U bent hier

NHG-Standaard Atriumfibrilleren

NHG-Standaard Atriumfibrilleren (Derde partiële herziening)

NHG-werkgroep Atriumfibrilleren

Belangrijkste wijziging

  • Bij de medicamenteuze behandeling van atriumfibrilleren vormen cumarinederivaten en directe anticoagulantia (DOAC’s, ook wel NOAC’s) een gelijkwaardig alternatief. Terughoudendheid met DOAC’s is geboden bij kwetsbare ouderen, patiënten met een verminderde nierfunctie en bij patiënten met een mogelijk slechte therapietrouw.

Kernboodschappen

  • De diagnose atriumfibrilleren wordt gesteld op basis van een ECG.
  • Bij elke bloeddrukmeting moet worden gelet op het hartritme.
  • Bij oudere patiënten heeft verlaging van de hartfrequentie meestal de voorkeur boven herstel van het sinusritme.
  • Atriumfibrilleren verhoogt het risico op een trombo-embolie, vooral een ischemisch CVA, waarbij het absolute risico toeneemt bij het stijgen van de leeftijd.
  • Hoge leeftijd is op zichzelf geen contra-indicatie voor het voorschrijven van orale anticoagulantia.
  • De huisarts evalueert ten minste jaarlijks of de antitrombotische behandeling nog adequaat is.
  • Het risico op een ischemisch CVA bij patiënten met atriumfibrilleren wordt bepaald op basis van een risicoscore (CHA2DS2-VASc).
  • Bij vrijwel alle patiënten ouder dan 65 jaar met atriumfibrilleren zijn orale anticoagulantia geïndiceerd; alleen bij mannen jonger dan 75 jaar en zonder cardiovasculaire comorbiditeit is antitrombotische medicatie niet noodzakelijk.

InleidingNHG Samenvattingskaart

De NHG-Standaard Atriumfibrilleren geeft richtlijnen voor de diagnostiek van en het beleid bij atriumfibrilleren. Atriumfibrilleren is een hartritmestoornis waarbij het ritme volledig onregelmatig en meestal versneld is. De diagnose wordt gesteld op basis van een kenmerkend ECG-beeld. Na extrasystolie is atriumfibrilleren de meest voorkomende hartritmestoornis.

Atriumfibrilleren kan verschillende klachten veroorzaken, maar klachten kunnen ook ontbreken. Ook zonder aanwezigheid van klachten is het onderkennen van atriumfibrilleren belangrijk, omdat het kan leiden tot ernstige complicaties, in het bijzonder tot een ischemisch CVA.

Atriumfibrilleren moet niet worden gezien als een geïsoleerde aandoening, maar als een onderdeel van het spectrum van cardiovasculaire morbiditeit. De meeste patiënten met atriumfibrilleren in de huisartsenpraktijk zijn ouder dan 75 jaar en hebben comorbiditeit, zoals hartfalen, hypertensie, diabetes mellitus, hartklepafwijkingen en/of ischemische hartziekten.1) Deze comorbiditeit bepaalt mede het beleid bij een patiënt met atriumfibrilleren.

Atriumfibrilleren moet worden onderscheiden van atriumflutter, waarbij de atria eveneens snel contraheren. Het ritme is hierbij echter regelmatig. Atriumflutter komt minder vaak voor en wordt meestal door de cardioloog behandeld.2) Atriumflutter wordt niet in deze standaard besproken.

Deze standaard is in 2013 gedeeltelijk herzien ten opzichte van de vorige versie uit 2009. De standaard is in 2017 geactualiseerd met aanbevelingen over DOAC’s, gebaseerd op het NHG-Standpunt Anticoagulantia: cumarinederivaten en DOAC’s voortaan gelijkwaardig. Dat wil zeggen dat enkele delen zijn aangepast (zie Belangrijkste wijziging); de overige tekst met bijbehorende noten is vrijwel ongemoeid gelaten en de betreffende literatuurreferenties zijn niet geactualiseerd.

AchtergrondenNHG Samenvattingskaart

BegrippenNHG Samenvattingskaart

Classificatie van atriumfibrilleren:3)

  1. Eerste aanval van atriumfibrilleren: de aandoening is niet eerder bij de patiënt vastgesteld. Het kan bij een enkele aanval blijven, vooral als er sprake is van een uitlokkende factor, zoals een infectieziekte. Het kan ook de eerste manifestatie van paroxismaal atriumfibrilleren of het begin van persisterend atriumfibrilleren zijn. Het beloop in de tijd moet duidelijkheid verschaffen.
  2. Paroxismaal atriumfibrilleren: aanvallen van atriumfibrilleren, die binnen zeven dagen spontaan herstellen. Deze aanvallen kunnen overdag ontstaan, bijvoorbeeld uitgelokt door inspanning, maar sommige patiënten krijgen juist ’s nachts, na stress of postprandiaal een aanval.4)
  3. Persisterend atriumfibrilleren: de aandoening bestaat langer dan zeven dagen. Wanneer de aandoening langer dan een jaar bestaat op het moment dat besloten wordt om het beleid te richten op cardioversie, spreken cardiologen van langdurig persisterend atriumfibrilleren.
  4. Permanent atriumfibrilleren: de aandoening bestaat langer dan zeven dagen en de ritmestoornis wordt door patiënt en arts geaccepteerd. Er wordt geen poging tot cardioversie (meer) ondernomen.

Wanneer bij een patiënt voor het eerst atriumfibrilleren wordt vastgesteld en geen duidelijk begin kan worden aangegeven, moet worden aangenomen dat het langer bestaat dan 48 uur.

Strikt genomen zou er bij iedere tweede manifestatie van atriumfibrilleren sprake zijn van paroxismaal atriumfibrilleren. Wanneer een recidief echter evident wordt geprovoceerd door omstandigheden, zoals koorts, is het beleid toch gelijk aan dat bij een eerste aanval.

Medicatie ter preventie van een trombo-embolie:

  • Orale anticoagulantia: cumarinederivaten (acenocoumarol, fenprocoumon) en DOAC’s: directe trombineremmers (dabigatran) en directe factor Xa-remmers (apixaban, edoxaban en rivaroxaban).
  • Antitrombotische medicatie: cumarinederivaten, DOAC’s en trombocytenaggregatieremmers (zoals acetylsalicylzuur en het daarvan afgeleide carbasalaatcalcium).

EpidemiologieNHG Samenvattingskaart

De gemiddelde incidentie en prevalentie van atriumfibrilleren zijn laag, maar stijgen sterk met de leeftijd.5) De prevalentie in de totale populatie bedraagt 0,5%. Onder mensen van 25 tot 45 jaar is de prevalentie 0,04% en deze loopt op tot ongeveer 6% bij mensen van 75 jaar en ouder. Ruim de helft van de patiënten met atriumfibrilleren is ouder dan 75 jaar. De prevalentie is in alle leeftijdsklassen onder mannen hoger dan onder vrouwen. Toch is het aantal vrouwen en mannen met atriumfibrilleren ongeveer gelijk, omdat er meer oudere vrouwen zijn.

Hoewel uit populatieonderzoek blijkt dat 25 tot 35% van de patiënten met atriumfibrilleren niet als zodanig bekend is bij de huisarts, wordt screening op deze aandoening niet aanbevolen.6) Wel adviseert de standaard om bij iedere patiënt bij wie de bloeddruk wordt gemeten in de huisartsenpraktijk, ook het hartritme te beoordelen. Het vaststellen van atriumfibrilleren heeft immers consequenties voor de behandeling en is belangrijk vanwege de preventie van complicaties, vooral van ischemische CVA’s.

PathofysiologieNHG Samenvattingskaart

Bij een normaal hartritme depolariseert de sinusknoop het eerst. Het atriumweefsel contraheert op een gecoördineerde manier door de voortgaande depolarisatiegolf vanuit de sinusknoop. Vervolgens wordt de AV-knoop geactiveerd. Deze geeft de prikkel met vertraging, via de bundels van His, door aan de ventrikels, zodat die zich gecoördineerd kunnen samentrekken.

Bij atriumfibrilleren zijn in de atria meerdere kringstroompjes aanwezig, die door elkaar heen lopen en elkaar uitdoven of versterken, resulterend in een zeer snelle en onregelmatige activering van de atria. Er is geen samenhangende contractie; de atria staan functioneel stil. Tegelijkertijd wordt de AV-knoop zeer snel en onregelmatig geactiveerd. Hoewel de AV-knoop niet alle prikkels doorgeeft, is de ventrikelfrequentie meestal hoger (100 tot 160 slagen per minuut) dan bij een sinusritme en volledig onregelmatig.

Door de combinatie van een ontbrekende atriumcontractie en een snelle en onregelmatige ventrikelcontractie kunnen klachten, zoals hartkloppingen en een verminderde inspanningstolerantie, ontstaan.

Door stase van het bloed, in het bijzonder in het hartoor van het linkeratrium, kunnen daar trombi ontstaan, met embolieën als mogelijk gevolg. Deze embolieën komen in 70% van de gevallen in de hersenen terecht. Dit mechanisme is de belangrijkste oorzaak voor het verhoogde risico op trombo-embolieën bij atriumfibrilleren.

Atriumfibrilleren veroorzaakt veranderingen van de myocardcellen, waardoor de stoornis in stand wordt gehouden. Deze veranderingen zijn waarschijnlijk verantwoordelijk voor paroxismaal atriumfibrilleren dat na verloop van tijd overgaat in persisterend atriumfibrilleren. Dit is tevens de verklaring waarom atriumfibrilleren moeilijker naar sinusritme te converteren is naarmate het langer bestaat.7)

Risicofactoren voor het optreden van atriumfibrillerenNHG Samenvattingskaart

Een aantal factoren is gerelateerd aan atriumfibrilleren.8 )Bekende, vaak moeilijk te beïnvloeden, risicofactoren zijn hartklepafwijkingen, hartfalen, hypertensie, diabetes mellitus en ischemische hartziekten.9)De relatie tussen hartfalen en atriumfibrilleren is complex. Enerzijds kan atriumfibrilleren het gevolg zijn van hartfalen. Anderzijds kan atriumfibrilleren hartfalen veroorzaken of verergeren door het ontbreken van boezemcontracties en door verminderde vulling van de ventrikels als gevolg van het snelle, onregelmatige ritme.

Daarnaast zijn meerdere, vaak reversibele, factoren bekend die atriumfibrilleren kunnen uitlokken. Zo komt atriumfibrilleren soms direct na een myocardinfarct en na hartchirurgie voor.10) Koorts (zoals bij een pneumonie) kan de aanleiding zijn voor atriumfibrilleren; bij het verdwijnen van de koorts herstelt het sinusritme zich in het algemeen weer. Anemie, (acuut fors) alcoholgebruik, koffie, drugs en sommige medicijnen (waaronder bètasympathicomimetica, overdosering levothyroxine, corticosteroïden) kunnen eveneens atriumfibrilleren uitlokken, vooral bij jonge mensen. Ook hyper-thyroïdie kan met atriumfibrilleren gepaard gaan,11) evenals fysieke inspanning of psychische stress.12) In deze situaties kan atriumfibrilleren overgaan in een normaal sinusritme na het wegnemen van de uitlokkende factor.

Verder kan atriumfibrilleren optreden bij een groot aantal zeldzame aandoeningen, zoals metabole stoornissen en congenitale hartafwijkingen. Van een aantal factoren is een associatie met atriumfibrilleren vastgesteld, maar het is niet duidelijk of het om een oorzakelijk verband gaat.13)

Indien bij atriumfibrilleren geen onderliggende causale pathologie wordt gevonden, spreekt men van lone atrial fibrillation. Deze diagnose kan alleen na cardiologisch onderzoek worden gesteld.14)

Risicofactoren voor het optreden van trombo-embolische complicatiesNHG Samenvattingskaart

Bij patiënten jonger dan 60 jaar met lone atrial fibrillation is het risico op trombo-embolische complicaties niet hoger dan bij leeftijdgenoten met een sinusritme.15)

Het risico op trombo-embolische complicaties is bij een eerste manifestatie van atriumfibrilleren gedurende de eerste 48 uur evenmin verhoogd. Patiënten met paroxismaal atriumfibrilleren of atriumfibrilleren dat langer dan 48 uur duurt, hebben echter gemiddeld ongeveer een vijfmaal zo hoog risico op trombo-embolische complicaties, vooral op een ischemisch CVA, als patiënten zonder atriumfibrilleren.16) Soms is een acute arteriële afsluiting van de onderste extremiteit of van de darmen de uitingsvorm van een trombo-embolie.17) Naast het verhoogde risico op trombo-embolie hebben patiënten met atriumfibrilleren een kortere levensverwachting dan patiënten zonder atriumfibrilleren.18)

De aanwezigheid van comorbiditeit bepaalt in belangrijke mate de grootte van het risico op trombo-embolische complicaties. Bij patiënten met atriumfibrilleren en een (tegenwoordig zeldzame) reumatische klepafwijking is dit risico sterk verhoogd in vergelijking met de algemene bevolking.19) Voor patiënten met atriumfibrilleren zonder reumatische klepafwijkingen zijn de sterkste voorspellers voor het optreden van een ischemisch CVA een eerder doorgemaakt CVA of TIA en leeftijd boven de 75 jaar. In mindere mate vergroten een leeftijd boven de 65 jaar, hypertensie, vaatlijden (zoals doorgemaakt myocardinfarct en perifeer arterieel vaatlijden), hartfalen, diabetes mellitus en vrouwelijk geslacht het risico op een ischemisch CVA. Het risico op een ischemisch CVA kan ingeschat worden met behulp van de CHA2DS2-VASc-score, zie tabel 1.20)

Het risico op een ischemisch CVA zonder antitrombotische behandeling loopt op van minder dan 1% per jaar bij patiënten jonger dan 60 jaar zonder risicofactoren tot meer dan 12% bij patiënten ouder dan 75 jaar met meerdere risicofactoren. Patiënten met paroxismaal atriumfibrilleren lopen een even hoog risico als patiënten met persisterend of permanent atriumfibrilleren.21)

Een patiënt met langer bestaand atriumfibrilleren heeft tijdens en in de eerste vier weken na cardioversie nog een verhoogd risico op trombo-embolische complicaties. Soms wordt ook na die tijd de antitrombotische medicatie gecontinueerd, vooral bij een hoog risico op (paroxismaal) recidiveren van het atriumfibrilleren.

Herstel sinusritme versus verlaging ventrikelfrequentieNHG Samenvattingskaart

Atriumfibrilleren dat op het moment van diagnose korter dan 48 uur bestaat gaat in meer dan de helft van de gevallen weer spontaan over in een sinusritme.22)

Na de eerste 48 uur wordt de kans op spontaan herstel kleiner naarmate het atriumfibrilleren langer bestaat. Herstel van het sinusritme kan ook worden bereikt door medicamenteuze of elektrische cardioversie. Voor medicamenteuze cardioversie staan enkele antiaritmica ter beschikking, die oraal of intraveneus kunnen worden toegediend.23) Vooral bij kort bestaand atriumfibrilleren kan kortdurend gebruik van deze middelen tot sinusritme leiden. Bij elektrische cardioversie probeert men tijdens algehele anesthesie met een of enkele elektroshocks het sinusritme te herstellen.

Voor (elektrische of medicamenteuze) cardioversie bij atriumfibrilleren dat langer dan 48 uur bestaat, is antistolling door middel van orale antico-agulantia gedurende drie tot vier weken voorafgaand aan de behandeling nodig. Bij korter bestaand atriumfibrilleren is dat niet nodig.

Op pathofysiologische gronden wordt verondersteld dat patiënten met atriumfibrilleren baat hebben bij cardioversie. Onderzoeken maken echter duidelijk dat met betrekking tot symptomen en prognose (herhaalde) cardioversie geen verbetering geeft in vergelijking met een behandeling waarbij de ventrikelfrequentie wordt verlaagd.24) Na medicamenteuze of elektrische cardioversie is immers vaak onderhoudstherapie met antiaritmica nodig om de kans op terugval in atriumfibrilleren te verkleinen en desondanks is de recidiefkans groot. Zo heeft slechts 30 tot 50% van de patiënten met persisterend atriumfibrilleren één jaar na elektrische cardioversie nog een sinusritme, ondanks ondersteunende medicatie.25) Bovendien veroorzaakt de na cardioversie gebruikte antiaritmische medicatie om de recidiefkans op atriumfibrilleren te verkleinen vaak bijwerkingen en is deze potentieel juist aritmogeen: de gebruikte middelen kunnen vooral aanleiding geven tot ventriculaire aritmie en worden daarom niet door de huisarts geïnitieerd. Op basis van deze gegevens wordt cardioversie in het algemeen niet aanbevolen, behalve wanneer klachten daartoe aanleiding geven en bij patiënten jonger dan 65 jaar. Bij patiënten met paroxismaal atriumfibrilleren bij wie medicamenteus beleid faalt, kan men (percutane) chirurgische interventies, zoals longvenekatheterisolatie, overwegen (zie Verwijzing).

Tabel 1 CHA2DS2-VASc-score voor het inschatten van het risico op ischemisch CVA bij patiënten met atriumfibrilleren (> 48 uur of paroxismaal)

LetterKenmerkScore
CHartfalen (Congestive heart failure)1
HHypertensie1
A2Leeftijd = 75 jaar (Age)2
DDiabetes mellitus1
S2CVA/TIA/trombo-embolie ( Stroke)2
VVaatlijden1
ALeeftijd 65-74 jaar (Age)1
ScVrouwelijk geslacht (Sex category)1*
* Geldt niet als vrouwelijk geslacht de enige risicofactor is.
Bij een totaalscore van 0 is sprake van een laag risico op een ischemisch CVA (ongeveer 0,5% per jaar), bij 1 een matig risico (ongeveer 1%) en bij 2 of hoger een hoog risico (oplopend tot meer dan 12%; gemiddeld ongeveer 5%).

Antitrombotische behandelingNHG Samenvattingskaart

Cumarinederivaten, DOAC’s en acetylsalicylzuur reduceren het risico op een trombo-embolie, maar vergroten ook de kans op bloedingen. Acetylsalicylzuur verlaagt het risico op een ischemisch CVA veel minder dan cumarinederivaten (relatieve risicoreductie 20% versus 60%), maar het risico op bloedingen is iets kleiner (absolute risicotoename op een ernstige bloeding 0,2% versus 0,3%).

De combinatie van acetylsalicylzuur met clopidogrel is weliswaar effectiever bij de preventie van een ischemisch CVA dan acetylsalicylzuur alleen, maar omdat door deze combinatie het risico op grote bloedingen toeneemt, wordt dit beschermende effect tenietgedaan. Deze zogenaamde ‘duale’ aggregatieremming heeft dan ook geen meerwaarde boven enkele remming met acetylsalicylzuur. Daarnaast is acetylsalicylzuur bij patiënten die ouder zijn dan ongeveer 75 jaar niet meer effectief om een ischemisch CVA bij atriumfibrilleren te voorkomen, hoewel acetylsalicylzuur in deze leeftijdsgroep nog wel beschermt tegen andere cardiovasculaire gebeurtenissen.26)

De directe orale anticoagulantia (de zogenoemde DOAC’s, ook wel NOAC’s: de directe trombineremmers en directe factor Xa-remmers) zijn eveneens effectiever dan acetylsalicylzuur.27) Daarnaast zijn ze niet minder effectief dan cumarinederivaten en veroorzaakten ze in onderzoeksverband minder intracerebrale bloedingen.28) Anders dan bij cumarinederivaten is controle van de mate van ontstolling door bepaling van de INR (‘international normalized ratio’) bij DOAC’s niet nodig. Terughoudendheid met DOAC’s is echter geboden bij kwetsbare ouderen, patiënten met een verminderde nierfunctie en bij patiënten met een mogelijk slechte therapietrouw.

Richtlijnen diagnostiekNHG Samenvattingskaart

Bij de volgende klachten en bevindingen is er reden om aan atriumfibrilleren te denken en (door palpatie van de pols29) of auscultatie van het hart) het hartritme te bepalen:

  • kortademigheid;
  • verminderde inspanningstolerantie;
  • hartkloppingen;
  • duizeligheid in de zin van licht gevoel in het hoofd of het gevoel flauw te vallen;
  • wegrakingen;
  • druk op de borst;
  • een TIA of CVA.30)

Ook bij iedere patiënt bij wie de bloeddruk wordt gemeten beoordeelt de huisarts, praktijkondersteuner of praktijkassistent het hartritme om ook in afwezigheid van klachten atriumfibrilleren op te sporen. Algemene screening wordt niet geadviseerd.6 )

Anamnese en lichamelijk onderzoek zijn gericht op de actuele klacht, de ritmestoornis, mogelijke oorzaken en comorbiditeit, en op eventuele gevolgen van atriumfibrilleren. De diagnose atriumfibrilleren wordt gesteld op grond van een ECG.

Bij een vermoeden van atriumfibrilleren kan de huisarts ook besluiten eerst een ECG te maken en afwijken van de volgorde van onderstaande aanbevelingen.

AnamneseNHG Samenvattingskaart

Vraag naar klachten die kunnen samenhangen met atriumfibrilleren:

  • Heeft de patiënt hartkloppingen? Hoelang bestaan ze; zijn ze er continu of in aanvallen? Ontstaan en stoppen ze plotseling of geleidelijk? Bij aanvallen: hoe vaak zijn er aanvallen, hoelang duren ze, voelen ze regelmatig of onregelmatig, sinds wanneer bestaan ze, en wanneer ontstaan ze (zie hieronder voor uitlokkende factoren)?
  • Heeft de patiënt last van duizeligheid of wegrakingen?
  • Zijn er klachten passend bij hartfalen? Zie de NHG-Standaard Hartfalen.
  • Zijn er angineuze klachten? Zie de NHG-Standaarden Acuut coronair syndroom en Stabiele angina pectoris.

Vraag naar mogelijk uitlokkende factoren:

  • Heeft de patiënt koorts? Zijn er aanwijzingen voor anemie of hyperthyroïdie? Zie de NHG-Standaarden Anemie en Schildklieraandoeningen.
  • Ontstaan de klachten in een periode van stress, tijdens lichamelijke inspanning of postprandiaal?
  • Is er sprake van overmatig koffie- of alcoholgebruik, of van drugsgebruik?
  • Gebruikt de patiënt medicatie, met name bètasympathicomimetica, levothyroxine of corticosteroïden?

Vraag naar mogelijke complicaties:

  • Zijn er klachten die wijzen op trombo-embolische complicaties, met name een TIA of een CVA? Zie de NHG-Standaard Beroerte.

Vraag (of raadpleeg het dossier van de patiënt) naar onderliggende aandoeningen en belangrijke comorbiditeit:

  • Is de patiënt bekend met CVA of TIA, hartkleplijden, hypertensie, angina pectoris, myocardinfarct, hartfalen, diabetes mellitus, hyperthyroïdie of COPD?
  • Komt plotse hartdood voor in de familie van de patiënt (zie Verwijzing)?

