.

Must A, Spadano J, Coakley EH, Field AE, Colditz G, Dietz WH. The disease burden associated with overweight and obesity. JAMA 1999;282:1523-9.

Nauta ILD. Plaatsbepaling calciumantagonisten bij cardiovasculaire aandoeningen. Gebu 1996;30:51-7.

Nederlandse Hartstichting. Prognose van patiënten met een eerste ziekhuisopname wegens het acuut hartinfarct in Nederland. Hart- en vaatziekten in Nederland 2004. Den Haag: Nederlandse Hartstichting, 2004.

NHG. DKB-Stoppen met roken-cahier. Utrecht: NHG, 2000.

NICE. Guideline on prophylaxis for patients who have experienced a myocardial infarction (2001). http://www.nice.org.uk.

Parker JD, Parker JO. Nitrate therapy for stable angina pectoris. N Engl J Med 1998;338:520.

Pedersen SS, Denollet J. Type D personality, cardiac events, and impaired quality of life: a review. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2003;10:241-8.

Pepine CJ, Faich G, Makuch R. Verapamil use in patients with cardiovascular disease: an overview of randomized trials. Clin Cardiol 1998;21:633-41.

Pfeffer MA, McMurray JJ, Velazquez EJ, Rouleau JL, Kober L, Maggioni AP, et al. Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both. N Engl J Med 2003;349:1893-906.

Pignone M, Rihal C, Ltd B. Secondary prevention of ischaemic cardiac events. Clin Evid 2004;12:219-20.

Reikvam A, Madsen S, Landmark K. [Secondary prevention after acute myocardial infarction: aspirin, warfarin or both?]. Tidsskr Nor Laegeforen 2003;123:1838-40.

Remkes PAJ, Branbergen HCT, Bongers FJM. Werkafspraken en verwijsbeleid tussen huisarts en cardioloog. Hart Bulletin 2000;31:137-43.

Rengo F, Carbonin P, Pahor M, DeCaprio L, Bernabei R, Ferrara N, et al. A controlled trial of verapamil in patients after acute myocardial infarction: results of the calcium antagonist reinfarction Italian study (CRIS). Am J Cardiol 1996;77:365-9.

Revalidatiecommissie NHS/NVVC. Richtlijn Hartrevalidatie 2004. Den Haag: Nederlandse Hartstichting, 2004.

Rozanski A, Blumenthal JA, Kaplan J. Impact of psychological factors on the pathogenesis of cardiovascular disease and implications for therapy. Circulation 1999;99:2192-217.

Rutten FH, Grundmeijer HGLM, Grijseels EWM, Van Bentum STB, Hendrick JMA, Bouma M. NHG-Standaard Acuut coronair syndroom. Huisarts Wet 2003;46:831-43.

Ruwaards D, Kramers PGN. Volksgezondheid toekomstverkenning 1997: de som der delen. Utrecht: Elsevier/De Tijdstroom, 1997.

Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, Rouleau JL, Rutherford JD, Cole TG, et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators. N Engl J Med 1996;335:1001-9.

Salpeter S, Ormiston T, Salpeter E, Poole P, Cates C. Cardioselective beta-blockers for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2002a;2:CD003566.

Salpeter S, Ormiston T, Salpeter E. Cardioselective beta-blockers for reversible airway disease. Cochrane Database Syst Rev 2002b;4:CD002992.

Schers H, Van de Ven C, Van den Hoogen H, Grol R, Van den Bosch W. Patients’ needs for contact with their GP at the time of hospital admission and other life events: a quantitative and qualitative exploration. Ann Fam Med 2004;2:462-8.

Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, Ganz P, Oliver MF, Waters D, et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial. JAMA 2001;285:1711-8.

Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Secundary prevention of coronary heart disease (2000). http://www.sign.ac.uk.

Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, Isles CG, Lorimer AR, Macfarlane PW, et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N Engl J Med 1995;333:1301-7.

Sica DA, Black HR. Current concepts of pharmacotherapy in hypertension: ACE inhibitor-related angioedema: can angiotensin-receptor blockers be safely used? J Clin Hypertens (Greenwich) 2002a;4:375-80.

Sica DA, Black HR. Angioedema in heart failure: occurrence with ACE inhibitors and safety of angiotensin receptor blocker therapy. Congest Heart Fail 2002b;8:334-41, 345.