Lichamelijk onderzoekNHG Samenvattingskaart

Verricht de volgende onderzoeken:

  • Bloeddrukmeting: meet de bloeddruk handmatig. Ook bij atriumfibrilleren wordt de bovendruk afgelezen zodra bij het leeglopen van de manchet de eerste geluiden te horen zijn.31)
  • Auscultatie van het hart: stel het ritme en de frequentie van de hartslag vast. Bepaal de frequentie door gedurende ten minste dertig seconden te tellen. Is de frequentie in rust lager dan negentig slagen per minuut, dan wordt deze nogmaals bepaald na lichte inspanning (bijvoorbeeld uitkleden). Let op souffles die kunnen wijzen op hartklepgebreken. Een wisselende luidheid van de eerste harttoon past bij atriumfibrilleren.
  • Beoordeling van tekenen van hartfalen zoals: in linkerzijligging een heffende of verbrede (meer dan twee vingers palpabele) ictus cordis of tekenen van overvulling, zoals (basale) pulmonale crepitaties, verhoogde CVD, gestuwde halsvenen, leververgroting, ascites en perifeer oedeem.

Houd, als bij de anamnese een vermoeden van een onderliggende oorzaak of andere uitlokkende factoren ontstaat, hier rekening mee tijdens het lichamelijk onderzoek. Verricht bij een vermoeden van trombo-embolische complicaties (zoals TIA, CVA of perifere arteriële vaatafsluiting) ook daarop gericht onderzoek.

Aanvullend onderzoekNHG Samenvattingskaart

Standaard-ECG

Laat bij het vermoeden van atrium-fibrilleren een 12-kanaals-ECG maken. Voor het stellen van de diagnose atriumfibrilleren volstaat een ritmestrook, maar met een ECG kan ook andere relevante pathologie worden aangetoond of uitgesloten. Het kenmerkende ECG-beeld bij atriumfibrilleren laat de chaotische atriale activiteit als een golvende basislijn zien; er zijn geen P-toppen.De afstanden tussen de QRS-complexen zijn volledig irregulair. Voor een correcte interpretatie van een ECG is kennis en ervaring vereist.32 )Een ECG kan ook een doorgemaakt myocardinfarct of linkerventrikelhypertrofie aantonen. Een normaal ECG sluit deze echter niet uit. Het Wolff-Parkinson-White-syndroom kan eveneens met behulp van het ECG worden gediagnosticeerd, maar niet worden uitgesloten. Bij dit syndroom is er een extra verbinding tussen atria en ventrikels, die tijdens atriumfibrilleren kan leiden tot een hoge ventrikelfrequentie en daarmee soms tot een plotselinge hartdood.33)

Een sinusritme bij een standaard-ECG sluit paroxismaal atriumfibrilleren niet uit.

Ambulante ritmeregistratie

Verricht een Holter-registratie bij het vermoeden van paroxismaal atriumfibrilleren, waarbij de patiënt frequente aanvallen (eenmaal of vaker per 24 uur een aanval) heeft.

Maak bij minder frequente aanvallen gebruik van een eventrecorder, die een kortdurende registratie maakt als de patiënt klachten ervaart. Overweeg bij ouderen gebruik te maken van een automatische eventrecorder.34)

Vaak kunnen huisartsen deze onderzoeken in eigen beheer (laten) doen. Daarnaast kunnen huisartsen afspraken maken om binnen de waarneming in avond-, nacht- en weekenddienst op de huisartsenpost of de spoedeisende hulp van het ziekenhuis bij de patiënt tijdens klachten een ECG te laten maken.

Laboratoriumonderzoek

Laat de volgende laboratoriumbepalingen uitvoeren:

  • TSH en, indien afwijkend, vrije T4; atriumfibrilleren kan de enige klinische uiting van hyperthyroïdie zijn;
  • Hb; anemie kan een uitlokkende factor zijn;
  • glucose; diabetes mellitus is een belangrijke comorbiditeit met consequenties voor het verdere beleid;
  • eGFR (nierfunctie) en kalium; uitgangswaarden bij het begin van de behandeling met digoxine en antitrombotische behandeling.

Het bestaan van atriumfibrilleren is op zichzelf geen reden voor bepaling van een B-type natriuretisch peptide (BNP of NT-proBNP).35) Bij vermoeden van hartfalen is deze bepaling echter wel geïndiceerd (zie de NHG-Standaard Hartfalen). Overigens zullen de meeste patiënten met atriumfibrilleren zonder hartfalen verhoogde waarden hebben.

Verwijs met spoed per ambulance:

wanneer de patiënt hemodynamisch instabiel is (neiging tot cardiogene shock, astma cardiale of acute verergering van chronisch hartfalen);

wanneer de patiënt tevens instabiele angina pectoris (in rust) heeft.

Overleg direct met een cardioloog:

wanneer een jonge patiënt (arbitrair < 65 jaar) korter dan 48 uur atriumfibrilleren heeft; een cardioversie is dan vaak succesvol en kan zonder antistolling plaatsvinden.

Overweeg direct overleg met een cardioloog:

wanneer een oudere patiënt (arbitrair > 65 jaar) korter dan 48 uur atriumfibrilleren heeft met daarbij veel klachten; een cardioversie kan baat hebben en zonder antistolling plaatsvinden.

Echocardiografie

Echocardiografie is in enkele regio’s direct voor de huisarts beschikbaar in een diagnostisch centrum. Verwijs, indien echocardiografie niet direct beschikbaar is, naar een cardioloog. Een indicatie voor echocardiografie is het vermoeden van een hartklepafwijking of hartfalen (zie Verwijzing).

EvaluatieNHG Samenvattingskaart

  • Wanneer de huisarts een regelmatige hartslag vaststelt (aan de pols of op het ECG), kan atriumfibrilleren op dat moment worden uitgesloten. Bij aanvalsgewijze klachten kan de patiënt wel paroxismaal atriumfibrilleren hebben.
  • Stel de diagnose atriumfibrilleren op grond van een ECG. De diagnose paroxismaal atriumfibrilleren wordt gesteld op grond van een ECG tijdens een aanval, of op grond van de uitslag van een Holter-registratie of onderzoek met een eventrecorder.
  • Stel vast of het atriumfibrilleren korter of langer duurt dan 48 uur.
  • Stel op grond van de beschikbare gegevens over het beloop vast of de patiënt een eerste aanval van atriumfibrilleren heeft, dan wel paroxismaal, (langdurig) persisterend of permanent atriumfibrilleren (zie Begrippen).
  • Voor besluitvorming over het antitrombotisch beleid is het van belang of er relevante comorbiditeit is: een eerder doorgemaakte trombo-embolie (zoals CVA of TIA), hartklepafwijkingen, verminderde nierfunctie, vaatlijden, (al dan niet behandelde) hypertensie, diabetes mellitus of (mogelijk) hartfalen.20 )

Tabel 2 Voor- en nadelen van cumarinederivaten en DOAC’s

 VoordelenNadelen
CumarinederivatenJarenlange ervaring met bewezen effectiviteit, ook bij ouderen en bij patiënten met nierfalen.Veel interacties, waardoor instelling (soms) lastig kan zijn.
 INR-controle helpt therapietrouw te monitoren.Patiënt is afhankelijk van INR-controles.
DOACEven effectief als cumarinederivaten bij voorkómen van trombotische events.Weinig bewijs bij kwetsbare ouderen.
 Vaste dosering, waardoor INR-controles niet meer nodig zijn.Therapietrouw lastiger te monitoren.
 Minder hersenbloedingen dan bij cumarinegebruik.Meer maag-/darmbloedingen bij ouderen dan bij cumarinegebruik.

Tabel 3 Belangrijkste contra-indicaties en interacties voor antitrombotische medicatie

Contra-indicaties voor orale anticoagulantia (cumarinederivaten en DOAC’s)
  • overgevoeligheid en recente (arbitrair < 3 maanden geleden) klinisch significante bloeding
  • ernstige nierfunctiestoornis
  • ernstige leverfunctiestoornis
  • ernstige hypertensie (diastolische tensie herhaaldelijk > 120 mm Hg)
  • hemorragische diathese (zoals trombocytopenie, trombocytopathie, hemofilie)
  • huidige of recente ulcera in tractus digestivus, oesofagusvarices
  • verminderde therapietrouw (vooral van belang bij DOAC's, omdat daarbij geen INR-controle plaatsvindt)
  • kunsthartklep of reumatische mitraalklepstenose (geldt alleen voor DOAC’s)
Interacties met comedicatie:
  • cumarinederivaten: de belangrijkste interacties zijn met cotrimoxazol, miconazol (alle toedieningsvormen), piroxicam, fenylbutazon, acetylsalicylzuur en carbasalaatcalcium > 100 mg/dag, combinatiepreparaat met vitamine K. Gelijktijdig gebruik met deze middelen wordt ontraden.
  • DOAC’s: informatie over interacties met DOAC’s is aan verandering onderhevig. Raadpleeg hiervoor het Farmacotherapeutisch Kompas.
Contra-indicaties voor acetylsalicylzuur
  • actieve of recente (arbitrair < 3 maanden geleden) klinisch significante bloeding
  • huidige of recente ulcera in tractus digestivus
  • gastritis
  • hypoprotrombinemie

Richtlijnen beleidNHG Samenvattingskaart

Jongere patiënten komen in aanmerking voor beoordeling door een cardioloog (zie Verwijzing).

Patiënten van 65 jaar en ouder met atriumfibrilleren kunnen vaak goed in de huisartsenpraktijk behandeld worden, wanneer de voor het beleid relevante comorbiditeit goed in beeld is en eventuele klachten en symptomen adequaat kunnen worden behandeld. Bij onzekerheid over de aanwezigheid van mogelijk relevante cardiovasculaire comorbiditeit (zoals eventueel kleplijden en hartfalen), onvoldoende reactie op behandeling of op verzoek van de patiënt kan (eenmalige) consultatie van een cardioloog geïndiceerd zijn (zie Verwijzing).

Bij onderliggende pathologie, zoals een anemie of (subklinische) hyperthyroïdie, dient de huisarts het beleid ook daarop te richten (zie de NHG-Standaarden Anemie en Schildklieraandoeningen).

Tabel 4 Start behandeling met cumarinederivaat (acenocoumarol of fenprocoumon)

 acenocoumarol 1 mgfenprocoumon 3 mg
 < 70 jaarrelatieve contra-indicatie of > 70 jaar< 70 jaarrelatieve contra-indicatie of > 70 jaar
eerste dag6 mg (6 tabletten)4 mg (4 tabletten)12 mg (4 tabletten)6 mg (2 tabletten)
tweede dag4 mg (4 tabletten)2 mg (2 tabletten)6 mg (2 tabletten)3 mg (1 tablet)
derde dag2 mg (2 tabletten)1 mg (1 tablet)3 mg (1 tablet)1,5 mg (0,5 tablet)

VoorlichtingNHG Samenvattingskaart

  • Leg uit dat atriumfibrilleren een hartritmestoornis is, waarbij het hart onregelmatig en meestal snel klopt. Soms veroorzaakt dit geen klachten, maar de meeste patiënten voelen hartkloppingen, zijn snel moe of ervaren een vermindering van hun inspanningsvermogen. Dit kan bepaalde (beroeps-)werkzaamheden belemmeren.
  • Een aantal factoren, zoals alcohol, koffie, drugs en (eventueel beroepsgerelateerde) stress, kunnen atriumfibrilleren uitlokken. Het advies luidt daarom eventuele uitlokkende factoren zo mogelijk te vermijden.
  • Leg uit dat het hartritme zich in meer dan de helft van de gevallen spontaan herstelt, wanneer het atriumfibrilleren niet langer dan 48 uur bestaat.22) Daarom kan men, als de patiënt weinig klachten heeft, vanaf het begin van de klachten 48 uur afwachten. Zijn er klachten in combinatie met een snelle hartslag, dan kan de frequentie met medicijnen worden verlaagd. Als het atriumfibrilleren samenhangt met een onderliggende uitlokkende ziekte, bijvoorbeeld een longontsteking, normaliseert het ritme meestal nadat de patiënt hiervan hersteld is.36)
  • Leg uit dat medicijnen ter vertraging van de hartslag zinvol zijn, wanneer het atriumfibrilleren langer dan 48 uur bestaat en er tevens een snelle hartslag is. Daardoor kunnen eventuele klachten verminderen en kan de patiënt zich beter inspannen.
  • Bij paroxismaal atriumfibrilleren en atriumfibrilleren dat langer dan 48 uur duurt, bestaat een verhoogd risico op complicaties door stolsels die vanuit het hart vooral naar de hersenen getransporteerd worden. Op die manier kunnen ze leiden tot een TIA, ischemisch CVA of perifere trombo-embolie.
  • Leg uit dat het risico op een trombo-embolie hoger is naarmate er meer risicofactoren zijn. Hierbij kunnen de elementen uit de CHA2DS2-VASc-score worden gebruikt [tabel 1].20)
  • Afhankelijk van de aanwezigheid van risicofactoren is een behandeling met orale anticoagulantia noodzakelijk. Deze behandeling vergroot weliswaar de kans op bloedingen (bijvoorbeeld bij een ongeval of uit het maagdarmkanaal), maar de voordelen zijn groter dan de nadelen.
  • Leg uit wat de verschijnselen zijn van een TIA, CVA (zie de NHG-Standaard Beroerte) en perifere trombo-embolie en instrueer de patiënt om direct contact op te nemen met de (dienstdoende) huisarts wanneer deze verschijnselen zich voordoen.
  • Overleg bij een patiënt met paroxismaal atriumfibrilleren die frequent aanvallen heeft met klachten, met de patiënt over de mogelijkheden om de aanvalsfrequentie te verminderen. Verwijs een patiënt die wil worden behandeld naar een cardioloog, die in het algemeen een behandeling met medicijnen zal voorstellen (zie Verwijzing).

Verwijs de patiënt, in aansluiting op de gegeven mondelinge voorlichting, naar de NHG-publiekswebsite www.thuisarts.nl. Deze informatie is gebaseerd op deze NHG-Standaard.

Medicamenteuze behandelingNHG Samenvattingskaart

Bij atriumfibrilleren langer dan 48 uur of van onbekende duur, en bij paroxismaal atriumfibrilleren wordt antitrombotische medicatie voorgeschreven. Daarnaast wordt op indicatie medicatie voorgeschreven om de ventrikelfrequentie te verlagen. Met deze middelen kan gelijktijdig worden gestart. Verwijs de patiënt bij een indicatie voor (medicamenteuze) cardioversie naar de cardioloog (zie Verwijzing).

Medicatie ter preventie van een trombo-embolie

Onderstaande adviezen gelden voor patiënten met atriumfibrilleren van 65 jaar en ouder; jongere patiënten komen in aanmerking voor beoordeling door een cardioloog (zie Verwijzing).

  • Adviseer een cumarinederivaat of DOAC aan alle vrouwen van 65 jaar en ouder en aan alle mannen van 75 jaar en ouder (patiënten met een CHA2DS2-VASc-score van 2 of hoger).37)
  • Bespreek met mannen van 65 tot 75 jaar zonder cardiovasculaire comorbiditeit (patiënten met een CHA2DS2-VASc-score van 1) dat het voordeel van antitrombotische medicatie (preventie van een trombo-embolie) niet opweegt tegen het nadeel daarvan (risico op bijwerkingen, zoals bloedingen) en dat om die reden antitrombotische medicatie niet geïndiceerd is.37) Geïsoleerd atriumfibrilleren lijkt op deze leeftijd overigens uitzonderlijk, omdat atriumfibrilleren meestal het gevolg is van of samengaat met andere cardiovasculaire morbiditeit.
  • In tabel 3 staan de (relatieve) contra-indicaties en interacties van cumarinederivaten en DOAC’s. Overweeg, indien er voor beide een contra-indicatie bestaat, acetylsalicylzuur te adviseren. Bij patiënten die ouder zijn dan ongeveer 75 jaar is acetylsalicylzuur niet meer effectief om een ischemisch CVA bij atriumfibrilleren te voorkomen. Acetylsalicylzuur beschermt in deze leeftijdsgroep nog wel tegen andere cardiovasculaire gebeurtenissen.38)
  • Informeer gebruikers van orale anticoagulantia over bijwerkingen en alarmsymptomen van gastro-intestinale bloedingen.
  • Beoordeel bij iedere vorm van antitrombotische behandeling of maagbescherming is geïndiceerd (zie de NHG-Standaard Maagklachten).
  • Meld ernstige bijwerkingen van cumarinederivaten en vermoede bijwerkingen van DOAC’s bij het Nederlandse bijwerkingencentrum LAREB (www.lareb.nl). Ook als de causaliteit (nog) niet vaststaat, is melden van vermoede bijwerkingen van deze nieuwe geneesmiddelgroepen zinvol, omdat alleen bij landelijke registratie eventuele trends en nieuwe bijwerkingen zichtbaar worden.
  • Het is van belang dat er op regionaal niveau afspraken zijn tussen de eerste en tweede lijn over wat te doen bij calamiteiten en (onverwachte) bijwerkingen, conform het advies van de Orde van Medisch Specialisten.39)
Keuze tussen cumarinederivaten en DOAC’s

DOAC’s zijn een gelijkwaardig alternatief voor cumarinederivaten voor de meeste patiënten met de indicatie niet-valvulair atriumfibrilleren.28) Het gebruiksgemak en het veiligheidsprofiel verschilt echter wel. Beoordeel bij een nieuwe indicatie voor antistolling samen met de patiënt aan de hand van tabel 2 in welke mate de genoemde factoren redenen zijn om te kiezen voor een DOAC of een cumarinederivaat.

Wees terughoudend met het gebruik van een DOAC bij:

  • patiënten met een verminderde nierfunctie (eGFR < 50 ml/min). Verwijs patiënten met een eGFR < 30 ml/min die toch met een DOAC wensen te starten, naar de tweede lijn;
  • kwetsbare ouderen vanwege de kans op gastro-intestinale bloedingen, met name bij degenen met een dergelijke bloeding in de voorgeschiedenis;
  • mogelijk slechte therapietrouw; omdat bij gebruik van een DOAC INR-controles niet nodig zijn, dient de huisarts er zeker van te zijn dat de patiënt therapietrouw is. Een strikte inname op vaste tijdstippen is noodzakelijk. De patiënt moet het belang van therapietrouw kennen en over voldoende motivatie en cognitieve vermogens beschikken om de tabletten volgens voorschrift in te nemen, zo nodig ondersteund door een medicijnrol of medicijndoos.

Patiënten voor wie regelmatige controles door een trombosedienst belastend zijn en de voorkeur geven aan cumarinederivaten kunnen kiezen voor zelfcontrole van de INR-waarden.40) Zie voor absolute en relatieve contra-indicaties van DOAC’s en cumarinederivaten tabel 3. Bij de behandeling met cumarinederivaten wordt samengewerkt met de trombosedienst.

Cumarinederivaten (acenocoumarol, fenprocoumon)

Voor welk cumarinederivaat wordt gekozen, wordt mede bepaald door afspraken met de plaatselijke trombosedienst. In Nederland heeft men de beschikking over het kortwerkende acenocoumarol 1 mg en het langwerkende fenprocoumon 3 mg.

In het algemeen adviseren trombosediensten de tabletten eenmaal per dag ’s avonds in te nemen, zodat bij een sterk afwijkende INR de dosering nog op de dag van controle kan worden aangepast.

Bij het starten van een cumarinederivaat wordt de eerste dagen een oplaaddosis gegeven volgens tabel 4.

Na de derde dag wordt de vervolgdosering bepaald op geleide van de INR.

Overweeg zelfcontrole bij patiënten die regelmatige controle door een trombosedienst belastend vinden.40)

Bij cumarinederivaten moet de instelling door de trombosedienst gericht zijn op een INR tussen 2,0 en 3,0.41)

DOAC’s
  • DOAC’s lijken onderling niet in effectiviteit te verschillen.42) Er zijn mogelijk verschillen in veiligheidsprofiel tussen de DOAC’s onderling, maar er is onvoldoende bewijs om op grond hiervan een specifieke DOAC aan te bevelen.
  • Momenteel is alleen voor dabigatran een antidotum beschikbaar (idarucizumab). De klinische betekenis hiervan is nog onduidelijk.43)
  • Controleer jaarlijks de nierfunctie en vaker indien deze reeds verminderd is of verslechtert.
  • Adviseer dabigatran of rivaroxaban tijdens een maaltijd in te nemen.
  • Bij verslechtering van de nierfunctie gedurende de behandeling is dosisaanpassing noodzakelijk [tabel 5].
  • Indien de eGFR geleidelijk daalt tot onder de 30 ml/min en er geen bijkomende problemen zijn, is overleg met een specialist niet noodzakelijk. Pas de dosering zelf aan op basis van tabel 5.
  • Zet patiënten die dabigatran gebruiken bij een eGFR < 30 ml/min over op een cumarinederivaat of eventueel in overleg met een specialist op een andere DOAC.

Tabel 5 Doseringen DOAC’s bij atriumfibrilleren

DOACBehandelschemaBeleid bij eGFR < 50 ml/min en andere redenen voor dosisaanpassing
Apixaban2 dd 5 mgeGFR 10-30 ml/min: 2 dd 2,5 mg
Dabigatran2 dd 150 mgeGFR 30-50 ml/min, leeftijd 75-80 jaar, of met gastritis, oesofagitis of bij patiënten met meer kans op bloedingen: overweeg 2 dd 110 mg
eGFR < 30 is een absolute contra-indicatie
Bij ouderen > 80 jaar of bij gebruik van verapamil dosering aanpassen: 2 dd 110 mg
Edoxaban1 dd 60 mgeGFR 10-50 ml/min, patiënten ≤ 60 kg of bij gelijktijdig gebruik van ciclosporine, dronedaron, erytromycine
of ketoconazol: 1 dd 30 mg
Rivaroxaban1 dd 20 mgeGFR 10-50 ml/min: 1 dd 15 mg
Overschakelen van een DOAC naar een cumarinederivaat
  • Overweeg om, zo nodig in overleg met de cardioloog die de prescriptie van DOAC’s geïnitieerd heeft, patiënten actief over te zetten van een DOAC naar een cumarinederivaat als de nierfunctie verslechtert, er bijwerkingen zijn, de algehele kwetsbaarheid toeneemt of de therapietrouw onvoldoende blijkt. Overleg over de wijze van omzetting van medicatie met de trombosedienst.44)
Overschakelen van rivaroxaban, apixaban en edoxaban naar een cumarinederivaat
  • Start het cumarinederivaat; een opbouwschema is niet nodig (acenocoumarol 2 of 1 mg, fenprocoumon 3 of 1,5 mg [tabel 4, derde dag]). Gedurende enkele dagen gebruikt de patiënt beide middelen.
  • Bepaal na twee dagen de INR, altijd vóór inname van de DOAC, herhaal dit zo nodig twee tot drie keer per week. Staak de DOAC zodra de INR ≥ 2,0 is.
  • Geef de middelen niet langer dan veertien dagen gelijktijdig.
Overschakelen van dabigatran naar een cumarinederivaat
  • Bij eGFR ≥ 50 ml/min: begin drie dagen vóór stopzetting van dabigatran met het cumarinederivaat; een opbouwschema is niet nodig (acenocoumarol 2 of 1 mg, fenprocoumon 3 of 1,5 mg [tabel 4, derde dag]).
  • Bij eGFR 30 tot 50 ml/min: begin twee dagen vóór stopzetting van dabigatran met het cumarinederivaat.
  • Bepaal twee dagen na het staken van dabigatran de INR, herhaal dit zo nodig twee tot drie keer per week.
Overschakelen van een cumarinederivaat naar een DOAC

Overzetten op een DOAC van een patiënt die naar tevredenheid gebruiker is van een cumarinederivaat wordt niet geadviseerd. Ga, als een patiënt aangeeft over te willen stappen op een DOAC, samen met de patiënt na of dit op een verantwoorde wijze mogelijk is. Zie hiervoor: keuze tussen cumarinederivaten en DOAC’s en tabel 2.

Bij gebruik van acenocoumarol:

  • Laatste INR ≤ 4,0. Dag 0: stop acenocoumarol, dag 1: start DOAC.
  • Laatste INR > 4,0. Dag 0: stop acenocoumarol, dag 2: start DOAC.

Bij gebruik van fenprocoumon:

Stop het cumarinederivaat en bepaal na twee dagen de INR. Herhaal de INR-bepaling zo nodig twee tot drie keer per week tot de INR < 2,0 is, start dan de DOAC (edoxaban INR ≤ 2,5).

Acetylsalicylzuur

De dosering van acetylsalicylzuur is 80 mg per dag.45)

Een aantal patiënten met atriumfibrilleren wordt nu door de huisarts behandeld met acetylsalicylzuur, terwijl volgens de thans gevolgde risicostratificatie een oraal anticoagulans geïndiceerd is. Het gaat daarbij om alle vrouwelijke patiënten ouder dan 65 jaar, alle patiënten ouder dan 75 jaar en mannelijke patiënten tussen 65 en 75 jaar met één van de volgende bijkomende aandoeningen: hypertensie (nu of in de voorgeschiedenis), diabetes mellitus, hartfalen en vaatlijden. Daarom is het van belang dat de huisarts tijdens de jaarlijkse evaluatie van deze patiënten extra aandacht besteedt aan de keuze van antitrombotische medicatie en deze, in nauw overleg met de patiënt, zo nodig aanpast.

Medicatie ter verlaging van de ventrikelfrequentie

Het doel van de medicamenteuze behandeling is verlaging van de ventrikelfrequentie tot minder dan 110 slagen per minuut in rust en zo klachten weg te nemen of te verminderen.46) Frequentieverlaging leidt tot een betere vulling van de kamers waardoor de cardiac output toeneemt, hetgeen resulteert in een verbeterde inspanningstolerantie. Bij patiënten met atriumfibrilleren en een ventrikelfrequentie in rust van meer dan 110 slagen per minuut en bij patiënten met klachten bij inspanning (zoals dyspneu en druk op de borst) is medicatie ter verlaging van de frequentie geïndiceerd.

Geef een bètablokker, tenzij de patiënt tekenen van overvulling heeft (zoals orthopneu/nachtelijke dyspneu, crepiteren, verhoogde CVD en perifeer oedeem dat niet verklaard wordt door chronische veneuze insufficiëntie) bij al dan niet bekend hartfalen. Na correctie van eventuele overvulling met diuretica kunnen bètablokkers wel gestart en zo nodig geleidelijk in dosering opgehoogd worden. Ook bij een patiënt met stabiele angina pectoris of een doorgemaakt myocardinfarct is een bètablokker eerste keus.

Geef bij een contra-indicatie voor een bètablokker (bijvoorbeeld bij ernstig astma) een calciumantagonist (diltiazem of verapamil).

Voeg digoxine toe bij onvoldoende daling van de ventrikelfrequentie bij maximale dosering van de bètablokker of diltiazem of verapamil. De combinatie van een bètablokker met een calciumantagonist wordt niet geadviseerd.47)

Geef bij (het vermoeden van) hartfalen digoxine ter verlaging van de ventrikelfrequentie. Bij hartfalen zonder verschijnselen van overvulling kan in plaats van digoxine ook een bètablokker worden voorgeschreven. De calciumantagonisten diltiazem en verapamil zijn bij hartfalen gecontra-indiceerd.48)

Voor alle middelen geldt dat de dosering gaandeweg wordt opgehoogd op geleide van klachten en ventrikelfrequentie.

Bètablokkers

Wanneer een bètablokker geïndiceerd is, gaat de voorkeur uit naar metoprolol (de vorm met vertraagde afgifte) eenmaal daags 50 tot 200 mg.49) De meeste patiënten zijn ouderen, bij wie een lage dosering vaak afdoende is. Sotalol is een antiaritmicum met, naast bètablokkeractiviteit, klasse-III-antiaritmische eigenschappen; vanwege de kleine kans op aritmogene bijwerkingen wordt sotalol niet door de huisarts geïnitieerd.50) Bovendien zou sotalol kunnen resulteren in een cardioversie, voordat de patiënt adequaat is ingesteld op orale anticoagulantia.

Calciumantagonisten

Kies bij een indicatie voor een calciumantagonist voor diltiazem of verapamil. Diltiazem heeft de voorkeur, omdat verapamil sterker negatief-inotroop werkt.51) Voor diltiazem en verapamil geldt als dagdosering 120 tot 360 mg met gereguleerde afgifte.

Digoxine
  • Bepaal de nierfunctie. De renale excretie van digoxine vermindert bij het afnemen van de nierfunctie, waardoor toxische spiegels mogelijk zijn.
  • Geef een eenmalige oplaaddosering van 0,75 mg digoxine; vanaf de volgende dag is de onderhoudsdosering eenmaal daags 0,25 mg.
  • Geef bij een verhoogd risico op toxiciteit, patiënten ouder dan 70 jaar (arbitrair), een verminderde nierfunctie (eGFR < 50 ml/min) of een laag lichaamsgewicht (arbitrair < 55 kg) een oplaaddosering van driemaal daags 0,125 mg op de eerste dag en vervolgens een onderhoudsdosering van eenmaal daags 0,125 mg.
  • Geef bij hoogbejaarde patiënten (arbitrair > 85 jaar) of bij een combinatie van deze factoren na een oplaaddosis van driemaal daags 0,125 mg een dagdosis van 0,0625 mg.
  • Titreer de onderhoudsdosering op geleide van de ventrikelfrequentie. Let daarbij op het risico van toxiciteit.
  • Geef bij combinatie van digoxine met verapamil de helft, en bij een combinatie van digoxine met diltiazem driekwart van de gebruikelijke digoxinedosis, omdat interactie de spiegel van digoxine verhoogt.52) Wees extra alert op verschijnselen van intoxicatie (zie bijwerkingen hieronder).

Bijwerkingen treden vooral op bij overdosering. De belangrijkste zijn misselijkheid en braken, een totaal AV-blok, andere ritme- en geleidingsstoornissen en delier. Bijwerkingen zijn niet alleen het gevolg van de dosering, maar ook van de individuele gevoeligheid. Het bepalen van de digoxinespiegel heeft daarom vaak weinig waarde.

Preventieve medicatie bij paroxismaal atriumfibrilleren

Het wordt ontraden om zelf antiaritmica (zoals sotalol) te initiëren om het risico op het hernieuwd optreden van atriumfibrilleren na cardioversie/ablatie of het aantal paroxismen van atriumfibrilleren te verminderen. Deze middelen kunnen immers zelf ritmestoornissen veroorzaken. Bij patiënten met paroxismaal atriumfibrilleren die, al dan niet bij aanvallen, antiaritmica gebruiken vindt eventuele dosisaanpassing plaats na overleg met de cardioloog die de medicatie heeft geïnitieerd.53)

Controles
  • Zie bij een eerste aanval van atriumfibrilleren de patiënt twee dagen na het ontstaan van de klachten terug. Controleer op dat moment het ritme en de ventrikelfrequentie. Bestaat het atriumfibrilleren nog steeds, start dan antitrombotische medicatie en beoordeel of het nodig is de ventrikelfrequentie te verlagen (zie Medicamenteuze behandeling).
  • Controleer tijdens het instellen van de medicatie ter verlaging van de ventrikelfrequentie de patiënt wekelijks tot het behandelingsdoel is bereikt.
  • Besteed bij iedere controle aandacht aan tekenen van mogelijk hartfalen.
  • Controleer nadat het behandelingsdoel is bereikt de patiënt in ieder geval jaarlijks. Beoordeel tijdens deze controle de hartfrequentie en of de patiënt verschijnselen heeft van hartfalen. Beoordeel daarnaast bij patiënten die geen orale anticoagulantia gebruiken of er veranderingen zijn in relevante risicofactoren (leeftijd, comorbiditeit), waardoor de indicatie voor antitrombotische behandeling verandert. Controleer bij digoxinegebruik jaarlijks de nierfunctie en kaliumconcentraties en pas de dosering van digoxine zo nodig aan. Bij cardiovasculaire comorbiditeit kunnen aanvullende controles geïndiceerd zijn (zie de NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement).
  • Controleer bij gebruik van een DOAC jaarlijks de nierfunctie of vaker als deze reeds verminderd is of verslechtert.
  • Adviseer patiënten bij iedere controle om contact op te nemen bij braken, diarree en/of intercurrente infecties; door een (tijdelijk) verminderde nierfunctie kan aanpassing van de dosering van orale anticoagulantia noodzakelijk zijn. Dit geldt vooral voor DOAC’s, waarbij immers regelmatige controles van de stolling ontbreken.
Verwijzing

Verwijs patiënten met atriumfibrilleren:

  • bij een leeftijd < 65 jaar met een langer dan 48 uur bestaand atriumfibrilleren. Omdat atriumfibrilleren op jongere leeftijd zeldzaam is, is het zinvol met specialistisch onderzoek te proberen een onderliggende aandoening (zoals een klepafwijking of congenitale afwijking) aan te tonen of uit te sluiten;
  • bij patiënten met een verhoogd risico op een beroerte en een absolute contra-indicatie voor orale anticoagulantia die dit risico willen verlagen;
  • bij een ventrikelfrequentie < 50/min zonder frequentieverlagende medicatie om te laten beoordelen of een pacemaker geïndiceerd is;
  • bij persisterende klachten ondanks adequate ventrikelfrequentie (mogelijke indicatie voor cardioversie of chirurgische interventie);55)
  • bij onvoldoende daling van de ventrikelfrequentie door digoxine en bètablokker en (vermoeden van) hartfalen;
  • bij onvoldoende daling van de ventrikelfrequentie ondanks gebruik van twee frequentieverlagende middelen (mogelijke indicatie voor cardioversie of chirurgische interventie);55)
  • bij vermoeden van een hartklepafwijking en/of hartfalen (indicatie voor echodiagnostiek);56)
  • bij aanwezigheid van het Wolff-Parkinson-White-syndroom of wanneer in de familie van de patiënt plotse hartdood voorkomt;
  • bij paroxismaal atriumfibrilleren, wanneer de patiënt medicamenteuze behandeling ter preventie van aanvallen of vermindering van het aantal aanvallen wenst. Omdat contra-indicaties voor het gebruik van antiaritmica moeten worden uitgesloten, stelt de huisarts deze behandeling niet zelf in.57)

© 2017 Nederlands Huisartsen Genootschap

Tussentijdse actualisering 2017

Naar aanleiding van het NHG-Standpunt Anticoagulantia: cumarinederivaten en DOAC’s voortaan gelijkwaardig (NHG 2016) werden de standaarden Atriumfibrilleren en Diepe veneuze trombose en longembolie gezamenlijk geactualiseerd. Na voorbereidend werk op bureauniveau werd op 11 januari 2017 een bijeenkomst gehouden met vertegenwoordigers van beide ex-werkgroepen. Aanwezig waren: L.M. Wielaart, huisarts te Nieuwpoort, namens de HartVaatHAG, dr. W.A.M. Lucassen, huisarts te Zwaag en onderzoeker op de afdeling huisartsgeneeskunde van het AMC Amsterdam, P.P.E. Sival, huisarts te Utrecht, dr. M. van den Donk, epidemioloog en wetenschappelijk medewerker van de afdeling Richtlijnontwikkeling en Wetenschap, dr. J. de Jong, wetenschappelijk medewerker van de afdeling Richtlijnontwikkeling en Wetenschap en dr. Tj. Wiersma, senior wetenschappelijk medewerker van de afdeling Richtlijnontwikkeling en Wetenschap. Dr. G.J. Geersing, huisarts te Amsterdam en onderzoeker bij het Julius Centrum voor Gezondheidswetenschappen en Eerstelijns Geneeskunde van het Universitair Medisch Centrum Utrecht was als adviseur bij deze bijeenkomst aanwezig. Dr. J. van Lieshout, huisarts te Arnhem en onderzoeker bij IQ Healthcare, Universitair Medisch Centrum St. Radboud te Nijmegen en dr. G.G.G. Baaten, huisarts te Haarlem voorzagen de conceptaanpassingen schriftelijk van commentaar. Dr. J de Jong begeleidde de werkgroep en deed de redactie. M.M. Verduijn was betrokken als senior wetenschappelijk medewerker Farmacotherapie en prof.dr. J.S. Burgers als hoofd van de afdeling Richtlijnontwikkeling en Wetenschap.

Mogelijke belangenverstrengeling: dr. G.J. Geersing doet onderzoek dat gefinancierd wordt door ZORRO; dit is een door Boehringer Ingelheim geïnitieerd en gefinancierd onderzoeksfonds waarvan de gelden door onafhankelijke advies- en programmaraden worden beheerd. Boehringer Ingelheim is de fabrikant van dabigatran. Dr. W.A.M. Lucassen heeft een bruikleenovereenkomst voor tijdelijk gebruik van diagnostisch instrumentarium voor onderzoeksdoeleinden met Boehringer Ingelheim. De overige werkgroepleden hebben geen belangenverstrengeling vermeld.

In mei 2017 werd de conceptstandaard becommentarieerd en geautoriseerd door de NHG-Autorisatiecommissie.

Totstandkoming

In november 2012 begon de NHG-werkgroep Atriumfibrilleren met het formuleren van een partiële herziening van de NHG-Standaard Atriumfibrilleren. De werkgroep bestond uit dr. P.J. van den Berg, huisarts te Krimpen aan den IJssel en docent huisartsgeneeskunde aan de Erasmus Universiteit; dr. B.S.P. Boode, huisarts te Geleen en docent aan de Universiteit Maastricht; dr. M. van den Donk, epidemioloog en wetenschappelijk medewerker bij het NHG; dr. G.J. Geersing, huisarts te Amsterdam en onderzoeker bij het Julius Centrum voor Gezondheidswetenschappen en Eerstelijns Geneeskunde van het Universitair Medisch Centrum Utrecht; dr. J. Heeringa, huisarts te Ommoord en coördinator ERGO-onderzoek (The Rotterdam Study), afdeling Epidemiologie, Erasmus MC Rotterdam; dr. K.T.S. Konings, huisarts te Maastricht en kaderarts HVZ; dr. J. van Lieshout, huisarts te Arnhem en onderzoeker bij IQ healthcare, Universitair Medisch Centrum St. Radboud te Nijmegen; dr. W. Opstelten, huisarts te Amersfoort en senior wetenschappelijk medewerker bij het NHG; dr. F.H. Rutten, huisarts te Rhenen en onderzoeker bij het Julius Centrum voor Gezondheidswetenschappen en Eerstelijns Geneeskunde van het Universitair Medisch Centrum Utrecht. Dr. B.S.P. Boode ontving een financiële vergoeding voor haar betrokkenheid bij een door Boehringer Ingelheim gefinancierde nascholing over atriumfibrilleren. Dr. G.J. Geersing en dr. F.H. Rutten doen onderzoek dat gefinancierd wordt door ZORRO; dit is een door Boehringer Ingelheim geïnitieerd en gefinancierd onderzoeksfonds waarvan de gelden door onafhankelijke advies- en programmaraden worden beheerd. Boehringer Ingelheim is de fabrikant van dabigatran. De overige werkgroepleden hebben geen belangenverstrengeling gemeld.

In maart 2013 werd de conceptstandaard in een focusgroepbijeenkomst onder leiding van dr. S.S.L. Mol, wetenschappelijk medewerker van de afdeling Implementatie van het NHG, becommentarieerd door tien huisarts-kwaliteitscoördinatoren. Tevens werd commentaar ontvangen van een aantal referenten, te weten: A. de Bruijn, namens de Federatie van Nederlandse Trombosediensten (FNT); M. le Comte, D. Dost, A. Horikx, P.N.J. Langendijk, K. de Leest en dr. T. Schalekamp, namens de Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP); dr. N. Delvaux, namens Domus België; dr. J.A.H. Eekhof, hoofdredacteur van Huisarts en Wetenschap; dr. R.A. Faaij en dr. I. Oudejans, namens de Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie (NVKG); M. Favié, namens de Bond van de Generieke geneesmiddelenindustrie Nederland (BOGIN); dr. J.M.M. Gijtenbeek en dr. G.E.M. Kienstra, namens de Nederlandse Vereniging voor Neurologie (NVN)/Nederlandse Neurovasculaire Werkgroep (NNW); H. van Laarhoven, namens de patiëntenvereniging Hart & Vaatgroep; dr. M. Nelissen-Vrancken, namens het Instituut voor Verantwoord Medicijngebruik (IVM); dr. J.J. Oltvoort, namens de Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen Nederland (Nefarma); I. van der Sar en dr. R. Starmans, namens de NHG Adviesraad Standaarden (NAS); prof.dr. H.P.C.M. van Weert, huisarts. Naamsvermelding als referent betekent overigens niet dat een referent de standaard inhoudelijk op ieder detail onderschrijft. F. Jacobi, huisarts en wetenschappelijk medewerker bij de afdeling Implementatie van het NHG, adviseerde de werkgroep.

In april 2013 werd de conceptstandaard becommentarieerd en geautoriseerd door de NHG-Autorisatiecommissie. De procedures voor de ontwikkeling van de NHG-Standaarden zijn in te zien in het procedureboek (zie www.nhg.org).

Noten

De noten die ten opzichte van de vorige editie van deze standaard (2013) zijn toegevoegd of in belangrijke mate zijn gewijzigd, zijn gemarkeerd met een asterisk.

TerugNoot 1: Atriumfibrilleren en comorbiditeit

Uit onderzoek in de Nederlandse huisartsenpraktijk onder 1234 patiënten met atriumfibrilleren bleek dat 11,5% een myocardinfarct had doorgemaakt, 4,8% een TIA, 7,0% een CVA en dat 42,6% bekend was met hypertensie, 18,3% met angina pectoris, 16,5% met diabetes mellitus en 5,4% met hyperthyroïdie. Bij een deel van de patiënten kwamen meerdere aandoeningen tegelijkertijd voor [Langenberg 1996].

TerugNoot 2: Atriumflutter

Atriumflutter kenmerkt zich door snelle regelmatige contracties van de boezems, die zich op een ECG manifesteren als een zaagtandvorm (vooral in de afleidingen II, III, aVF en V1 van een 12-kanaals-ECG). Onbehandeld varieert de frequentie van 240 tot 320 contracties per minuut. Meestal is er een 2:1 AV-blok, resulterend in een regulair of irregulair ventrikelritme van 120 tot 160 (meestal 150) contracties per minuut. Atriumflutter kan overgaan in atriumfibrilleren en vice versa. Atriumfibrilleren kan ten onrechte worden gediagnosticeerd als atriumflutter, vooral wanneer atriale activiteit in meer dan een afleiding prominent aanwezig is [Fuster 2006, Knight 1999]. Net als atriumfibrilleren geeft atriumflutter een verhoogd risico op trombo-embolieën en wordt geadviseerd patiënten met atriumflutter op dezelfde manier antitrombotisch te behandelen als patiënten met atriumfibrilleren [Ghali 2005, Lip 2007].

TerugNoot 3: Indeling atriumfibrilleren

De werkgroep heeft besloten om aan te sluiten bij de indeling die ook door de Nederlandse cardiologen wordt gebruikt [ESC 2010]. Dit bevordert de communicatie tussen huisartsen en cardiologen. Hoewel het onderscheid tussen ‘(langdurig) persisterend’ en ‘permanent’ voor huisartsen geen directe therapeutische consequenties heeft, is deze differentiatie voor cardiologen wel van belang, omdat zij (vooral bij relatief jonge patiënten) vaker interventies zoals cardioversie en ablatie uitvoeren om weer sinusritme te bereiken (zie ook noot 55).

TerugNoot 4: Paroxismaal atriumfibrilleren

Waarschijnlijk bestaat 35 tot 66% van alle gevallen van atriumfibrilleren uit paroxismaal atriumfibrilleren [Aboaf 1996]. Na het 70e jaar neemt de prevalentie van paroxismaal atriumfibrilleren af. Het aantal mannen met paroxismaal atriumfibrilleren is 4 keer zo groot als het aantal vrouwen met deze aandoening. Paroxismen duren in 50% van de gevallen korter dan 24 uur en nooit langer dan 30 dagen.

De overgang naar persisterend of permanent atriumfibrilleren treedt op bij 25% van de patiënten, vooral bij onderliggend hartlijden en langer durende aanvallen.

In een onderzoek naar het vóórkomen van symptomatische en asymptomatische periodes van atriumfibrilleren bij 8 patiënten die een polikliniek bezochten vanwege paroxismaal atriumfibrilleren bleek dat asymptomatische periodes van atriumfibrilleren 12 keer zo vaak voorkwamen als symptomatische [Page 1994]. Het aantal episoden met atriumfibrilleren wordt daarom waarschijnlijk onderschat.

TerugNoot 5: Incidentie en prevalentie

Langenberg et al. verrichtten een onderzoek naar de prevalentie van atriumfibrilleren bij ouderen [Langenberg 1996]. Zij verzamelden gegevens van ongeveer 90% van de patiënten van 60 jaar en ouder uit 10 huisartsenpraktijken (n = 40.185). De prevalentie in die groep was 5,1%. In de Rotterdam Study, een prospectief cohortonderzoek onder ongeveer 6500 personen van 55 jaar of ouder met een gemiddelde follow-up van 6,9 jaar, werden prevalentie en incidentie van atriumfibrilleren bepaald [Heeringa 2006]. De gemiddelde prevalentie bedroeg 5,5%, oplopend van 0,7% in de leeftijdsklasse 55 tot 59 jaar tot 17,8% in de leeftijdsklasse van 85 jaar en ouder. De gemiddelde incidentie bedroeg 9,9 per 1000 personen per jaar, oplopend van 1,1 (in de leeftijdsklasse 55 tot 59 jaar) tot 20,7 (in de leeftijdsklasse van 85 jaar en ouder) per 1000 personen per jaar. Prevalentie en incidentie waren onder mannen hoger dan onder vrouwen. Het risico om vanaf de leeftijd van 55 jaar ooit atriumfibrilleren te ontwikkelen bedroeg 22,8% voor mannen en 22,2% voor vrouwen. In de Tweede Nationale Studie, een landelijk registratieonderzoek onder 374.078 personen in 2001, werd een gemiddelde incidentie van atriumfibrilleren van 1,1 (95%-BI 0,9 tot 1,3) per 1000 personen per jaar gerapporteerd [Van der Linden 2004]. De incidentie nam toe met de leeftijd (mannen: 0,1 (25 tot 44 jaar), 1,4 (45 tot 64 jaar), 4,9 (65 tot 74 jaar), 6,3 (ouder dan 75 jaar); vrouwen: 0,1 (25 tot 44 jaar), 0,9 (45 tot 64 jaar), 4,2 (65 tot 74 jaar), 8,6 (ouder dan 75 jaar) per 1000 personen per jaar). Ook de prevalentie van atriumfibrilleren vertoonde een met de leeftijd stijgende trend (mannen: 0,6 (25 tot 44 jaar), 5,4 (45 tot 64 jaar), 21,9 (65 tot 74 jaar), 44,7 (ouder dan 75 jaar) per 1000 personen; vrouwen: 0,2 (25 tot 44 jaar), 2,9 (45 tot 64 jaar), 15,9 (65 tot 74 jaar), 43,3 (ouder dan 75 jaar) per 1000 personen).