Smith SC Jr., Blair SN, Bonow RO, Brass LM, Cerqueira MD, Dracup K, et al. AHA/ACC Scientific Statement: AHA/ACC guidelines for preventing heart attack and death in patients with atherosclerotic cardiovascular disease: 2001 update: A statement for healthcare professionals from the American Heart Association and the American College of Cardiology. Circulation 2001;104:1577-9.

Soriano JB, Hoes AW, Meems L, Grobbee DE. Increased survival with beta-blockers: importance of ancillary properties. Prog Cardiovasc Dis 1997;39:445-56.

Stampfer MJ, Hu FB, Manson JE, Rimm EB, Willett WC. Primary prevention of coronary heart disease in women through diet and lifestyle. N Engl J Med 2000;343:16-22.

Taylor RS, Brown A, Ebrahim S, Jolliffe J, Noorani H, Rees K, et al. Exercise-based rehabilitation for patients with coronary heart disease: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Med 2004;116:682-92.

Teo KK, Yusuf S, Furberg CD. Effects of prophylactic antiarrhythmic drug therapy in acute myocardial infarction. An overview of results from randomized controlled trials. JAMA 1993;270:1589-95.

The beta-blockers pooling project research group. The beta-blocker pooling project (BBPP): subgroup findings from randomized trials in post infarction patients. Eur Heart J 1988;9:8-16.

The EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003;362:782-8.

The heart outcomes prevention evaluation study investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. New Engl J Med 2000;342:145-53.

Toenders WGM. Omega-3-vetzuren (Omacor®). CFH-rapport 04/13 (2004). http://www.cvz.nl . 2004.

Van Bentum STB, Meulepas M. Verschuivende zorg: huisarts neemt stabiele hartpatiënten onder zijn hoede. Med Cont 2004;47:1869-72.

Van de Werf F, Ardissino D, Betriu A, Cokkinos DV, Falk E, Fox KA, et al. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. The Task Force on the Management of Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2003;24:28-66.

Van der Elst ME, Buurma H, Bouvy ML, De Boer A. Drug therapy for prevention of recurrent myocardial infarction. Ann Pharmacother 2003;37:1465-77.

Van der Ent M. De medicamenteuze behandeling tijdens en na het myocardinfarct. Gebu 2003;37:13-9.

Van Domburg RT, Deckers JW. Identificatie van postinfarctpatiënten met een laag risico op mortaliteit. Hart Bulletin 1999;30:9-13.

Van Es RF, Jonker JJ, Verheugt FW, Deckers JW, Grobbee DE. Aspirin and coumadin after acute coronary syndromes (the ASPECT-2 study): a randomised controlled trial. Lancet 2002;360:109-13.

Van Melle JP, De Jonge P, Spijkerman TA, Tijssen JG, Ormel J, Van Veldhuisen DJ, et al. Prognostic association of depression following myocardial infarction with mortality and cardiovascular events: a meta-analysis. Psychosom Med 2004;66:814-22.

Van Wijngaarden J, Van Veldhuisen DJ, De Graeff PA. De behandeling van angina pectoris met nitraten. Ned Tijdschr Geneeskd 1996;140:819-22.

Velazquez EJ, Pfeffer MA, McMurray JV, Maggioni AP, Rouleau JL, Van de Werf. VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) trial: baseline characteristics in context. Eur J Heart Fail 2003;5:537-44.

Verheugt FWA. Preventie en behandeling van coronaire trombose met bloedplaatsjesaggregatieremmers. Gebu 2002;36:133-9.

Warner KK, Visconti JA, Tschampel MM. Angiotensin II receptor blockers in patients with ACE inhibitor-induced angioedema. Ann Pharmacother 2000;34:526-8.

Westerweel PE, Verhaar MC, Rabelink TJ. Pleiotrope effecten van statinen. Ned Tijdschr Geneeskd 2004;148:1431-5.

White HD. Should all patients with coronary disease receive angiotensin-converting-enzyme inhibitors? Lancet 2003;362:755-7.

Wilt TJ, Bloomfield HE, MacDonald R, Nelson D, Rutks I, Ho M, et al. Effectiveness of statin therapy in adults with coronary heart disease. Arch Intern Med 2004;164:1427-36.

Yusuf S, Lonn E. Anti-ischaemic effects of ACE inhibitors: review of current clinical evidence and ongoing clinical trials. Eur Heart J 1998;19 Suppl J:J36-J44.

Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox KK. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001;345:494-502.

Zock PL, Kromhout D. Voeding en gezondheid-visvetzuren tegen fatale coronaire hartziekten. Ned Tijdschr Geneeskd 2002;146:2229-33.