In Nederlands screeningsonderzoek bleek dat de werkelijke prevalentie van atriumfibrilleren de prevalentie geregistreerd in de huisartsenpraktijk overtreft. Van den Berg et al. onderzochten de waarde van het ECG voor screening in de huisartsenpraktijk bij 560 personen ouder dan 64 jaar [Van den Berg 1999]. Van de 489 personen die gehoor gaven aan de oproep voor het maken van een ECG, werd bij 3,5% atriumfibrilleren vastgesteld; bij een derde van deze personen was dit niet bekend.

Er zijn aanwijzingen dat de prevalentie bij mannen een stijgende trend vertoont. Dat is niet het geval bij vrouwen. Een mogelijke verklaring kan zijn dat atriumfibrilleren vaker voorkomt bij patiënten die een hartinfarct overleven. Deze groep is de laatste decennia groter geworden en bevat meer mannen dan vrouwen [Wolf 1996]. De verwachting is dat de incidentie en prevalentie van atriumfibrilleren door de toenemende vergrijzing en de betere behandelingsmogelijkheden voor myocardinfarct en hartfalen toenemen. Onderzoek op het gebied van atriumfibrilleren heeft vooral plaatsgevonden in Kaukasische populaties. De schaarse epidemiologische gegevens over andere bevolkingsgroepen suggereren dat de aandoening minder vaak voorkomt bij personen van een niet-Kaukasisch ras. Dit berust waarschijnlijk op verschillen in de prevalentie van ischemische hartziekten, hypertensie en andere oorzakelijke aandoeningen [Freestone 2003].

TerugNoot 6: Screening en case finding

In verschillende screeningsonderzoeken is vastgesteld dat bij 25 tot 35% van de gedetecteerde patiënten met atriumfibrilleren deze aandoening nog niet eerder was vastgesteld [Sudlow 1998, Hill 1987, Van den Berg 1999]. Omdat screening patiënten met atriumfibrilleren kan opsporen die baat hebben bij behandeling, werd in een Brits onderzoek nagegaan welke vorm van opsporing het meest adequaat is [Fitzmaurice 2007]. In 25 huisartsenpraktijken werden 65-plussers (n = 23.187) gerandomiseerd over 2 interventiegroepen: in de ene groep werden alle deelnemers uitgenodigd voor het maken van een ECG (systematische screening), in de andere groep werd bij alle spreekuurbezoekers de pols gevoeld en bij onregelmatigheid een ECG gemaakt (opportunistische screening). In een vergelijkbare controlegroep van 25 huisartsenpraktijken (21.786 65-plussers) vond geen enkele vorm van screening plaats. In de interventiepraktijken werd over een periode van 12 maanden bij 1,64% van de deelnemers nog onbekend atriumfibrilleren gevonden, versus 1,04% in de controlepraktijken (verschil 0,59%; 95%-BI 0,20 tot 0,98%). Er werd echter geen statistisch significant verschil gezien tussen de opbrengst van systematische en opportunistische screening (1,62 versus 1,64%; verschil 0,02%; 95%-BI -0,5 tot 0,5%). Een mogelijke verklaring hiervoor is dat de meeste patiënten met – al dan niet symptomatisch – atriumfibrilleren comorbiditeit hebben en om deze reden het spreekuur bezoeken.

Conclusie Opportunistische screening op atriumfibrilleren is even effectief als systematische screening.

Aangezien ook opportunistische screening een grote werkbelasting voor de huisartsenpraktijk impliceert, adviseert de werkgroep om alleen het hartritme te beoordelen bij patiënten bij wie de bloeddruk wordt gemeten. Dit zijn immers patiënten die vaak door hun comorbiditeit (zoals diabetes mellitus en hypertensie) een verhoogd risico lopen op het ontwikkelen van atriumfibrilleren. Het is belangrijk dat de praktijkassistent of praktijkondersteuner een waargenomen onregelmatigheid (bij palpatie van de pols of beoordeling van de geluiden bij bloeddrukmeting) meldt aan de huisarts. Overigens is er geen onderzoek naar de effectiviteit van deze methode gepubliceerd.

TerugNoot 7: Cellulaire veranderingen bij atriumfibrilleren

Algemeen wordt aangenomen dat er sprake is van een samenspel van factoren die atriumfibrilleren uitlokken en onderhouden. Zo kan de prikkelbaarheid van de cellen van het atrium verhoogd of verlaagd worden door vagusstimulatie. Ook de aanwezigheid van fibrose draagt bij aan het ontstaan van atriumfibrilleren. Fibrose ontstaat bij toename van de leeftijd en bij acuut reuma [Van Gelder 2000].

Ook atriumfibrilleren op zichzelf kan op cellulair niveau veranderingen veroorzaken die het atriumfibrilleren in stand houden. Elektrische eigenschappen, eigenschappen van de kanalen voor ionentransport en van de spiervezels veranderen door atriumfibrilleren. Deze veranderingsprocessen worden samengevat onder het begrip remodelling [Wijffels 1995, Allessie 2001].

TerugNoot 8: Oorzakelijke pathologie bij atriumfibrilleren

Aandoeningen die atriumfibrilleren kunnen veroorzaken worden globaal in drie categorieën onderverdeeld [National Collaboration Centre for Chronic Conditions 2006]:

  • veelvoorkomende cardiale pathologie: ischemische hartziekten, reumatische hartziekten, hypertensie, sick sinus syndrome, postexcitatiesyndroom (zoals Wolff-Parkinson-White);
  • minder vaak voorkomende cardiale pathologie: cardiomyopathie, pericardiale aandoening, atriumseptumdefect, myxoma van het atrium;
  • niet-cardiale pathologie: acute infecties (vooral pneumonie), elektrolytdepletie, longcarcinoom, andere intrathoracale pathologie (zoals pleura-effusie), longembolie, diabetes mellitus, hyper-thyroïdie.
TerugNoot 9: Risicofactoren voor het ontwikkelen van atriumfibrilleren

In twee grote populatieonderzoeken, de Framingham Study [Benjamin 1994] en de Cardiovascular Health Study [Psaty 1997], zijn onafhankelijke risicofactoren voor het ontwikkelen van atriumfibrilleren onderzocht. In de Framingham Study zijn de gegevens van de follow-up van personen van 55 tot 94 jaar geanalyseerd. Hierbij werden alle deelnemers elke 2 jaar gescreend gedurende een periode van maximaal 38 jaar. Tijdens de follow-up ontstond atriumfibrilleren bij 562 van de 4731 deelnemers. In de Cardiovascular Health Study vond in de periode 1989 tot 1993 jaarlijkse screening plaats van 4844 mensen van 65 jaar en ouder. In deze groep ontwikkelden 304 personen een eerste episode van atriumfibrilleren. Daarnaast werden ook in de Manitoba Follow-Up Study [Krahn 1995], een prospectief cohortonderzoek (met een follow-up van ruim 44 jaar) onder 3983 mannen die toegelaten waren voor training tot piloot bij de Canadese luchtmacht, onafhankelijke risicofactoren voor het ontwikkelen van atriumfibrilleren bepaald. De volgende onafhankelijke risicofactoren werden gevonden: leeftijd [Benjamin 1994, Psaty 1997, Krahn 1995], mannelijk geslacht [Benjamin 1994, Psaty 1997], coronaire aandoening [Benjamin 1994, Psaty 1997, Krahn 1995], diabetes mellitus [Benjamin 1994, Psaty 1997, Krahn 1995], hypertensie [Benjamin 1994, Psaty 1997, Krahn 1995], hartfalen [Krahn 1995], (reumatische) klepafwijking [Benjamin 1994, Psaty 1997, Krahn 1995], cardiomyopathie [Krahn 1995], vergroot linkeratrium [Psaty 1997], gebruik van diuretica [Psaty 1997] en adipositas [Krahn 1995].

Naast deze klassieke risicofactoren worden steeds meer andere factoren gevonden die onafhankelijk geassocieerd zijn met het optreden van atriumfibrilleren (zie noot 13).

TerugNoot 10: Atriumfibrilleren na een acuut myocardinfarct en na bypasschirurgie

In een longitudinaal onderzoek onder 2596 patiënten, die zonder voorafgaand atriumfibrilleren met een acuut myocardinfarct in een ziekenhuis werden opgenomen, werd het risico om atriumfibrilleren te ontwikkelen als complicatie van het infarct berekend op 13% [Goldberg 2002]. Dit risico vertoonde overigens een dalende trend (18% in 1990, 11% in 1997). Yousif et al. onderzochten het voorkomen van atriumfibrilleren bij 100 opeenvolgende patiënten die coronaire bypasschirurgie ondergingen [Yousif 1990]. Van hen kregen 19 patiënten atriumfibrilleren of -flutter. Bij ontslag was dit bij 14 (74%) van hen weer overgegaan in een sinusritme. In een ander onderzoek onder 375 patiënten die electieve coronaire bypasschirurgie ondergingen, ontwikkelde 22% atriumfibrilleren; bij 61% van hen was dit 6 maanden na de operatie weer overgegaan in een sinusritme [Loubani 2000].

TerugNoot 11: Atriumfibrilleren en hyperthyroïdie

Bij 8% van patiënten met hyperthyroïdie komt atriumfibrilleren of -flutter voor [Frost 2004]. Van patiënten met atriumfibrilleren heeft naar schatting 1 tot 5% hyperthyroïdie [Langenberg 1996, Krahn 1996].

Adequate behandeling van de hyperthyroïdie leidt bij 60 tot 75% van de patiënten tot conversie naar sinusritme [Nakazawa 1982].

Er bestaat ook een verband tussen subklinische hyperthyroïdie (verlaagd TSH en een normaal vrije T4) en atriumfibrilleren. In het Framingham- en het Cardiovascular Health-onderzoek bleken patiënten van zestig jaar en ouder met een subklinische hyperthyroïdie een verhoogd risico te hebben op het ontwikkelen van atriumfibrilleren ten opzichte van ouderen met een normaal TSH-gehalte [Sawin 1994, Cappola 2006]. Indien bij een patiënt met atriumfibrilleren een subklinische hyperthyroïdie wordt vastgesteld, is dit reden voor behandeling van de subklinische hyperthyroïdie, hoewel geen prospectief gerandomiseerd onderzoek is gepubliceerd dat de effectiviteit van deze behandeling onderbouwt (zie de NHG-Standaard Schildklieraandoeningen) [Surks 2004].

Daarnaast werd in een cross-sectioneel onderzoek onder euthyreote personen (TSH en vrije T4 binnen de normale spreiding) een verband vastgesteld tussen een hoog-normaal vrije T4 en atriumfibrilleren [Gammage 2007]. In een prospectief onderzoek bleek dat ook personen met een laag-normale TSH-waarde een verhoogd risico lopen op het ontwikkelen van atriumfibrilleren [Heeringa 2008a]. Of een op hyperthyroïdie gerichte behandeling van patiënten met atriumfibrilleren en een hoog-normale T4- of laag-normale TSH-waarde ook leidt tot conversie naar sinusritme, is echter niet onderzocht.

TerugNoot 12: Atriumfibrilleren en psychische stress

In een vragenlijstonderzoek onder 100 patiënten met paroxismaal atriumfibrilleren (mediane leeftijd 60 jaar) werd door 54% van hen (niet nader gespecificeerde) stress als mogelijk luxerende factor voor atriumfibrilleren gerapporteerd [Hansson 2004]. In hoeverre hun herinnering vertekend werd (zogenoemde recall bias) kon niet worden bepaald. In een onderzoek onder 116 patiënten met lone atrial fibrillation (gemiddelde leeftijd 54 jaar) werd de relatie tussen onder andere persoonlijkheidsstructuur en stress en het optreden van atriumfibrilleren bepaald [Mattioli 2005]. Patiënten met atriumfibrilleren vertoonden vaker een type-A-gedragspatroon (passend bij snelle, hardwerkende personen, die snel ongeduldig en geïrriteerd raken) en hadden in de 30 dagen voorafgaand aan het atriumfibrilleren meer stress (zoals een echtscheiding, nabij sterfgeval, ziekte, huwelijk of ontslag) dan vergelijkbare controlepersonen. Deze onafhankelijke risicofactoren bleken ook gerelateerd aan een hogere kans op spontane conversie tot sinusritme.

TerugNoot 13: Andere factoren die geassocieerd zijn met atriumfibrilleren

In recent onderzoek zijn factoren gevonden die, onafhankelijk van de klassieke risicofactoren, samenhangen met het ontstaan van atriumfibrilleren [Schoonderwoerd 2008]. Zo is er een (overigens niet altijd consistente) associatie gevonden met obesitas (per eenheid BMI-toename een vergroting van het risico op het ontwikkelen van atriumfibrilleren van 3 tot 8% [Dublin 2006, Frost 2005]), slaapapneusyndroom (HR 2,2; 95%-BI 1,3 tot 3,5 [Gami 2007]), acuut fors [Ettinger 1978] en chronisch [Djousse 2004] alcoholgebruik, nicotine [Goette 2007, Heeringa 2008b], COPD (in een prospectief cohortonderzoek bleken, gecorrigeerd voor bekende risicofactoren, personen met een FEV1 tussen 60 en 80% van de voorspelde waarde een 1,8 maal hoger risico op het ontwikkelen van atriumfibrilleren te hebben dan personen met een FEV1 van 80% of hoger dan voorspeld [Buch 2003]), excessieve (duur)sport [Furlanello 1998], verhoogde polsdruk [Mitchell 2007], genetische predispositie [Brugada 1997] en inflammatie [Aviles 2003]. Ook werd atriumfibrilleren gerapporteerd als bijwerking tijdens het gebruik van bisfosfonaten [Black 2007, Cummings 2007]. In een recent patiëntcontroleonderzoek onder 719 vrouwen met en 966 vrouwen zonder atriumfibrilleren werd dit bevestigd: vrouwen die tijdens het onderzoek of daaraan voorafgaand alendronaat gebruikten hadden een hoger risico op atriumfibrilleren dan vrouwen die dit middel nooit hadden gebruikt (OR 1,9) [Heckbert 2008]. Hoe bisfosfonaten risicoverhogend werken, is onduidelijk.

Er zijn aanwijzingen dat statines het risico op het ontwikkelen van atriumfibrilleren verminderen. In een analyse van observationele onderzoeken bleek het gebruik van statines het risico op atriumfibrilleren te verlagen (RR 0,77; 95%-BI 0,70 tot 0,85). Dit effect was het grootst bij postoperatieve patiënten (RR 0,61; 95%-BI 0,49 tot 0,76) [Liu 2008]. De pleiotrope (anti-inflammatoire) effecten van statines zouden hiervoor verantwoordelijk zijn. Ook van andere geneesmiddelen, zoals ACE-remmers, zijn dergelijke effecten beschreven [Issac 2007]. Het bewijs voor een risicoverlagend effect van de genoemde middelen is echter nog onvoldoende om deze preventief aan risicogroepen voor te schrijven.

TerugNoot 14: Lone atrial fibrillation

Indien er geen oorzaak voor atriumfibrilleren wordt gevonden, spreekt men van lone atrial fibrillation (LAF). Dit is een diagnose per exclusionem wanneer sprake is van: 1. afwezige voorgeschiedenis van cardiovasculaire pathologie of hypertensie; 2. afwezigheid van cardiale afwijkingen bij lichamelijk onderzoek; 3. een niet-afwijkende thoraxröntgenfoto en een (afgezien van atriumfibrilleren) niet-afwijkend ECG; 4. bij echocardiografie als normaal beoordeelde atria, kleppen en omvang en functie van het linkerventrikel.

Meestal zijn deze patiënten jonger dan 60 jaar. In de loop van de tijd kunnen bij patiënten met LAF afwijkingen worden vastgesteld (bijvoorbeeld een vergroot linkeratrium), waardoor geen sprake meer is van LAF [Kopecky 1987].

TerugNoot 15: Lone atrial fibrillation en risico op trombo-embolie

Er zijn 3 longitudinale onderzoeken die rapporteren over lone atrial fibrillation (LAF). Bij 79 patiënten met LAF (een enkele aanval, paroxismaal, persisterend of permanent atriumfibrilleren) en een leeftijd tot 60 jaar vonden Kopecky et al. tijdens een gemiddelde follow-up van 15 jaar geen verhoogd risico op CVA [Kopecky 1987]. In een patiëntcontroleonderzoek bedroeg in een groep van 55 patiënten met LAF van 61 jaar en ouder de incidentie van een cardiovasculaire gebeurtenis (CVA, TIA of myocardinfarct) 5,0% per persoon per jaar; in de controlegroep was dit 1,3% [Kopecky 1999]. Brand et al. vonden in het Framingham-onderzoek LAF bij 16,6% van de mannen en bij 6,0% van de vrouwen met atriumfibrilleren. Zij hanteerden geen leeftijdscriterium; de gemiddelde leeftijd was 70 jaar. De kans op een CVA was viermaal zo groot als bij een voor de leeftijd gecorrigeerde controlegroep [Brand 1985].

TerugNoot 16: Atriumfibrilleren en risico op trombo-embolie

Uit prospectief onderzoek naar risicofactoren van CVA bleek dat, gecorrigeerd voor leeftijd, bij patiënten met atriumfibrilleren de kans op het krijgen van een CVA 4,8 keer zo groot is als bij patiënten zonder atriumfibrilleren [Wolf 1991]. Het optreden van een CVA of TIA bij een patiënt met atriumfibrilleren betekent niet automatisch dat een embolie de oorzaak is. In 2 onderzoeken bij patiënten met een herseninfarct en atriumfibrilleren werd met behulp van echografie vastgesteld dat waarschijnlijk in 70% van de gevallen sprake was van een cardiale embolie [Miller 1993, Bogousslavsky 1990]. Tijdens een eerste aanval van atriumfibrilleren is het risico op trombo-embolie gedurende de eerste 48 uur waarschijnlijk niet verhoogd. Op pathofysiologische gronden valt namelijk aan te nemen dat tijdens kort bestaand atriumfibrilleren geen trombusvorming plaatsvindt.

TerugNoot 17: Perifere arteriële trombo-embolie

Ook het risico op een perifere trombo-embolie (een trombo-embolie buiten het coronaire of cerebrale arteriële vaatbed) is bij atriumfibrilleren verhoogd, hoewel een perifere trombo-embolie minder frequent voorkomt dan een CVA.

Waarschijnlijk komt dit doordat de meeste cerebrale arteriën functionele eindarteriën zijn, terwijl occlusie van andere arteriën niet tot klinische gevolgen leidt door de bescherming van collateralen. In een Deens cohortonderzoek onder 29.862 patiënten, die uit het ziekenhuis ontslagen waren met incident atriumfibrilleren, bleek dat atriumfibrilleren, vergeleken met incidentiecijfers uit de open Deense populatie, het risico op een perifere trombo-embolie bij mannen gemiddeld met een factor 4,0 (95%-BI 3,5 tot 4,6) en bij vrouwen gemiddeld met een factor 5,7 (95%-BI 5,1 tot 6,3) verhoogde [Frost 2001]. De risicotoename was het grootst in de aanwezigheid van perifere atherosclerose, myocardinfarct en CVA.

TerugNoot 18: Mortaliteit en atriumfibrilleren

Uit prospectief onderzoek is gebleken dat de mortaliteit van patiënten met atriumfibrilleren hoger is dan die van een voor leeftijd gecorrigeerde controlegroep (mannen: OR 2,4; vrouwen: OR 3,5). Ook na correctie voor pre-existente cardiovasculaire morbiditeit en risicofactoren (leeftijd, hypertensie, roken, diabetes, LVH, myocardinfarct, hartfalen, kleplijden en TIA/CVA) bleef atriumfibrilleren significant geassocieerd met een toegenomen mortaliteit (mannen: OR 1,5 (95%-BI 1,2 tot 1,8); vrouwen: OR 1,9 (95%-BI 1,5 tot 2,2)) [Benjamin 1998].

TerugNoot 19: Risico op CVA bij atriumfibrilleren en reumatische klepafwijking

In het, zeer gedateerde, Framingham-onderzoek werd een zeventien maal verhoogd risico op CVA gevonden bij atriumfibrilleren in combinatie met een reumatische hartziekte [Wolf 1978].

TerugNoot 20: Risicofactoren voor trombo-embolie bij atriumfibrilleren

Op basis van de gegevens van RCT’s naar de effecten van antitrombotische medicatie zijn de volgende risicofactoren voor het krijgen van een CVA bij atriumfibrilleren vastgesteld: doorgemaakt CVA of TIA, leeftijd (vooral ouder dan 75 jaar), hypertensie, hartfalen, vaatlijden (zoals doorgemaakt myocardinfarct en perifeer arterieel vaatlijden), diabetes mellitus en vrouwelijk geslacht. Op basis van deze en enkele andere, minder vaak voorkomende, risicofactoren zijn verschillende risicostratificatiemodellen ontwikkeld [Lip 2006]. De versie van deze NHG-Standaard uit 2009 hanteerde het op dat moment meest gehanteerde en gevalideerde model, namelijk de CHADS2 (Congestive heart failure [1 punt], Hypertension [1 punt], Age > 75 years [1 punt], Diabetes mellitus [1 punt], en previous Stroke or transient ischaemic attack [2 punten]) [Gage 2001, Gage 2004, Fang 2008].

Sindsdien is een nieuwe risicoscore ontwikkeld: de CHA2DS2-VASc, opgebouwd uit de risicofactoren hartfalen [Congestive heart failure; 1 punt], Hypertensie [bloeddruk in rust van > 140 mmHg systolisch en/of > 90 mmHg diastolisch bij ten minste 2 gelegenheden of gebruik van antihypertensiva; 1 punt], leeftijd > 75 jaar [Age; 2 punten], Diabetes mellitus [1 punt], doorgemaakt CVA/TIA/trombo-embolie [Stroke; 2 punten], Vaatlijden [coronair vaatlijden (doorgemaakt myocardinfarct, angina pectoris, percutane coronaire interventie of coronaire bypasschirurgie) en/of perifeer vaatlijden (claudicatio intermittens, chirurgie of percutane interventie aan abdominale aorta of vaten van de onderste extremiteiten, arteriële of veneuze trombose); 1 punt], leeftijd 65 tot 75 jaar [Age; 1 punt] en vrouwelijk geslacht [Sex category; 1 punt][Lip 2010].

Deze risicoscore is gevalideerd in een aantal patiëntenpopulaties [Lip 2010, Ruiz Ortiz 2010, Van Staa 2011, Hobbs 2011, Olesen 2011a], waarvan 2 in de eerste lijn, zoals tabel 6 laat zien [Van Staa 2011, Hobbs 2011].

Hoewel het onderscheidend vermogen van de CHA2DS2-VASc-score niet beter is dan dat van de CHADS2-score, heeft toepassing van de CHA2DS2-VASc-score een aantal voordelen: 1. patiënten met een lage score hebben inderdaad een laag risico op een CVA (lager dan bij toepassing van de CHADS2-risicoscore); 2. toepassing van deze risicoscore wordt ook geadviseerd in de richtlijn van de European Society of Cardiology, die op dit punt wordt gevolgd door cardiologen in Nederland [ESC 2010].

TerugNoot 21: Risico op CVA bij paroxismaal atriumfibrilleren

In het onderzoek van de Atrial Fibrillation Investigators bleek in de subgroep met paroxismaal atriumfibrilleren het risico op een CVA even groot als bij de patiënten met persisterend of permanent atriumfibrilleren [Atrial Fibrillation Investigators 1994]. Bij paroxismaal atriumfibrilleren moet daarom bij preventie van trombo-embolische complicaties hetzelfde beleid worden gevoerd als bij persisterend of permanent atriumfibrilleren.

Tabel 6 Vergelijking CHADS2 - en CHA2DS2-VASc-scores in eerstelijnspopulaties

Auteur, jaarPopulatieRisico op CVA (incidentie
per 100 persoonsjaren)
C-statistic of area under
the ROC-curve*
  CHADS2CHA2DS2-VAScCHADS2CHA2DS2-VASc
Van Staa 201179.844 patiënten uit de huisartsenpraktijkscore 0: 1,0
score 1-2: 3,7
score 3-6: 8,3
score 0: 0,5
score 1: 1,1
score 2-9: 4,6
continu: 0,66
3 groepen (0;
1-2; 3-6): 0,65
continu: 0,67
3 groepen (0; 1;
2-9): 0,60
Hobbs 2011665 patiënten uit de BAFTA-trial,
allen > 75 jaar
score 0: n.v.t. omdat alle deelnemers > 75 jaar waren
score 1: 1,39
score 2: 4,45
score 2-6: 4,65
score 3-6: 4,98
score 0 of 1: n.v.t. omdat alle deelnemers > 75 jaar waren
score 2: 2,11
score 2-9: 3,56
continu: 0,61
3 groepen (0;
1-2; 3-6): 0,55
3 groepen (0; 1;
2-6): 0,61
continu: 0,60
3 groepen zijn niet te berekenen omdat alle patiënten in groep 2-9 vielen
* De C-statistic is gelijk aan de area under the ROC-curve. De interpretatie is als volgt: 0,5: de test heeft geen onderscheidend vermogen (onderscheidend vermogen gelijk aan het opgooien van een munt); 1: de test heeft een perfect onderscheidend vermogen. Doorgaans wordt een C-statistic > 0,7 beschouwd als redelijk en > 0,8 als goed.
TerugNoot 22: Spontaan herstel van sinusritme

Gegevens over de kans op spontaan herstel van het sinusritme komen uit onderzoeken bij verwezen patiënten. In 2 retrospectieve onderzoeken bij patiënten met kort bestaand atriumfibrilleren (< 48 uur, n = 114 [Dell’Orfano 1999]; < 72 uur, n = 356 [Danias 1998]) kwam spontane cardioversie voor bij respectievelijk 50 en 68%. Onder de patiënten met spontane conversie duurde het atriumfibrilleren bij 66% < 24 uur, bij 17% tussen 24 en 48 uur en bij 17% > 48 uur.

In een drietal prospectieve onderzoeken (met 357 [Weigner 1997], 153 [Geleris 2001] en 375 [Mattioli 2000] patiënten met atriumfibrilleren < 48 uur) werden percentages van 67 tot 77% gevonden. Bij kort bestaand atriumfibrilleren is de kans op spontaan herstel dus groot.

TerugNoot 23: Antiaritmica

Antiaritmica worden onderverdeeld in klassen:

Klasse I bevat membraanstabiliserende middelen. De middelen uit klasse Ia (disopyramide, kinidine) verlengen tevens de duur van de repolarisatie en van de actiepotentiaal. De middelen uit klasse Ib (fenytoïne, lidocaïne) remmen de repolarisatie niet, maar verkorten de duur van de actiepotentiaal. De middelen uit klasse Ic remmen primair de geleiding en verlengen de duur van de actiepotentiaal in geringe mate.

Klasse II bevat de bètablokkers; deze kunnen hun werking uitoefenen op verschillende receptoren. Selectieve bètablokkers (zoals atenolol en metoprolol) beïnvloeden voornamelijk de ß1-receptoren, die vooral gelegen zijn in de pacemakercellen van het hart en bij excitatie de prikkelgeleiding in het hart doen toenemen. Niet-selectieve bètablokkers (zoals carvedilol, propranolol en sotalol) hebben daarnaast invloed op de ß2-receptoren, die bij prikkeling verwijding van bronchiolen, glycogenolyse en lipolyse stimuleren.

Klasse III (amiodaron, ibutilide, sotalol) bevat de middelen die de duur van de actiepotentiaal verlengen zonder belangrijk effect op de snelle depolarisatie en de membraanpotentiaal in rust.

Klasse IV bevat de calciumantagonisten; deze vertragen de calciuminstroom, waardoor onder andere de geleiding in de AV-knoop wordt vertraagd.

Bij atriumfibrilleren treedt herstel van het sinusritme vaak op door elektrische of medicamenteuze (oraal of intraveneus) cardioversie, waarna geprobeerd wordt het sinusritme te behouden, doorgaans met behulp van klasse-I-antiaritmica, amiodaron, sotalol, of een combinatie van deze middelen. Voor frequentiecontrole worden vooral bètablokkers, calciumantagonisten (verapamil, diltiazem) en digoxine gebruikt [Commissie Farmaceutische Hulp 2009].

TerugNoot 24: Rhythm control versus rate control

In een meta-analyse (search tot mei 2003) [De Denus 2005] zijn 5 gerandomiseerde onderzoeken samengevat, die rate control (behandeling gericht op normalisering van de ventrikelfrequentie door medicatie) vergeleken met rhythm control (behandeling gericht op conversie naar en behoud van sinusritme door medicatie en eventueel elektrische cardioversie). Vrijwel alle patiënten in de onderzoeken kregen cumarinederivaten bij atriumfibrilleren, en gedurende 4 weken na cardioversie. In een aantal onderzoeken werd bij sinusritme de keuze voor cumarinederivaten overgelaten aan de behandelend arts. Na pooling van de resultaten van de verschillende onderzoeken kon geen verschil tussen beide groepen worden vastgesteld met betrekking tot de totale mortaliteit (13,0% in de ratecontrolgroep versus 14,6% in de rhythmcontrolgroep; OR 0,87; 95%-BI 0,74 tot 1,02). In een aantal van de samengevatte onderzoeken werd tevens de kwaliteit van leven gemeten [Hohnloser 2000, Wyse 2002, Carlsson 2003]. Ook hierin werd geen verschil aangetoond tussen beide groepen. Wel rapporteerden de onderzoeken bij rhythm control meer ziekenhuisopnames dan bij rate control. Daarnaast leidden bij rhythm control bijwerkingen van medicijnen vaker tot een wijziging in behandeling dan bij rate control.

In een retrospectief populatie-onderzoek in Canada werden 26.130 patiënten met atriumfibrilleren gevolgd gedurende gemiddeld 3,1 jaar, waarbij de langste follow-upperiode 9 jaar bedroeg. Van hen gebruikten 6402 patiënten initieel medicatie voor rhythm control en 19.728 patiënten voor rate control. Gedurende de eerste 4 jaar was er geen verschil in mortaliteit tussen beide groepen. Na een langere follow-up bleek de mortaliteit voor de rhythmcontrolgroep echter lager te zijn dan voor de ratecontrolgroep. De HR was na 1 jaar 1,03 (95%-BI 0,95 tot 1,11), na 3 jaar 0,95 (95%-BI 0,90 tot 1,02), na 5 jaar 0,89 (95%-BI 0,81 tot 0,96) en na 8 jaar 0,77 (95%-BI 0,62 tot 0,95) [Ionescu-Ittu 2012]. Het is echter lastig om hier harde conclusies aan te verbinden, omdat er aan de onderzoeksopzet enkele nadelen kleven. De belangrijkste hiervan is ‘confounding by indication’; omdat rhythm control vooral aangeboden wordt aan jongere mensen met minder comorbiditeit kan dit de resultaten vertekenen. Hiervoor kan nooit volledig gecorrigeerd worden in de statistische analyses. Daarnaast werden er alleen gehospitaliseerde patiënten geïncludeerd, waardoor de populatie waarschijnlijk zieker is dan de eerstelijnspopulatie in Nederland. Ook dit vermindert de generaliseerbaarheid.

Rhythm control en rate control werden ook vergeleken bij patiënten met hartfalen. In een na de genoemde meta-analyse gepubliceerde RCT met 1376 patiënten met atriumfibrilleren, die een linkerventriculaire ejectiefractie van 35% of minder hadden met symptomen van hartfalen, bleek tijdens een gemiddelde follow-up van 37 maanden de cardiovasculaire mortaliteit in de rhythmcontrolgroep 27% te bedragen versus 25% in de ratecontrolgroep (p = 0,59) [Roy 2008]. Ook op secundaire eindpunten (zoals de ernst van hartfalen) werden geen statistisch significante verschillen gevonden. In deze trials werden vooral mannen onderzocht. De gemiddelde leeftijd in de beschreven onderzoeken lag tussen 60 en 70 jaar.

Conclusie Er is geen verschil aangetoond tussen rhythm control en rate control met betrekking tot mortaliteit. Daarom adviseert deze standaard geen behandeling gericht op herstel van het hartritme. Jonge patiënten en patiënten die hemodynamisch instabiel zijn of klachten houden ondanks behandeling gericht op rate control worden verwezen naar de cardioloog. Klachten kunnen dan een indicatie zijn voor herstel van het sinusritme.

TerugNoot 25: Medicamenteuze en elektrische cardioversie

Voor medicamenteuze cardioversie bestaan verschillende antiaritmica [Commissie Farmaceutische Hulp 2009]. De kans op herstel van het sinusritme bij atriumfibrilleren dat korter dan 48 uur bestaat, is bij gebruik van antiaritmica 40 tot 90%. Bij langer bestaand atriumfibrilleren wordt de kans kleiner. Het initiëren van deze middelen door huisartsen wordt niet aanbevolen wegens het risico op de inductie van gevaarlijke ritmestoornissen (proaritmie). Bij patiënten zonder organisch hartlijden, met een normaal kaliumgehalte en een normale nierfunctie, zijn deze risico’s overigens gering.

Bij persisterend atriumfibrilleren (zie noot 3) leidt elektrocardioversie (ECV) bij 70 tot 90% van de patiënten tot een sinusritme. Aansluitend aan cardioversie is voor behoud van het sinusritme vaak medicatie nodig. Ondanks deze medicatie recidiveert bij veel patiënten het atriumfibrilleren. In een aantal prospectieve onderzoeken is gekeken naar het resultaat van ECV met een follow-up van een jaar.

In een Nederlands onderzoek ondergingen 264 patiënten met persisterend of permanent atriumfibrilleren of atriumflutter ECV. De behandeling was succesvol bij 70% van hen. Na 1 en 2 jaar had respectievelijk 42 en 36% van de patiënten een sinusritme [Van Gelder 1991]. Bertaglia et al. beschreven een gerandomiseerd onderzoek bij 90 patiënten met persisterend atriumfibrilleren. De patiënten in de ene groep ondergingen eenmalig ECV; van hen had 29% na een jaar een sinusritme. De behandeling in de andere groep bestond uit herhaalde ECV bij een recidief; na een jaar had 53% van de patiënten uit deze groep een sinusritme [Bertaglia 2002].

Berry et al. beschreven de resultaten van een prospectief, observationeel onderzoek. Bij 96 van de 111 patiënten (86%) die werden verwezen voor ECV werd een sinusritme verkregen. Nog tijdens de opname en gedurende de eerste maand daarna ontstond bij veel patiënten opnieuw atriumfibrilleren. Na een jaar follow-up had 30% nog een sinusritme [Berry 2001].

Conclusie Cardioversie leidt slechts in een minderheid van de gevallen tot langdurig behoud van sinusritme.

Tabel 7 Effectiviteit en veiligheid van trombocytenaggregatieremmers en cumarinederivaten bij patiënten met atriumfibrilleren

VergelijkingPrimaire preventie: absolute risicoreductie CVA (%) / NNT* Secundaire preventie: absolute risicoreductie CVA (%) / NNT* Absolute risicotoename op ernstige bloeding
(%) / NNH§
Absolute risicoreductie totale mortaliteit
(%) / NNT*
TAR versus placebo of expectatief beleid0,8 / 1253,8 / 260,2 / 5000,5 / 200
cumarinederivaten versus placebo of expectatief beleid2,7 / 378,4 / 120,3 / 3331,6 / 63
cumarinederivaten versus TAR0,9 / 1113,9 / 260,2 / 5000,5 / 200
* NNT = number needed to treat: het aantal patiënten dat gedurende een jaar behandeld moet worden om een extra ongewenste uitkomst (CVA of dood) te voorkomen in vergelijking met het beleid in de controlegroep.
§ NNH = number needed to harm: het aantal patiënten dat gedurende een jaar behandeld moet worden om een extra bloeding te veroorzaken in vergelijking met het beleid in de controlegroep.
† De absolute risicoreductie bleek niet te berekenen; de vermelde absolute risicoreductie en het NNT zijn schattingen.
TerugNoot 26: Effectiviteit en risico’s van trombocytenaggregatieremmers en cumarinederivaten bij atriumfibrilleren

Op het gebied van preventie van een trombo-embolie bij patiënten met atriumfibrilleren (zonder klepafwijkingen) zijn meerdere onderzoeken uitgevoerd. Ze zijn samengevat in een meta-analyse, waarvan de resultaten zijn vermeld in tabel 7 [Hart 2007].

Effectiviteit Naar de effectiviteit van de trombocytenaggregatieremmer (TAR) acetylsalicylzuur zijn 8 gerandomiseerde onderzoeken (4876 patiënten; 9 gerandomiseerde vergelijkingen) gepubliceerd: 5 placebogecontroleerde onderzoeken, 2 onderzoeken waarin de controlegroep geen behandeling kreeg, een onderzoek waarin de combinatie van acetylsalicylzuur met een lage dosis warfarine (een cumarinederivaat) werd vergeleken met een groep zonder behandeling, en een onderzoek waarin de combinatie van acetylsalicylzuur en dipyridamol (eveneens een TAR) met placebo werd vergeleken. Daarnaast is een gerandomiseerd placebogecontroleeerd onderzoek naar de effectiviteit van dipyridamol verricht.

Naar de effectiviteit van cumarinederivaten, zoals acenocoumarol en warfarine, zijn 6 gerandomiseerde onderzoeken (2900 patiënten) gepubliceerd, waarin de behandeling werd vergeleken met placebo of expectatief beleid. Daarbij moet worden opgemerkt dat vrijwel alle onderzoeken zijn uitgevoerd met warfarine en niet met het in Nederland frequent voorgeschreven acenocoumarol.

In 12 gerandomiseerde onderzoeken (12.963 patiënten) is de effectiviteit van cumarinederivaten vergeleken met de effectiviteit van acetylsalicylzuur, met de effectiviteit van andere TAR’s (indobufen, triflusal en clopidogrel) en met de effectiviteit van acetylsalicylzuur in combinatie met een vaste, lage (ineffectieve) dosis warfarine.

Uitgaande van een risico op CVA zonder antitrombotische behandeling bij primaire preventie (zonder eerder doorgemaakte trombo-embolie) van 4% per jaar en bij secundaire preventie (na eerder doorgemaakte trombo-embolie) van 13% per jaar en ervan uitgaande dat deze risico’s bij TAR’s respectievelijk 3 en 10% zijn, kunnen NNT’s berekend worden zoals vermeld in tabel 7.

Risico’s Ook naar de complicaties van de verschillende antitrombotische behandelingen is een meta-analyse verricht op basis van de gegevens van 5 gerandomiseerde onderzoeken (3762 patiënten), die TAR vergeleken met placebo of expectatief beleid, 6 gerandomiseerde onderzoeken (2900 patiënten) die cumarinederivaten vergeleken met placebo of expectatief beleid, en 8 gerandomiseerde onderzoeken (3647 patiënten) die cumarinederivaten vergeleken met TAR [Hart 2007]. Omdat grote extra- en intracraniële bloedingen beduidend minder frequent voorkwamen dan ischemische CVA’s, zijn deze schattingen veel minder precies. Bovendien zijn de intracraniële bloedingen bij een aantal onderzoeken ook inbegrepen in het totaal aantal CVA’s, waarvan melding werd gemaakt bij de beoordeling van de effectiviteit.

Twee resultaten uit de meta-analyse bleken statistisch significant: het risico op intracraniële bloeding bleek verdubbeld bij gebruik van cumarinederivaten vergeleken met TAR (de absolute risicotoename was met 0,2% per jaar echter klein), en de sterfte (door welke oorzaak dan ook) was 26% lager bij gebruik van cumarinederivaten vergeleken met placebo. De resultaten van deze meta-analyse zijn eveneens opgenomen in tabel 7 ].

Omdat ouderen ondervertegenwoordigd waren in de genoemde onderzoeken en onduidelijk was of het risico op bloedingen juist bij hen niet het voordeel van cumarinederivaten teniet zou doen, werd na publicatie van de genoemde meta-analyse het BAFTA-onderzoek uitgevoerd [Mant 2007b]. In dit gerandomiseerde onderzoek in huisartsenpraktijken onder 75-plussers (n = 973; gemiddelde leeftijd 82 jaar; 20% = 85 jaar) werd warfarine vergeleken met acetylsalicylzuur (75 mg per dag). De follow-up bedroeg gemiddeld 2,7 jaar. Het primaire eindpunt (optreden van een invaliderend of fataal CVA, intracraniële bloeding of een arteriële embolie) werd bereikt door 24 patiënten in de warfarinegroep versus 48 patiënten in de acetylsalicylzuurgroep (jaarlijks risico 1,8 versus 3,8%; RR 0,48; 95%-BI 0,28 tot 0,80; absolute jaarlijkse risicoreductie 2%; 95%-BI 0,7 tot 3,2). Het risico op een ernstige extracraniële bloeding betrof per jaar 1,4% in de warfarinegroep en 1,6% in de acetylsalicylzuurgroep. Dit verschil was niet statistisch significant.

Dat geen verhoogd risico op extracraniële bloedingen werd gevonden, kan volgens de onderzoekers aan een aantal factoren worden toegeschreven: 1. huisartsen bepaalden of patiënten in aanmerking kwamen voor deelname aan het onderzoek (bij sterke voorkeur voor TAR of voor cumarinederivaten werden patiënten niet aangemeld), waardoor waarschijnlijk selectie is opgetreden; 2. het onderzoek was relatief klein van omvang, waardoor een (weliswaar zeer klein) risicoverhogend effect niet kan worden uitgesloten; 3. de INR die gebruikt werd als streefwaarde was laag in vergelijking met eerdere onderzoeken (in het BAFTA-onderzoek was de streefwaarde van de INR 2,5; in enkele eerdere onderzoeken bedroeg deze ≥ 4,0); 4. 40% van de patiënten gebruikte voor inclusie reeds warfarine. Het risico op bloedingen lijkt vooral op te treden in de eerste periode van gebruik; 5. Veel patiënten switchten van behandeling (van warfarine naar acetylsalicylzuur en vice versa); door deze cross-overs kunnen de effecten verdund zijn, zowel de positieve (warfarine zou nog effectiever kunnen zijn dan gemeten) als de negatieve (het risico op extracraniële bloedingen is mogelijk onderschat).

Toevoeging clopidogrel Aangezien sommige patiënten met atriumfibrilleren met een verhoogd risico op een trombo-embolie (voor wie een oraal anticoagulans geïndiceerd zou zijn) een contra-indicatie voor orale anticoagulantia hebben, werd in een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek de effectiviteit van de toevoeging van clopidogrel (75 mg) aan acetylsalicylzuur bepaald (dit onderzoek werd gepubliceerd na de eerder genoemde meta-analyse). In totaal werden 7554 patiënten met atriumfibrilleren en een contra-indicatie voor cumarinederivaten gerandomiseerd over 2 groepen: de ene groep kreeg acetylsalicylzuur/clopidogrel, de andere acetylsalicylzuur/placebo. De primaire uitkomstmaat was het optreden van CVA/TIA, myocardinfarct, een trombo-embolie buiten het centrale zenuwstelsel of dood door een vasculaire oorzaak. Gedurende de follow-up (mediane duur 3,6 jaar) werd dit primaire eindpunt waargenomen bij 832 patiënten (6,8% per jaar) in de clopidogrelgroep versus 924 patiënten (7,6% per jaar) in de placebogroep (RR 0,89; 95%-BI 0,81 tot 0,98).

Vooral het aantal CVA’s droeg bij aan dit verschil (clopidogrelgroep 2,4% per jaar; placebogroep 3,3% per jaar; RR 0,72; 95%-BI 0,62 tot 0,83). Keerzijde was dat er in de clopidogrelgroep statistisch significant meer grote bloedingen optraden dan in de placebogroep (clopidogrelgroep 2,0% per jaar; placebogroep 1,3% per jaar; RR 1,57; 95%-BI 1,29 tot 1,92) [Connolly 2009a]. In een aanvullende analyse van deze onderzoeksgegevens waarin het netto klinisch voordeel werd berekend door ischemische (ischemisch CVA of myocardinfarct) en bloedige gebeurtenissen (bloedig CVA of subdurale of extracraniële bloeding) tegen elkaar af te wegen, bleek dat de combinatie acetylsalicylzuur/clopidogrel niet tot een significant voordeel leidde in vergelijking tot acetylsalicylzuur alleen [Connolly 2011a].

Effectiviteit in relatie tot leeftijd Daarnaast verscheen een meta-analyse op basis van individuele patiëntgegevens uit onderzoeken waarin patiënten minimaal over 2 van de volgende groepen gerandomiseerd waren: cumarinederivaten, TAR of placebo/expectatief beleid (12 onderzoeken, 8932 patiënten, 17.685 patiëntjaren van observatie) [Van Walraven 2009]. Ook de gegevens van de patiënten uit het BAFTA-onderzoek waren in deze meta-analyse opgenomen. In totaal was 19,6% van de patiënten 80 jaar of ouder. Deze meta-analyse leverde een aantal belangrijke bevindingen op. Ten eerste bleek leeftijd een onafhankelijke risicofactor voor het optreden van een ischemisch CVA (geadjusteerde HR per 10 jaar toename in leeftijd 1,45; 95%-BI 1,26 tot 1,66), een ernstige bloeding (1,61; 95%-BI 1,47 tot 1,77) en een cardiovasculaire gebeurtenis (1,43; 95%-BI 1,33 tot 1,53). Ten tweede bleken ten opzichte van placebo of expectatief beleid zowel cumarinederivaten als TAR’s het risico te reduceren op een ischemisch CVA (cumarinederivaten: 0,36; 95%-BI 0,29 tot 0,45; TAR: 0,81; 95%-BI 0,72 tot 0,90) en een cardiovasculaire gebeurtenis (cumarinederivaten: 0,59; 95%-BI 0,52 tot 0,66; TAR: 0,81; 95%-BI 0,75 tot 0,88). Cumarinederivaten verhoogden echter het risico op een ernstige bloeding (1,56; 95%-BI 1,03 tot 2,37) ten opzichte van placebo. Ten derde nam de effectiviteit van cumarinederivaten in vergelijking met placebo slechts iets (statistisch niet significant) af met de leeftijd met betrekking tot het voorkómen van een ischemisch CVA. Daarentegen nam het effect van TAR’s in vergelijking met placebo beduidend (statistisch wel significant) af met de leeftijd: vanaf een leeftijd van 77 jaar kon geen statistisch significante bescherming meer worden aangetoond met betrekking tot het voorkómen van een ischemisch CVA. De auteurs schrijven dit toe aan het feit dat TAR’s vooral effectief zijn bij de preventie van CVA’s, die niet veroorzaakt worden door een embolie uit het hart, maar door atherosclerose van de cerebrale bloedvaten. Naarmate de leeftijd vordert worden echter relatief meer CVA’s veroorzaakt door embolieën uit het hart, die beter worden voorkomen door cumarinederivaten dan door TAR’s. In de meta-analyse bleef het beschermende effect van TAR’s op vasculaire gebeurtenissen echter wel aanwezig. Opgemerkt moet worden dat de uitkomsten van deze meta-analyse in belangrijke mate zijn bepaald door de resultaten van het BAFTA-onderzoek, welke hierboven kritisch werd besproken. Bij toepassing van de CHA2DS2-VASc-risicoscore komen echter alle 75-plussers met atriumfibrilleren in aanmerking voor een oraal anticoagulans, tenzij er sprake is van een contra-indicatie.

Conclusie Cumarinederivaten zijn bij alle patiënten met atriumfibrilleren, ongeacht de aan- of afwezigheid van bijkomende risicofactoren (zoals leeftijd), effectiever met betrekking tot het voorkómen van een CVA en mortaliteit dan trombocyten-aggregatieremmers. Dit gunstige effect is groter dan het iets verhoogde risico op intra- en extracraniële bloedingen bij gebruik van cumarinederivaten.

Boven de leeftijd van 75 jaar lijken trombocyten-aggregatieremmers, in tegenstelling tot cumarinederivaten, niet of nauwelijks effectiever om een ischemisch CVA te voorkómen, maar nog wel zinvol ter preventie van overige cardiovasculaire gebeurtenissen en totale mortaliteit.

TerugNoot 27: Effectiviteit van directe orale anticoagulantia in vergelijking met trombocytenaggregatieremmers

Er is één onderzoek gepubliceerd waarin de DOAC apixaban werd vergeleken met de trombocyten-aggregatieremmer acetylsalicylzuur: de AVERROES-trial [Connolly 2011b]. In deze dubbelblinde, gerandomiseerde trial werden 5599 patiënten met atriumfibrilleren geïncludeerd voor wie behandeling met cumarinederivaten ongeschikt was (gemiddelde leeftijd 70 jaar, 41,5% vrouwen). De meest voorkomende redenen (meerdere tegelijk mogelijk) waarom de deelnemers niet met cumarinederivaten konden worden behandeld waren de onmogelijkheid om INR op regelmatige basis te bepalen (43%), weigering van de patiënt om cumarinederivaten te gebruiken (38%), een CHADS2-score van 1 (21%), instabiele INR bij gebruik van cumarinederivaten (17%) en zorgen over therapietrouw (15%). De deelnemers werden gerandomiseerd naar behandeling met apixaban (2 x 5 mg per dag; n = 2808) of acetylsalicylzuur (1 tot 4 x 81 mg per dag; n = 2791). De primaire effectiviteitsuitkomst was het optreden van een bloedig of ischemisch CVA of andere trombo-embolie; de primaire veiligheidsuitkomst was het optreden van een ernstige bloeding. Na een gemiddelde follow-upduur van 1,1 jaar werd het onderzoek vroegtijdig beëindigd, omdat de effectiviteit van apixaban die van acetylsalicylzuur ruimschoots overtrof. In deze periode trad het primaire eindpunt 51 keer op in de apixabangroep (1,6% per jaar) en 113 keer in de acetylsalicylzuurgroep (3,7% per jaar; HR 0,44; 95%-BI 0,32 tot 0,62). In de apixabangroep traden 44 ernstige bloedingen op (1,4% per jaar), waarvan 11 intracraniële bloedingen, en in de acetylsalicylzuurgroep traden 39 ernstige bloedingen op (1,2% per jaar; HR 1,13; 95%-BI 0,74 tot 1,75), waarvan 13 intracraniële bloedingen. De sterfte was 3,5% per jaar in de apixabangroep en 4,4% per jaar in de acetylsalicylzuurgroep (HR 0,79; 95%-BI 0,62 tot 1,02).

In een vooraf vastgestelde subgroepanalyse werd onderscheid gemaakt tussen primaire en secundaire preventie [Diener 2012]. Bij de patiënten met een eerder doorgemaakt CVA of TIA traden 10 gevallen van CVA of trombo-embolie op in de apixabangroep (n = 390; 2,39% per jaar) en 33 in de acetylsalicylzuurgroep (n = 374; 9,16% per jaar; HR 0,29; 95%-BI 0,15 tot 0,60). Bij de patiënten die niet eerder een CVA of TIA hadden doorgemaakt, traden 41 gevallen van CVA of systemische trombo-embolie op in de apixabangroep (n = 2417; 1,68% per jaar) en 80 in de acetylsalicylzuurgroep (n = 2415; 3,06% per jaar; HR 0,51; 95%-BI 0,35 tot 0,74). Het verschil in effect van apixaban tussen primaire en secundaire preventie was niet statistisch significant (p voor interactie 0,17). Ernstige bloedingen kwamen ongeveer 3 keer zo veel voor bij de patiënten die eerder een CVA of TIA hadden doorgemaakt dan bij de patiënten die niet eerder een CVA of TIA hadden doorgemaakt, maar dit was niet afhankelijk van de behandeling (apixaban of acetylsalicylzuur).

Conclusie Apixaban beschermt patiënten met atriumfibrilleren beter tegen een CVA of trombo-embolie dan acetylsalicylzuur, zonder toename van het risico op ernstige bloedingen. Hoewel van de thans beschikbare DOAC’s alleen apixaban is vergeleken met een trombocytenaggregatieremmer, is het aannemelijk dat het gevonden verschil in effectiviteit ook voor dabigatran en rivaroxaban geldt.

TerugNoot 28: Effectiviteit van nieuwe orale anticoagulantia in vergelijking met cumarinederivaten*

Met een literatuuronderzoek werd nagegaan of DOAC’s worden aanbevolen bij patiënten met atriumfibrilleren die door de huisarts worden behandeld. Zie het NHG-Standpunt Anticoagulantia Cumarinederivaten en DOAC’s voortaan gelijkwaardig.

Uitgangsvraag Zijn DOAC’s vergeleken met cumarinederivaten aan te bevelen bij patienten van 65 jaar en ouder met niet-valvulair atriumfibrilleren?

Resultaten literatuursearch De search leidde tot twee Cochrane-reviews over directe trombineremmers (dabigatran) [Salazar 2014] en factor Xa-remmers (apixaban, edoxaban, rivaroxaban) [Bruins Slot 2013], en een netwerkmeta-analyse waarin onderzoeken naar orale antitrombotica ter preventie van een beroerte bij patiënten met atriumfibrilleren van 65 jaar en ouder zijn geïncludeerd [Lin 2015]. We gebruiken hier de resultaten van de netwerkmeta-analyse, omdat daarin de bevindingen uit 25 RCT’s en de resultaten van 24 cohortonderzoeken zijn betrokken. De meeste daarvan vergeleken warfarine met een DOAC. Daarbij is vooral gekeken naar bewijs voor non-inferioriteit van de DOAC’s, waarbij een conservatieve non-inferioriteitsmarge van 10% wordt gehanteerd. Deze marge is strenger dan de registratieautoriteiten doorgaans eisen, en ook strenger dan de marge die gehanteerd wordt in de oorspronkelijke RCT’s. De op zichzelf arbitraire marge is op klinische gronden vastgesteld, gegeven het feit dat een beperkt verlies van effectiviteit op het primaire eindpunt van trombotische complicaties (ten opzichte van cumarinederivaten) acceptabel is in het licht van andere bijkomende voordelen voor de patiënt, zoals een mogelijk gunstiger bloedingsprofiel, minder interacties en het vervallen van INR-controles.

Kwaliteit van bewijs De RCT’s waren van goede kwaliteit, maar kwaliteit van bewijs uit de RCT’s voor de verschillende uitkomstmaten is overwegend matig, soms laag, vooral omdat is afgewaardeerd omdat de onderzoeksgroepen niet geheel representatief zijn voor de patiëntenpopulatie met een indicatie voor antistolling in de huisartsenpraktijk; ze hadden gemiddeld minder comorbiditeit. Dit laatste is verdisconteerd door een terughoudender beleid te formuleren voor deze specifieke subgroepen. Daarnaast is soms afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid. Er is niet afgewaardeerd vanwege het feit dat de meeste onderzoeken DOAC’s vergelijken met warfarine, omdat de mate van ontstolling bij cumarinederivaten steeds gecontroleerd is met bepaling van de INR. Evenmin is afgewaardeerd voor het feit dat het meeste onderzoek verricht is in landen zonder trombosedienst, omdat er onvoldoende aanwijzingen zijn dat de time in therapeutic range (TTR) in Nederland hoger is dan in andere landen of dat een hogere TTR bij gebruik van cumarinederivaten de gelijkwaardige effectiviteit van DOAC’s doet verdwijnen [Wallentin 2010].

Effectiviteit Uit de RCT’s blijkt dat DOAC’s niet inferieur zijn aan warfarine wat betreft het voorkómen van beroertes en systemische embolieën, evenals het voorkómen van sterfte aan alle oorzaken. Alleen voor rivaroxaban, apixaban en edoxaban kan inferioriteit niet geheel worden uitgesloten voor de uitkomstmaat ischemische beroerte. De gegevens uit de cohortonderzoeken zijn hier in hoge mate mee in overeenstemming. Subgroep-analyses naar leeftijd laten geen grote verschillen in effectiviteit zien tussen de leeftijdsgroepen 65 tot 75 en 75 tot 85 jaar.

Veiligheid Wat betreft het optreden van ernstige bloedingen zijn dabigatran, apixaban en edoxaban in de RCT’s niet inferieur aan warfarine; voor rivaroxaban kan dit niet worden uitgesloten. Intracraniële bloedingen komen in de RCT’s minder voor bij alle DOAC’s dan bij warfarine. De gegevens over het optreden van gastro-intestinale bloedingen en myocardinfarcten zijn minder duidelijk: de brede betrouwbaarheidsintervallen door lage aantallen leiden tot uiteenlopende resultaten tussen DOAC’s onderling. De gegevens uit de cohortonderzoeken over het optreden van bijwerkingen, voor zover beschikbaar, zijn hiermee overwegend in overeenstemming. Wel laten subgroepanalyses naar leeftijd over de bijwerkingen verschillen zien: bij de oudste ouderen (75 tot 85 jaar) leiden DOAC’s in vergelijking met warfarine mogelijk vaker tot ernstige bloedingen, met name gastro-intestinale bloedingen. Intracraniële bloedingen deden zich overigens ook bij de oudste ouderen minder vaak voor bij gebruik van dabigatran, apixaban en edoxaban dan bij warfarine.

Conclusie Het is vrij zeker dat DOAC’s even effectief zijn als cumarinederivaten in het voorkomen van trombo-embolische gebeurtenissen en sterfte bij patiënten met atriumfibrilleren. Voor patiënten tot 75 jaar zonder veel comorbiditeit zijn geen aanwijzingen voor het optreden van extra bijwerkingen bij gebruik van DOAC’s, terwijl de middelen leiden tot minder intracraniële bloedingen. Uit cohortonderzoek blijkt dat voor patiënten van 75 jaar en ouder bij gebruik van dabigatran en rivaroxaban enige zorg gerechtvaardigd blijft over het extra optreden van gastro-intestinale bloedingen.

Van bewijs naar aanbeveling

Voor de indicatie niet-valvulair atriumfibrilleren is de gelijkwaardige effectiviteit van DOAC’s ten opzichte van cumarinederivaten afdoende aangetoond. Er zijn geen aanwijzingen dat gebruik van DOAC’s gepaard gaat met meer bloedingen dan gebruik van cumarinederivaten, hoewel dit niet geheel kan worden uitgesloten vanwege de lage aantallen complicaties (en daardoor bredere betrouwbaarheidsintervallen) voor een deel van de DOAC’s en sommige bloedingscategorieën. Ten slotte zijn er duidelijke aanwijzingen dat DOAC-gebruik gepaard gaat met minder intracraniёle bloedingen. Enige zorg blijft gerechtvaardigd over eventuele extra gastro-intestinale bloedingen bij 75-plussers. Het veelgehoorde bezwaar dat voor de meeste DOAC’s (nog) geen antidotum beschikbaar is, is gezien bovenstaande gelijke resultaten in de behandelingsgroepen van ondergeschikt belang en voor dabigatran is een antidotum beschikbaar (idarucizumab).

Praktisch voordeel van DOAC-gebruik is de vaste dosering: titreren door periodieke bloedafname en bepaling van de INR door de trombosedienst zijn niet nodig. Dat komt de patiёntvriendelijkheid en het gebruiksgemak ten goede. Dit zou kunnen bijdragen aan een betere therapietrouw. Bovendien laat een vaste dosering zich opnemen in de medicijnrol, wat overigens niet geldt voor dabigatran, dat om zijn werkzaamheid te behouden in de blisterverpakking moet blijven zitten. Anderzijds bestaat de kans dat INR-controles die noodzakelijk zijn bij gebruik van cumarinederivaten als zodanig bijdragen aan een betere therapietrouw, dan wel het eerder oppikken van onder- en overdosering door interacties met andere medicatie, veranderende farmacokinetiek bij het oplopen van de leeftijd, of optredende comorbiditeit (bijvoorbeeld infecties). Sowieso leidt het vervallen daarvan bij DOAC-gebruik ertoe dat de voorschrijvend arts de therapietrouw minder goed kan monitoren. Hierbij is ook van belang dat DOAC’s vaker dan cumarinederivaten aanleiding geven tot gastro-intestinale bijwerkingen (misselijkheid en/of diarree), waardoor patiënten soms stoppen met de medicatie. Uit de RCT’s bleek ook dat patiënten die DOAC’s gebruikten vaker stopten vanwege bijwerkingen dan degenen die warfarine gebruikten [Adam 2012].

Vergeleken met cumarinederivaten lijken DOAC’s minder frequent problematische interacties aan te gaan met andere geneesmiddelen. Een kanttekening hierbij is dat DOAC’s nog relatief kort op de markt zijn, waardoor wellicht nog niet alle interacties in kaart zijn gebracht. Bekende interacties zijn opgenomen in de G-standaard, die de basis vormt van de gangbare medicatiebewakingssystemen.

Nadeel van DOAC’s is hun hogere prijs in vergelijking met cumarinederivaten, waarbij de exacte prijs overigens onbekend is vanwege geheime prijsafspraken. Dit verschil wordt slechts gedeeltelijk tenietgedaan door de (sterk uiteenlopende) kosten die bij een keus voor cumarinederivaten zijn gemoeid met inschakeling van de trombosedienst.

Aanbevelingen

Op basis van de beschikbare gegevens over effectiviteit, veiligheid en gebruiksgemak zijn DOAC’s een gelijkwaardig alternatief voor cumarinederivaten voor de meeste patiënten met niet-valvulair atriumfibrilleren. Terughoudendheid is geboden bij patiënten met een verminderde nierfunctie en bij ouderen vanwege de kans op gastro-intestinale bloedingen, met name bij degenen met een dergelijke bloeding in de voorgeschiedenis. Deze terughoudendheid geldt ook voor patiënten met veel comorbiditeit en patiënten die veel andere medicatie gebruiken, omdat DOAC’s bij hen minder goed onderzocht zijn.

De huisarts zal bij een nieuwe indicatie voor antistolling samen met de patiënt moeten beoordelen in welke mate de genoemde factoren redenen zijn om te kiezen voor een DOAC of voor een cumarinederivaat. In algemene zin laat de huisarts zich hier leiden door nierfunctieverlies en mate van kwetsbaarheid. Een ernstig verminderde nierfunctie (eGFR < 30 ml/min) en/of kwetsbaarheid maken dat de balans kan doorslaan naar het gebruik van cumarinederivaten, gezien de lange ervaring die ook bij deze groepen patiënten is opgebouwd [tabel 2 Voor- en nadelen van VKA’s en DOAC’s]). Bij een eGFR < 30 ml/min kan het voorschrijven van een DOAC beter worden overgelaten aan een specialist.

TerugNoot 29: Diagnostische waarde van palpatie van de pols

In drie onderzoeken werd de diagnostische waarde onderzocht van palpatie van de pols voor het vaststellen van atriumfibrilleren in de huisartsenpraktijk, met het ECG als gouden standaard [Sudlow 1998, Schilte 1997, Morgan 2002]. De uitkomsten zijn vermeld in tabel 8.

Sudlow et al. beschreven een screeningsonderzoek, waarbij een verpleegkundige de pols van 916 van 1235 patiënten ouder dan 65 jaar uit 9 huisartsenpraktijken beoordeelde [Sudlow 1998]. Er werden 4 groepen onderscheiden, afhankelijk van leeftijd (65 tot 74 jaar en > 75 jaar) en geslacht. De prevalentie van atriumfibrilleren werd niet gerapporteerd.

In het onderzoek van Schilte et al. palpeerden 8 artsen bij 38 ouderen de pols gedurende 30 seconden [Schilte 1997]. Zeven van hen (18%) hadden atriumfibrilleren.

In het screeningsonderzoek van Morgan et al. beoordeelde een verpleegkundige de pols bij 1099 van 1499 patiënten ouder dan 65 jaar die waren uitgenodigd voor een screeningsonderzoek [Morgan 2002]. De prevalentie van atriumfibrilleren was 4,5%.

Bij patiënten die ouder zijn dan 75 jaar is de positief voorspellende waarde van polspalpatie groter, omdat in deze leeftijdsgroep de prevalentie van atriumfibrilleren hoger is. Een polsdeficit is niet bewijzend voor atriumfibrilleren. Het geeft alleen aan dat niet elke ventriculaire slag ook aan de pols gevoeld wordt. Dit kan ook bij extrasystolen het geval zijn.

De werkgroep concludeert dat onderzoek naar de waarde van palpatie voor het stellen van de diagnose atriumfibrilleren alleen is uitgevoerd bij ouderen. Juist met deze groep patiënten heeft de huisarts vaak te maken. De hoogste positief voorspellende waarde van de beoordeling van de pols voor het stellen van de diagnose atriumfibrilleren is 70% (overigens bij een relatief hoge prevalentie van 18%).

Bij een vermoeden van atriumfibrilleren na het voelen van de pols is bevestiging met ECG noodzakelijk om overbehandeling te voorkomen. In principe zou een ritmestrook kunnen volstaan, maar om ook andere relevante pathologie (bijvoorbeeld een doorgemaakt myocardinfarct) te kunnen aantonen of uitsluiten wordt een 12-kanaals-ECG aanbevolen.

TerugNoot 30: Klachten bij atriumfibrilleren

Bij acute ziekenhuisopnames wegens recent ontstaan of niet eerder gediagnosticeerd atriumfibrilleren bleken kortademigheid, pijn op de borst en palpitaties de meest voorkomende klachten [Lip 1994, Zarifis 1997, Michael 1999, Van Walraven 2003]. Dit gold ook voor patiënten met persisterend of permanent atriumfibrilleren [Shatoor 1998] en lone atrial fibrillation [Davidson 1989].

TerugNoot 31: Handmatige bloeddrukmeting

Omdat er bij atriumfibrilleren sprake is van een variërend tijdsinterval tussen opeenvolgende hartslagen, kan bij sommige (semi-)automatische bloeddrukmeters de bloeddruk niet goed bepaald worden. Om die reden wordt handmatige bloeddrukmeting geadviseerd [Williams 2004]. De werkgroep heeft overigens geen onderzoek kunnen vinden waarin handmatige en (semi-)automatische bloeddrukmeting bij patiënten met atriumfibrilleren worden vergeleken.

TerugNoot 32: Interpretatie ECG

In een onderzoek onder 86 patiënten van 65 jaar of ouder van wie 26 (30%) atriumfibrilleren hadden, kon de huisarts op grond van polspalpatie en het ECG goed atriumfibrilleren diagnosticeren (bipolaire afleidingen ECG: positief voorspellende waarde (PVW) 96%, negatief voorspellende waarde (NVW) 98%; 12-kanaals-ECG: PVW 96%, NVW 100%) [Somerville 2000]. In een ander onderzoek werden de ECG’s van ruim 2500 patiënten van 65 jaar en ouder (prevalentie atriumfibrilleren 8,4%) beoordeeld. In dit onderzoek bleek de vaardigheid van huisartsen om atriumfibrilleren op grond van een ECG te diagnosticeren geringer (ECG met beenafleiding: PVW 40%, NVW 98%; ECG met thoraxafleiding: PVW 38%, NVW 98%; 12-kanaals-ECG: PVW 41%, NVW 98%) [Mant 2007a]. In combinatie met de software-interpretatie nam de diagnostische vaardigheid van de huisartsen aanmerkelijk toe (PVW 96%, NVW 99%). De huisartsen in dit onderzoek waren echter relatief weinig geschoold en moesten de diagnose stellen zonder klinische informatie en polspalpatie.

Conclusie Waarschijnlijk kunnen huisartsen atriumfibrilleren goed diagnosticeren wanneer zij beschikken over de benodigde kennis en ervaring.

Tabel 8 Diagnostische waarde van palpatie van de pols voor het vaststellen van atriumfibrilleren

 SudlowSchilteMorgan
beoordeling polsabnormaalvolkomen irregulair, of 4 of meer extra slagen per minuutelke
onregelmatigheid
continu onregelmatig
sensitiviteit (%)93-100919154
specificiteit (%)71-86917498
positief voorspellende waarde (%)8-23701961
negatief voorspellende waarde (%)99-100989997
TerugNoot 33: Wolff-Parkinson-White-syndroom

Bij het Wolff-Parkinson-White(WPW)-syndroom bestaat een accessoire verbinding, waardoor geleiding tussen atria en ventrikels mogelijk is buiten de AV-knoop om. Het komt voor bij 0,2% van de bevolking. Kenmerkende ECG-veranderingen zijn: een kort PR-interval en een verbreed QRS-complex met een deltagolf [Meurs 1989]. Atriumfibrilleren kan voorkomen in combinatie met het WPW-syndroom. Bij het WPW-syndroom is het gebruik van digoxine, verapamil en bètablokkers gecontra-indiceerd [Commissie Farmaceutische Hulp 2009].

TerugNoot 34: Holter-registratie en eventrecorder

Zimetbaum et al. verrichtten een systematisch literatuuronderzoek naar de effectiviteit van 2 verschillende methoden van ambulante registratie van het hartritme: Holter-registratie en registratie die door de patiënt bij klachten wordt geactiveerd en per modem wordt doorgegeven (eventrecorder) [Zimetbaum 1999]. Zij vonden 6 onderzoeken naar de diagnostische opbrengst bij patiënten met palpitaties. Holter-registratie leverde een diagnose op bij 35 tot 39% van de patiënten, de eventrecorder bij 66 tot 83%. In 2 van de 6 onderzoeken werd 24-uurs [Kus 1995] en 48-uurs [Kinlay 1996]) Holter-registratie vergeleken met een eventrecorder.

In een tertiair centrum werden 103 opeenvolgende patiënten onderzocht door middel van een 24-uurs Holter-registratie, gevolgd door onderzoek met behulp van een eventrecorder gedurende gemiddeld 25 dagen [Kus 1995]. De Holter-registratie detecteerde een ritmestoornis bij 30 patiënten, de eventrecorder bij 21. Een eventrecorder bleek effectiever voor het uitsluiten van een ritmestoornis bij intermitterende klachten dan een Holter-registratie.

In een gerandomiseerd cross-overonderzoek werd bij 43 patiënten in een universiteitskliniek een 48-uurs Holter-registratie vergeleken met een eventrecorder (gedurende maximaal 30 dagen of tot het moment waarop 2 episodes met klachten geregistreerd waren) [Kinlay 1996]. De 2 registraties werden onafhankelijk van elkaar beoordeeld. De eventrecorder detecteerde tweemaal zoveel ritmestoornissen als de Holter-registratie (29 versus 15), waaronder meer atriumfibrilleren (2 versus 0). De auteurs adviseren het gebruik van een eventrecorder gedurende 2 weken; bij dagelijkse klachten is Holter-registratie bruikbaar [Zimetbaum 1999].

In een ander onderzoek werd een automatisch activerende eventrecorder vergeleken met een door de patiënt geactiveerde eventrecorder en een Holter-registratie [Reiffel 2005]. De diagnostische opbrengst van de verschillende systemen bedroeg respectievelijk 24, 13 en 5%. De automatische event-recorder registreerde eveneens meer asymptomatische episodes van atriumfibrilleren dan de conventionele eventrecorder.

Ook in de Nederlandse huisartsenpraktijk werd de opbrengst van een eventrecorder geïnventariseerd [Hoefman 2005].

In een prospectief gerandomiseerd onderzoek onder 244 patiënten, die met een nieuwe klacht van hartkloppingen of lichtheid in het hoofd hun huisarts consulteerden (gemiddelde leeftijd 50 jaar), bleek dat in de interventiegroep het aantal patiënten zonder een diagnose statistisch significant lager was dan in de controlegroep (17 versus 38%; RR 0,5; 95%-BI 0,3 tot 0,7). Bij ongeveer 12% van de patiënten bij wie een diagnose kon worden gesteld ging het om paroxismaal atriumfibrilleren.

Er zijn overigens geen grote onderzoeken gepubliceerd waarin de effectiviteit van een eventrecorder met betrekking tot het detecteren van atriumfibrilleren in de huisartsenpraktijk wordt beoordeeld.

Conclusie Bij het vermoeden van paroxismaal atriumfibrilleren, waarbij de patiënt dagelijks aanvallen of klachten heeft, kan naar de mening van de werkgroep de diagnose met behulp van een Holter-registratie worden gesteld. Bij minder frequente aanvallen moet gebruikgemaakt worden van een, al dan niet automatische, eventrecorder.

TerugNoot 35: Bepaling (NT-pro)BNP bij patiënten met atriumfibrilleren

BNP of NT-proBNP zijn vasoactieve hormonen die worden geproduceerd bij een toegenomen wandspanning van vooral het linkerventrikel [Levin 1998]. Omdat ook atriumfibrilleren geleidelijk een verhoogde wandspanning van het linkerventrikel veroorzaakt, hebben de meeste patiënten met atriumfibrilleren hogere waarden van (NT-pro)BNP dan leeftijds- en geslachtsgenoten zonder atriumfibrilleren [De Lemos 2003]. Daarom wordt alleen bij vermoeden van hartfalen (dat wil zeggen bij een patiënt met dyspneu of moeheid bij geringe inspanning of in rust of met oedeem en wanneer minstens een van de volgende afwijkingen aanwezig is: 1. paroxismale nachtelijke benauwdheid en/of orthopneu; 2. crepitaties; 3. verhoogde centraalveneuze druk; 4. een derde harttoon; 5. ictus buiten de medioclaviculaire lijn (dan wel heffend of verbreed) een BNP of NT-proBNP) bepaald (zie de NHG-Standaard Hartfalen).

Voor zover bekend zijn er geen onderzoeken waarin gezocht is naar het optimale afkappunt voor (NT-pro)BNP om hartfalen bij mensen met atriumfibrilleren aan te tonen of uit te sluiten. Omdat patiënten met atriumfibrilleren alleen al door de aandoening zelf een verhoogd (NT-pro)BNP hebben, is het mogelijk om het afkappunt voor (NT-pro)BNP hoger te leggen dan 125 pg/ml voor NT-proBNP en 35 tot 77 pg/ml voor BNP om hartfalen goed te kunnen uitsluiten (en bij hogere waarden dan het afkappunt ook meer mensen terecht te verdenken). Door bij patiënten met atriumfibrilleren toch dezelfde afkappunten te hanteren als bij patiënten zonder atriumfibrilleren, wordt de negatief voorspellende waarde hoger en de positief voorspellende waarde lager. Met andere woorden: door hetzelfde afkappunt te gebruiken bij patiënten met atriumfibrilleren zal vaker echocardiografie verricht worden bij patiënten die uiteindelijk geen hartfalen blijken te hebben.

Conclusie Hoe hoger het (NT-pro)BNP-gehalte, hoe groter de kans dat iemand met atriumfibrilleren ook hartfalen heeft. Is de bloed-NT-proBNP-waarde < 125 pg/ml of de BNP-waarde < 35 tot 77 pg/ml, dan kan hartfalen vooralsnog (met meer dan 95% waarschijnlijkheid) in de huisartsenpraktijk worden uitgesloten.

TerugNoot 36: Atriumfibrilleren bij intercurrente ziekte

Patiënten bij wie een eerste aanval van atriumfibrilleren optreedt bij een intercurrente ziekte, zoals een pneumonie, worden vaak thuis behandeld. Er bestaan geen onderzoeksgegevens die het beleid in deze situatie onderbouwen. De gegeven adviezen zijn gebaseerd op de ervaringen van de werkgroepleden en op consensus.

TerugNoot 37: Keuze voor antitrombotische behandeling*

Het absolute risico op een ischemisch CVA bepaalt de keuze voor antitrombotische behandeling. Voor de keuze van antitrombotische behandeling heeft de werkgroep gebruikgemaakt van een risicostratificatie op basis van CHA2DS2-VASc (zie ook noot 20). Dit model kent per risicofactor 1 (hartfalen, hypertensie, leeftijd 65 tot 75 jaar, diabetes mellitus, vaatlijden, vrouwelijk geslacht) of 2 (leeftijd > 75 jaar, doorgemaakt CVA/TIA) punten toe.

Twee cohortonderzoeken uit Denemarken [Olesen 2011b] en Zweden [Friberg 2012] berekenden het zogenaamde netto klinische voordeel van het gebruik van cumarinederivaten in groepen met verschillende CHA2DS2-VASc-scores. Het netto klinische voordeel werd gedefinieerd als het jaarlijks percentage voorkomen herseninfarcten minus het jaarlijks percentage extra hersenbloedingen door cumarinederivaten, waarbij aan hersenbloedingen een gewicht van 1,5 werd toegekend vanwege de over het algemeen ernstigere uitkomst. Beide cohortonderzoeken lieten zien dat cumarinederivaten leidden tot een negatief netto klinisch voordeel (dus nadeel) bij mensen met een CHA2DS2-VASc-score van 0, een neutraal klinisch voordeel bij mensen met een score van 1, en een positief klinisch voordeel bij een score van 2 of hoger. Een analyse van deelnemers aan interventieonderzoeken door Coppens et al. bevestigt deze conclusie [Coppens 2013]. In dit onderzoek was het risico op ischemisch CVA voor patiënten met een CHA2DS2-VASc-score van 1 ongeveer 0,9% per jaar. Hiermee is het onwaarschijnlijk dat deze groep patiënten baat heeft bij behandeling met orale anticoagulantia, gegeven het risico op bloedingen dat met deze behandeling geassocieerd is. Met orale antistolling zou het absolute risico op een ischemisch CVA weliswaar met ongeveer 0,5% (60% relatieve risicoreductie) kunnen worden verlaagd; het extra risico op intracraniële bloedingen door gebruik van orale anticoagulantia is in trials echter ongeveer 0,3% [6] en ligt in de praktijk waarschijnlijk hoger. Gegeven het feit dat intracraniële bloedingen meestal ernstiger zijn dan ischemische CVA’s [Olesen 2011b, Friberg 2012] en aangezien orale anticoagulantia ook andere bijwerkingen (zoals gastro-intestinale bloedingen) hebben, is de winst van orale anticoagulantia voor deze patiënten uitermate twijfelachtig. Belangrijk hierbij is dat de publicatie van Coppens et al. verscheen na publicatie van de richtlijn van de European Society of Cardiology, die door Nederlandse cardiologen wordt gevolgd. De adviezen in deze richtlijn waren gebaseerd op een kleiner onderzoek [ESC 2012].

Conclusie Omdat het risico op een CVA bij patiënten met een CHA2DS2-VASc-score van 1 of lager minder is dan 1% per jaar [Van Staa 2011, Coppens 2013], is de werkgroep, in afwijking van de Europese richtlijn voor cardiologen [ESC 2012], van mening dat een antitrombotische behandeling niet noodzakelijk is voor patiënten met atriumfibrilleren die een CHA2DS2-VASc-score hebben van 1. Bij een score van 0 (patiënten jonger dan 65 jaar zonder relevante cardiovasculaire comorbiditeit) is een antitrombotische behandeling evenmin geïndiceerd. Deze patiënten zullen echter meestal onder behandeling zijn van een cardioloog.

TerugNoot 38: Contra-indicaties voor orale anticoagulantia

Voor het gebruik van orale anticoagulantia bestaan de volgende contra-indicaties: bloedende laesie in de tractus digestivus of recent een ernstige bloeding in de anamnese, recent bloedig CVA, ernstige lever- en nierinsufficiëntie (voorzichtigheid is geboden als GFR < 30 ml/min; bij dabigatran als eGFR < 50 ml/min), ernstige hypertensie (diastolische tensie herhaaldelijk > 120 mm Hg), hemorragische diathese (trombocytopenie, trombocytopathie, hemofilie, et cetera), ulcera in de tractus digestivus, recent letsel of operatie aan ruggenmerg, hersenen of ogen, en fundusafwijkingen bij diabetes mellitus en hypertensie. Daarnaast zijn DOAC’s gecontra-indiceerd bij een mechanische kunsthartklep of reumatische mitraalklepstenose [KNMP 2013]. Verder zijn relatieve contra-indicaties een verhoogde valneiging [Gage 2005], ongecontroleerde systolische hypertensie, verminderde therapietrouw of het niet goed kunnen innemen van medicatie (dementie), alcoholisme, frequent gebruik van NSAID’s en een beperkte levensverwachting door andere bijkomende ziekten. De contra-indicaties hebben vooral betrekking op het inschatten van het risico op bloedingen. Hiervoor is ook een risicoscore ontwikkeld: de HAS-BLED-score (Hypertension (1 punt), Abnormal renal and liver function (1 punt voor nier, 1 punt voor lever), Stroke (1 punt), Bleeding (1 punt), Labile INRs (1 punt), Elderly (1 punt), Drugs or alcohol (1 punt voor medicatie, 1 punt voor alcohol) [Pisters 2010]. Hoewel toepassing van deze score wordt geadviseerd in de richtlijnen van de European Society of Cardiology en van de Canadian Cardiovascular Society [ESC 2010, Cairns 2011], raadt de werkgroep toepassing hiervan door huisartsen niet aan, omdat deze score niet gevalideerd is in eerstelijnspopulaties. Bovendien kan de score niet worden toegepast bij het gebruik van de nieuwe orale anticoagulantia.

Relatief veel bijwerkingen van cumarinederivaten worden overigens veroorzaakt door doseringsfouten. In een Amerikaans observationeel onderzoek onder 490 verpleeg- en verzorgingshuispatiënten die warfarine gebruikten, werden gedurende een periode van 12 maanden 720 bijwerkingen van warfarine gerapporteerd. Hiervan werd ongeveer 20% veroorzaakt door een foutieve dosering [Gurwitz 2007]. In een ander Amerikaans onderzoek werd nagegaan in hoeverre (relatieve) contra-indicaties de keuze voor een cumarinederivaat beïnvloeden. Van de 6437 bewoners van verzorgings- en verpleeghuizen bleek 7,5% atriumfibrilleren te hebben. Van deze patiënten werd slechts 32% behandeld met cumarinederivaten. De enige onafhankelijke risicofactoren voor het onthouden van cumarinederivaten waren leeftijd ≥ 85 jaar (OR 0,58; 95%-BI 0,38 tot 0,89) en dementie (OR 0,65; 95%-BI 0,39 tot 0,91) [Gurwitz 1997].

Het voorschrijven van geneesmiddelen die een farmacokinetische interactie met cumarinederivaten geven, zoals veel antibiotica, moet worden gemeld aan de trombosedienst. Cotrimoxazol is absoluut gecontra-indiceerd tijdens het gebruik van cumarinederivaten [FNT 2017b].

Daarnaast is het belangrijk om een ernstige bloeding tijdens gebruik van orale anticoagulantia te melden aan andere zorgverleners en aan de trombosedienst. Ook is het van belang gebruikers van orale anticoagulantia te (laten) informeren over de invloed van (zelfzorg)middelen, intercurrente ziekten, zoals diarree en infecties, veranderingen in lichamelijke activiteit of verandering van alcoholgebruik op de werkzaamheid van orale anticoagulantia.

TerugNoot 39: Leidraad begeleide introductie nieuwe orale antistollingsmiddelen

Op verzoek van het ministerie van Volksgezondheid hebben vertegenwoordigers van de direct betrokken wetenschappelijke verenigingen (NVVC, NIV, NVN, NOV, VAL/NVKC, NVZA/KNMP) de Leidraad begeleide introductie nieuwe orale antistollingsmiddelen opgesteld (https://www.nvpc.nl/uploads/stand/NVPC121117DOC-MW-Orde_Leidraad+NOAC_pd...). Deze leidraad bevat adviezen over de geleidelijke en veilige introductie van DOAC’s en is gebaseerd op de (inter)nationale literatuur, nationale en internationale richtlijnen en het rapport van de Gezondheidsraad Nieuwe antistollingsmiddelen: een gedoseerde introductie [Gezondheidsraad 2012], waarin een uitgebreide wetenschappelijke analyse van de literatuur over de nieuwe antistollingsmiddelen wordt gegeven. Conform de genoemde Leidraad moeten afspraken met regionale ziekenhuizen in elk geval de volgende zaken beschrijven:

  • hoe te handelen in geval van calamiteiten c.q. bloedingscomplicaties;
  • wat te doen rondom electieve ingrepen;
  • welke laboratoriumtesten wanneer noodzakelijk zijn.
TerugNoot 40: Zelfcontrole van INR

In een Brits gerandomiseerd eerstelijnsonderzoek werden patiënten van 18 jaar en ouder die een chronische indicatie (langer dan 12 maanden) voor warfarine hadden en dit al minstens 6 maanden gebruikten, getraind in het tweewekelijks zelf meten van hun INR, het interpreteren van de waarde en het bijstellen van hun dosering warfarine. Primaire uitkomst was het percentage tijd met een INR tussen 2,5 en 3,5 gedurende de follow-up van 12 maanden. Een statistisch significant verschil tussen de interventie- en controlegroep kon niet worden aangetoond (70 versus 68%). Ook het aantal bijwerkingen was in beide groepen nagenoeg gelijk (2,8 versus 2,7 per 100 patiënten per jaar in respectievelijk de zelfcontrole- en de controlegroep; p = 0,89). Patiënten die vóór aanvang van het onderzoek slecht waren ingesteld, lieten bij zelfcontrole een verbetering zien, hetgeen niet het geval was in de controlegroep [Fitzmaurice 2005].

In een meta-analyse, waarin 11 trials waren opgenomen waarin zelfcontrole of zelfmanagement van orale antistolling werd vergeleken met standaardcontrole (door bijvoorbeeld arts of antistollingskliniek), was er tussen beide groepen geen verschil in het optreden van ernstige bloedingen (HR 0,88; 95%-BI 0,74 tot 1,06) en sterfte (HR 0,82; 95%-BI 0,62 tot 1,09), en traden in de zelfcontrolegroep minder trombo-embolieën op (HR 0,51; 95%-BI 0,31 tot 0,85). Dit effect was het sterkst bij deelnemers jonger dan 55 jaar, maar ook bij deelnemers van 85 jaar en ouder (n = 99) waren er geen significante verschillen in bijwerkingen van de interventie. De conclusie van deze meta-analyse was dat zelfcontrole van antistolling een veilige optie is voor patiënten van alle leeftijden [Heneghan 2012].

TerugNoot 41: Dosering en keuze van cumarinederivaten

Om het bloedingsrisico niet nodeloos te verhogen, is het van belang te streven naar de laagste dosis cumarinederivaten of acetylsalicylzuur, waarbij de patiënt nog voldoende wordt beschermd tegen een CVA. Dit geldt in nog sterkere mate voor personen ouder dan 75 jaar, bij wie het bloedingsrisico sterk stijgt met de intensiteit van de behandeling [Palareti 2000]. In de RCT’s uit de eerdergenoemde meta-analyse blijkt dat een INR van 2 tot 3 beschermt tegen een CVA [Hart 2007].

In een cohort van 13.559 patiënten met atriumfibrilleren werd vastgesteld dat een INR ≥ 2 niet alleen beschermt tegen het optreden van ischemische CVA’s, maar ook de ernst en de mortaliteit ten gevolge van een ischemisch CVA vermindert [Hylek 2003]. INR-waarden boven de 2,5 beschermden niet beter dan waarden tussen de 2,0 en 2,5. Daarentegen werd tot een INR-waarde van 3,9 geen duidelijke toename van intracraniële bloedingen waargenomen. Deze analyse was echter gebaseerd op relatief kleine patiëntenaantallen. Toch hanteert de FNT een streefgebied voor de INR van 2,5 tot 3,5, omdat hiermee een groter percentage van de patiënten binnen de therapeutische range valt [FNT 2017a].

Er is een analyse gemaakt van de gegevens van 42.451 patiënten die in Zweden tussen 1990 en 1997 antistolling kregen [Oden 2002]. Bij 58% van hen was de indicatie atriumfibrilleren. De mortaliteit voor deze subgroep was het laagst bij een INR van 2,2. Een stijging van de INR van 2,5 naar 3,5 resulteerde in een toename van de mortaliteit met een factor 2,1.

Conclusie Bij behandeling met cumarinederivaten van patiënten met atriumfibrilleren is een streefwaarde van de INR tussen 2,0 en 3,0 effectief en relatief veilig.

TerugNoot 42: Effectiviteit en veiligheid van DOAC’s – onderlinge vergelijking*

In deze noot wordt nagegaan of er verschillen zijn in effectiviteit en veiligheid tussen de DOAC’s onderling. Indien dit het geval is, kan dit de huisarts houvast geven bij het maken van een keuze voor een specifieke DOAC.

Uitgangsvraag Welke DOAC-behandeling is aan te bevelen bij patiënten van ≥ 65 jaar met niet-valvulair atriumfibrilleren?

Cruciale uitkomstmaten

Effectiviteit:

  • Beroerte en systemische embolie
  • Ischemische beroerte (herseninfarct)
  • Sterfte (aan alle oorzaken)

Veiligheid:

  • Ernstige bloeding
  • Gastro-intestinale bloeding
  • Intracraniële bloeding
  • Myocardinfarct

Daarnaast is een belangrijke, maar niet-cruciale uitkomstmaat: niet-ernstige bijwerkingen (met name dyspepsie) die tot verminderde therapietrouw kunnen leiden.

Literatuuronderzoek

Een systematisch literatuuronderzoek met netwerkmeta-analyse naar de effecten van orale anticoagulantia bij patiënten met niet-valvulair atriumfibrilleren vormt de basis bij de beantwoording van de uitgangsvraag [Lin 2015]. Een search uitgevoerd in november 2016 leverde twee observationele onderzoeken op waarin de effectiviteit en veiligheid van verschillende DOAC’s met elkaar werden vergeleken [Graham 2016, Gorst-Rasmussen 2016]. Daarnaast werd er één observationeel onderzoek gevonden waarin gegevens over dyspepsie werden vergeleken tussen de DOAC’s dabigatran, rivaroxaban en apixaban [Vedovati 2017], en vijf onderzoeken waarin het voorkomen van dyspepsie bij dabigatran werd gerapporteerd [Schulman 2014, Yap 2014, Ho 2014, Labaf 2014, Yavuz 2016].

Resultaten

Beschrijving onderzoeken

Systematisch literatuuronderzoek Deze includeerde zowel RCT’s als niet-gerandomiseerde onderzoeken (prospectieve en retrospectieve cohortonderzoeken) naar orale antitrombotica ter preventie van beroerte bij patiënten met atriumfibrilleren [Lin 2015]. Er werden 25 RCT’s en 24 cohortonderzoeken (1 prospectief, de overige 23 retrospectief) ingesloten. De RCT’s waren gepubliceerd tussen 1989 en 2013 en bevatten 94.471 deelnemers (waarvan er 84.508 werden geleverd door de 7 grootste RCT’s). De gemiddelde leeftijd was 71 jaar (range: 65-85 jaar) en 62% was man. De CHADS2-score was gemiddeld 2,3 (range: 1,1-3,5), wat overeenkomt met een gemiddeld tot hoog risico op beroerte. De meeste onderzoeken rapporteerden geen HAS-BLED-score (score die het risico op bloedingen aangeeft), maar exclusie van patiënten met risicofactoren voor bloedingen, leveraandoeningen en kreatinineklaring < 25-30 ml/min suggereert dat dit een geselecteerde groep met een verlaagd bloedingsrisico betrof. De cohortonderzoeken waren gepubliceerd tussen 2010 en 2015 en bevatten 803.277 patiënten. De gemiddelde leeftijd was 72 jaar (range: 57-85 jaar) en 56% was man. De CHADS2-score was gemiddeld 1,9 (range: 1,0-4,0), dus iets lager dan in de RCT’s. De meeste patiënten hadden een HAS-BLED-score ≤ 3,dus het betreft een groep met een laag tot matig bloedingsrisico.

Observationele onderzoeken In een retrospectief cohortonderzoek uit de Verenigde Staten (Medicare database) [Graham 2016] werden patiënten met niet-valvulair atriumfibrilleren, die tussen november 2011 en juni 2014 voor het eerst dabigatran of rivaroxaban in de standaarddosering gebruikten (en niet eerder een ander oraal anticoagulans hadden gebruikt), geïncludeerd. Er werden 52.240 patiënten geïncludeerd die dabigatran gebruikten (15.524 patiëntjaren, gemiddelde duur per patiënt 108 dagen, range 0-969 dagen) en 66.651 patiënten die rivaroxaban gebruikten (20.199 patiëntjaren, gemiddelde duur 111 dagen, range 0-923 dagen). Analyses werden gedaan met correcties op grond van propensity scores.

Retrospectief cohortonderzoek uitgevoerd in Denemarken, gebruikmakend van drie Deense registraties [Gorst-Rasmussen 2016]. Patiënten die voor het eerst dabigatran, rivaroxaban of warfarine gebruiken werden geïncludeerd tussen februari 2012 en augustus 2014. De patiënten hadden gedurende de twee jaar hieraan voorafgaand geen orale antistolling gebruikt. Er werden 22.358 patiënten geïncludeerd: 11.045 op warfarine, 8908 op dabigatran en 2405 op rivaroxaban. Analyses werden gedaan met correcties op grond van propensity scores. De standaarddosering van dabigatran werd met de standaarddosering van rivaroxaban vergeleken, en beide lage doseringen werden met elkaar vergeleken. Prospectief cohortonderzoek (n = 1305) waarin patiënten die dabigatran (n = 473), rivaroxaban (n = 425) of apixaban (n = 407) gedurende het eerste jaar van voorschrift werden gevolgd [Vedovati 2017]. Hierbij werd met name onderzocht hoeveel patiënten binnen dat jaar stopten en vanwege welke redenen.

Kwaliteit van bewijs De kwaliteit van het bewijs van de resultaten uit de RCT’s varieerde van redelijk tot zeer laag voor de verschillende uitkomstmaten. Er werd in alle gevallen afgewaardeerd met één niveau vanwege indirect bewijs: er was geen directe vergelijking tussen geneesmiddelen beschikbaar, dus alle uitkomsten zijn gebaseerd op indirecte vergelijkingen tussen de RCT’s. Daarnaast is er in de meeste gevallen met één of twee niveaus afgewaardeerd vanwege (zeer) onnauwkeurige resultaten.

De kwaliteit van het bewijs uit de observationele onderzoeken was laag voor de uitkomstmaat bloeding (afgewaardeerd vanwege observationeel onderzoek) en zeer laag voor de uitkomstmaten beroerte en systemische embolie en sterfte (afgewaardeerd vanwege observationeel onderzoek en onnauwkeurige resultaten).

Effectiviteit

In de onderstaande beschrijvingen is de puntschatter van de effectmaat als uitgangspunt genomen. Als het betrouwbaarheidsinterval de marges voor klinische relevantie (0,9 tot 1,1) overschrijdt, is het bewijs hiervoor afgewaardeerd (onnauwkeurigheid) (zie GRADE evidence profielen op www.nhg.org).

  • Beroerte en systemische embolie: We zijn onzeker over onderlinge verschillen tussen DOAC’s (kwaliteit van bewijs voor alle vergelijkingen zeer laag).
  • Ischemische beroerte (herseninfarct): Mogelijk vermindert dabigatran het risico op een herseninfarct meer dan apixaban en edoxaban (RR apixaban ten opzichte van dabigatran 1,25; 95%-BI 0,91 tot 1,73; RR edoxaban ten opzichte van dabigatran 1,32; 95%-BI 0,97 tot 1,79; kwaliteit van bewijs laag). Over verschillen tussen de overige DOAC’s zijn we onzeker (kwaliteit van bewijs zeer laag).
  • Sterfte aan alle oorzaken: Over de meeste verschillen tussen DOAC’s zijn we onzeker (kwaliteit van bewijs zeer laag). Er lijkt geen verschil in sterfte tussen edoxaban en apixaban (RR edoxaban ten opzichte van apixaban 1,04; 95%-BI 0,90 tot 1,20; kwaliteit van bewijs laag).

Veiligheid

  • Ernstige bloeding: Waarschijnlijk geeft apixaban een lager risico op een ernstige bloeding dan rivaroxaban (RR 0,67; 95%-BI 0,55 tot 0,82; kwaliteit van bewijs redelijk). Mogelijk geeft rivaroxaban een hoger risico (RR 1,13; 95%-BI 0,93 tot 1,37) en geven apixaban (RR 0,76; 95%-BI 0,62 tot 0,92) en edoxaban (RR 0,87; 95%-BI 0,72 tot 1,05) een lager risico op een ernstige bloeding dan dabigatran (kwaliteit van bewijs laag). Mogelijk geeft edoxaban een lager risico dan rivaroxaban (RR 0,77; 95%-BI 0,64 tot 0,93) en een hoger risico dan apixaban (RR 1,14; 95%-BI 0,94 tot 1,38) op een ernstige bloeding (kwaliteit van bewijs laag).
  • Gastro-intestinale bloeding: We zijn onzeker over onderlinge verschillen tussen DOAC’s (kwaliteit van bewijs voor alle vergelijkingen zeer laag).
  • Intracraniële bloeding: Mogelijk geeft rivaroxaban een hoger risico op een intracraniële bloeding dan dabigatran (RR 1,64; 95%-BI 0,98 tot 2,70), apixaban (RR apixaban ten opzichte van rivaroxaban 0,60; 95%-BI 0,38 tot 0,95) en edoxaban (RR edoxaban ten opzichte van rivaroxaban 0,66; 95%-BI 0,43 tot 1,04; kwaliteit van bewijs laag). Over overige verschillen tussen DOAC’s zijn we onzeker (kwaliteit van bewijs zeer laag).
  • Myocardinfarct: We zijn onzeker over onderlinge verschillen tussen DOAC’s (kwaliteit van bewijs voor alle vergelijkingen zeer laag).

Resultaten uit observationele onderzoeken:

  • Graham 2016: De HR voor rivaroxaban ten opzichte van dabigatran (beide standaarddosering) voor beroerte en systemische embolie was 0,81 (95%-BI 0,65 tot 1,01; kwaliteit van bewijs zeer laag), mortaliteit 1,15 (95%-BI 1,0 tot 1,32; kwaliteit van bewijs zeer laag), intracraniële bloeding 1,65 (95%-BI 1,20 tot 2,26; kwaliteit van bewijs laag), ernstige extracraniële bloeding 1,48 (95%-BI 1,32 tot 1,67; kwaliteit van bewijs laag) en gastro-intestinale bloeding 1,40 (95%-BI 1,23 tot 1,59; kwaliteit van bewijs laag).
  • Gorst-Rasmussen 2016: De HR voor rivaroxaban ten opzichte van dabigatran (beide standaarddosering) voor beroerte en systemische embolie was 0,97 (95%-BI 0,66 tot 1,42; kwaliteit van bewijs zeer laag), mortaliteit 1,52 (95%-BI 1,06 tot 2,19; kwaliteit van bewijs zeer laag) en (‘any’) bloeding 1,81 (95%-BI 1,25 tot 2,62; kwaliteit van bewijs laag). Deze resultaten bevestigen de bevindingen in de netwerkmeta-analyse dat dabigatran mogelijk een wat lager bloedingsrisico geeft dan rivaroxaban.

Niet-ernstige bijwerkingen (dyspepsie)

Van de RCT’s heeft alleen de RE-LY trial (dabigatran; Connolly 2009b) [Connolly 2009b] structureel niet-ernstige gastro-intestinale bijwerkingen bijgehouden en gerapporteerd. Dit onderzoek vermeldt dat dyspepsie (‘abdominal pain upper, abdominal pain, abdominal discomfort, dyspepsia’) voorkwam bij 11,8% van de deelnemers die dabigatran in de lage dosering gebruikten, bij 11,3% van de deelnemers die dabigatran in de hoge dosering gebruikten, en bij 5,8% van de deelnemers die warfarine gebruikten (p < 0,001 voor de vergelijking tussen elke dosering dabigatran en warfarine).

Vedovati 2017 rapporteerde dat er van de patiënten met dabigatran 104 (22%) stopten gedurende het eerste jaar, waarvan 37 (35,6%) vanwege dyspepsie. In de rivaroxabangroep stopten 61 patiënten (14,4%), waarvan 1 (1,6%) vanwege dyspepsie. In de apixabangroep stopten 36 patiënten (8,8%), waarvan geen vanwege dyspepsie. De stoppercentages verschilden statistisch significant tussen de groepen.

De overige observationele onderzoeken bestudeerden alleen dabigatran. Percentages dyspepsie die in deze onderzoeken vermeld werden, varieerden tussen 1,2% en 33,0%. In een onderzoek naar het effect van inname van dabigatran tijdens de maaltijd of gebruik van een protonpomremmer (PPI) hadden 92 van de 117 geincludeerde dabigatrangebruikers (79%) door een van beide interventies géén of aanvaardbare klachten [O’Dea 2016].

Conclusie Rivaroxaban geeft mogelijk een hoger risico (laag tot redelijke kwaliteit van bewijs) op bloedingen dan de overige DOAC’s. Over overige verschillen in effectiviteit en veiligheid tussen de verschillende DOAC’s zijn we onzeker (laag of zeer lage kwaliteit van bewijs).

Van bewijs naar aanbeveling

  • Vanwege de overwegend lage tot zeer lage kwaliteit van bewijs is de werkgroep van mening dat er geen reden is om een van de DOAC’s wel of niet aan te bevelen.
  • Op dit moment zijn de kosten van de geneesmiddelen onderling nog vergelijkbaar; dit kan veranderen als de middelen generiek verkrijgbaar worden.
  • De DOAC’s verschillen onderling verder enigszins wat betreft doseringsfrequentie en dosisaanpassing bij een verminderde nierfunctie.
  • Bij dabigatran is voorlichting over de inname tijdens een maaltijd van belang, dit advies geldt ook voor rivaroxaban.

Aanbeveling Maak in overleg met de patiënt een keuze voor een DOAC op grond van: de nierfunctie, de doseringsfrequentie (een- of tweemaal daags) en (op termijn) de kosten. Bij dabigatran en rivaroxaban is voorlichting over de inname tijdens een maaltijd van belang.

TerugNoot 43: Idarucizumab*

Bij deze noot is gebruikgemaakt van een artikel in het Geneesmiddelenbulletin [GEBU 2015]. Idarucizumab is een monokonaal antilichaam dat direct en specifiek aan dabigatran bindt en de antistollingsactiviteit ervan tegengaat. Het bindt met een zeer hoge affiniteit aan (ongebonden) dabigatran, ongeveer driehonderd keer zo sterk als de bindingsaffiniteit van dabigatran voor trombine. Het middel werkt twaalf uur en heeft geen protrombotische werking.

In een interimanalyse van het ’REVERSal Effects of idarucizumab in patients on Active Dabigatran’ (REVERSE-AD)-onderzoek werden twee groepen patiënten die dabigatran gebruikten geïncludeerd [Pollack 2015]. De eerste groep bestond uit 51 patiënten met een ernstige bloeding (intracraniële gastro-intestinale bloeding of door een trauma) die volgens het oordeel van een arts behandeling met een antidotum behoefden. De tweede groep bestond uit 39 patiënten die een acute chirurgische ingreep moesten ondergaan. De meeste patiënten (90%) werden met dabigatran behandeld voor atriumfibrilleren. De patiënten kregen idarucizumab (5 g i.v.) verdeeld over twee giften en zij werden gevolgd gedurende één maand of tot overlijden. Het primaire eindpunt was het percentage van het effect van dabigatran dat werd geantagoneerd binnen vier uur na de toediening van idarucizumab. Secundair werd naar klinische uitkomsten gekeken.

Bij 22 van de 90 patiënten (24%) kon het primaire eindpunt niet worden berekend vanwege een normale stollingstest bij aanvang van het onderzoek. Het bij de analyse uitsluiten van deze patiënten leidt tot overschatting van het effect. Bij de overige 68 patiënten was het effect volledig reversibel (mediaan 100%) en dit effect werd binnen enkele minuten na de toediening van idarucizumab bewerkstelligd. In beide groepen overleden 9 patiënten. Vijfmaal werd een trombose gemeld, waaronder diepveneuze trombose en een longembolie. Daarnaast werden 21 ernstige bijwerkingen gemeld, zoals een delier, gastro-intestinale bloeding en een postoperatieve wondinfectie.

De onderzoekers concluderen dat idarucizumab het antistollingseffect van dabigatran volledig antagoneert binnen enkele minuten na toediening. Het betrof hier echter een interimanalyse van een ongecontroleerde, niet-geblindeerde patiënten-serie met secundaire klinische uitkomstmaten. De klinische betekenis van de bevindingen is nog niet duidelijk.

TerugNoot 44: Overschakelen van een DOAC naar een cumarinederivaat en andersom*

De omzettingsschema’s zijn gebaseerd op de registratieteksten van geneesmiddelen die goedgekeurd zijn door de European Medicines Agency of het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (SmPC tekst) en op de adviezen in de richtlijnen van het Centrum Antistolling en Trombosezorg (CAT), www.hetcat.nl. Er is voor zover bekend geen onderzoek naar optimale omzettingen gepubliceerd. De adviezen in zowel de SmPC-teksten als die van de het CAT zijn dan ook voornamelijk gebaseerd op farmacokinetische en dynamische eigenschappen. Bij het formuleren van aanbevelingen is gestreefd naar eenvoudige omzettingen om fouten te voorkomen. Zo behoeft de dosering edoxaban volgens de CAT-richtlijn anders dan in de SmPC-tekst niet te worden gehalveerd en kan bij het overschakelen van een cumarinederivaat op een DOAC worden uitgegaan van de laatst bekende INR in plaats van deze herhaaldelijk te moeten bepalen na het staken van het cumarinederivaat tot deze < 2,0 is. De registratieteksten zijn te vinden op:

TerugNoot 45: Dosering acetylsalicylzuur

Voor acetylsalicylzuur geldt dat een dosis van 75 tot 150 mg (corresponderend met 100 tot 200 mg carbasalaatcalcium) even effectief is als een hogere dosering [Antithrombotic Trialists’ Collaboration 2002, Commissie Farmaceutische Hulp 2009].

TerugNoot 46: Verlaging ventrikelfrequentie

Bij patiënten met atriumfibrilleren verminderen de afwezigheid van atriumcontracties en de irregulaire, vaak hoge, ventrikelfrequentie de cardiac output. Dit kan leiden tot klachten, in het bijzonder bij personen met hartfalen of coronairlijden. Tijdens inspanning neemt bij atriumfibrilleren de ventrikelfrequentie sterker toe dan bij sinusritme, waardoor juist (meer) klachten kunnen ontstaan. Door verlaging van de ventrikelfrequentie verminderen de klachten. Er is geen bewijs dat de morbiditeit of de mortaliteit afneemt door verlaging van de ventrikelfrequentie.

De ventrikelfrequentie bij atriumfibrilleren moet hoger zijn dan de gemiddelde frequentie van 70 slagen per minuut bij sinusritme om de verminderde cardiac output te compenseren. Op grond van observationeel onderzoek werd in de versie van deze standaard uit 2009 een streefwaarde voor de ventrikelfrequentie van maximaal 90 slagen per minuut geadviseerd. Uit 2 niet-gerandomiseerde vergelijkingen kwamen echter aanwijzingen dat een wat hogere ventrikelfrequentie geen nadelige effecten heeft op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit [Van Gelder 2006a en 2006b, Groenveld 2009]. Een groot gerandomiseerd, open-label, non-inferioriteitsonderzoek bevestigde dit [Van Gelder 2010]. In dit onderzoek werden 614 patiënten, allen fysiek actief en jonger dan 80 jaar, met maximaal 12 maanden bestaand permanent atriumfibrilleren en een gemiddelde hartslag van meer dan 80 per minuut gerandomiseerd over 2 groepen: in de interventiegroep werd strikte frequentiecontrole nagestreefd (in rust < 80/min, bij matige inspanning < 110/min), terwijl bij patiënten in de controlegroep alleen een rustfrequentie lager dan 110/min werd beoogd. Het primaire eindpunt was optreden van cardiovasculaire sterfte, ziekenhuisopname in verband met hartfalen, trombo-embolie, bloeding of levensbedreigende ritmestoornis. Na 3 jaar follow-up bleek dit eindpunt bereikt door 14,9% in de groep met strikte frequentiecontrole en 12,9% in de groep met soepelere frequentiecontrole (absoluut risicoverschil 2%; 95%-BI -7,6% tot 3,5%). Ook de frequenties van optreden van de verschillende componenten (zoals hartfalen) uit het samengestelde eindpunt waren gelijk. Daarmee bleek een wat soepelere frequentiecontrole even effectief als een strenge frequentiecontrole. Zoals verwacht gebruikten patiënten in de groep met strikte frequentiecontrole significant meer medicijnen dan patiënten in de controlegroep om de hen gestelde streefwaarde te bereiken. In een subgroepanalyse van dit onderzoek onder 517 patiënten bij wie bij aanvang van het onderzoek een echocardiogram beschikbaar was, bleek een minder strenge frequentiecontrole evenmin van invloed op schadelijk cardiac remodelling, zoals vergroting van het atrium of ventriculaire disfunctie [Smit 2011]. In een tweede subgroepanalyse onder 437 deelnemers met gegevens over kwaliteit van leven (zowel generiek als ziektespecifiek) bleek dat er geen verschillen aantoonbaar waren in kwaliteit van leven tussen de groepen met strikte en gematigde frequentiecontrole. Kwaliteit van leven werd niet beïnvloed door hartfrequentie, maar wel door leeftijd, geslacht, symptomen en ernst van de onderliggende ziekte [Groenveld 2011]. Tevens is een aanvullende analyse verricht naar overlijden en ziekenhuisopname wegens cardiovasculaire redenen. Ook op dit gecombineerde eindpunt was er geen verschil tussen de groepen met gematigde en strikte frequentiecontrole [Groenveld 2012 (proefschrift hoofdstuk 6)].

Het advies om een ventrikelfrequentie te verlagen tot minder dan 110/min in rust geldt ook als er geen evidente klachten of symptomen zijn. Het gaat vaak om oudere mensen die zich hebben aangepast aan een verminderde inspanningstolerantie. In deze gevallen kan verlaging van de ventrikelfrequentie de inspanningstolerantie verbeteren.

TerugNoot 47: Middelen ter verlaging van de ventrikelfrequentie

Segal et al. verrichtten een systematisch literatuuronderzoek naar de effecten van medicijnen op de ventrikelfrequentie bij atriumfibrilleren [Segal 2000]. Zij betrokken 45 RCT’s met 6 tot 239 patiënten in hun review. De auteurs kwamen tot de volgende conclusies: calciumantagonisten (verapamil, diltiazem) en bètablokkers (atenolol, metoprolol, pindolol) zijn bij indirecte vergelijking globaal even effectief in het verlagen van de ventrikelfrequentie, zowel in rust als bij inspanning. Digoxine verlaagt wel de ventrikelfrequentie in rust, maar niet bij inspanning. Bij directe vergelijking zijn calciumantagonisten zowel in rust als bij inspanning effectiever dan digoxine, terwijl bètablokkers bij inspanning effectiever zijn dan digoxine.

Hypertensie en atriumfibrilleren Bij de behandeling van hypertensie gaat de voorkeur uit naar bètablokkers boven calciumantagonisten (zie de NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement).

Wanneer bij een patiënt met hypertensie tevens atriumfibrilleren bestaat, is een bètablokker het middel van keuze voor controle van de frequentie.

Angina pectoris en atriumfibrilleren Bij angina pectoris hebben bètablokkers de voorkeur boven calciumantagonisten. Wanneer gekozen wordt voor een calciumantagonist, heeft diltiazem de voorkeur boven verapamil vanwege de dilaterende werking op de coronairvaten (zie de NHG-Standaard Angina pectoris).

Myocardinfarct in de voorgeschiedenis en atriumfibrilleren Freemantle et al. voerden een systematisch literatuuronderzoek en meta-analyse uit naar het effect van een bètablokker op de morbiditeit en mortaliteit bij patiënten na een myocardinfarct (82 RCT’s; 54.234 patiënten) [Freemantle 1999]. Als uitkomstmaten hanteerden zij overlijden en recidiefinfarct. Uit de trials met een follow-up van 6 maanden tot 4 jaar werd bij gebruik van een bètablokker een relatieve sterftereductie van 23% (absolute risicoreductie 1,2% per jaar; NNT = 84) waargenomen. Om 1 sterfgeval te voorkomen, moesten 84 patiënten gedurende 1 jaar behandeld worden. Om 1 recidiefinfarct te voorkomen, moesten 107 patiënten 1 jaar lang behandeld worden.

Calciumantagonisten, die de hartfrequentie verlagen (verapamil en diltiazem), resulteerden bij patiënten na een myocardinfarct wel in een verlaging van het risico op een recidief infarct, maar niet in een vermindering van de mortaliteit [Yusuf 1991].

Hyperthyroïdie en atriumfibrilleren Bij atriumfibrilleren op basis van hyperthyroïdie zijn bètablokkers eerste keus (voor het verdere beleid bij hyperthyroïdie zie de NHG-Standaard Schildklieraandoeningen).

Combinatie van middelen Toevoegen van digoxine aan een bètablokker of diltiazem blijkt de ventrikelfrequentie statistisch significant en klinisch relevant te verlagen [Farshi 1999]. De combinatie van een bètablokker met een calciumantagonist voor het regelen van de ventrikelfrequentie bij atriumfibrilleren is nauwelijks onderzocht en is in vergelijking met de combinatie met digoxine gevaarlijk door de negatief inotrope werking. Een combinatie van bètablokker en calciumantagonist wordt dan ook niet geadviseerd.

Conclusie Bètablokkers zijn het middel van eerste keus bij patiënten met atriumfibrilleren én hypertensie, een coronaire hartziekte of stabiel hartfalen. Het betreft veelvoorkomende comorbiditeit. Daarom heeft de werkgroep besloten bètablokkers als middel van eerste keus aan te wijzen voor alle patiënten met atriumfibrilleren, behalve voor patiënten met instabiel hartfalen. Calciumantagonisten zijn de tweede keus. Digoxine komt, uitgezonderd bij gelijktijdig onbehandeld hartfalen, op de derde plaats omdat het middel de ventrikelfrequentie bij inspanning niet verlaagt.

TerugNoot 48: Bètablokkers en calciumantagonisten bij hartfalen

Bètablokkers verbeteren de prognose bij patiënten jonger dan 75 jaar met klinisch stabiel hartfalen [Geijer 2000, Lechat 2001]. In een RCT onder 1376 patiënten met zowel atriumfibrilleren als hartfalen bleek dat rate control met bètablokkers (al dan niet in combinatie met digoxine) gedurende een follow-up van gemiddeld 37 maanden even effectief was als rhythm control, zonder een verschil tussen beide groepen met betrekking tot verslechtering van het hartfalen [Roy 2008]. De begindosering van bètablokkers bij hartfalen moet laag zijn en langzaam verhoogd worden. Wanneer bij een maximaal acceptabele dosis bètablokkers de ventrikelfrequentie onvoldoende is verlaagd, wordt digoxine toegevoegd. Verapamil en diltiazem zijn negatief inotroop en daarom gecontra-indiceerd bij hartfalen [Commissie Farmaceutische Hulp 2009].

TerugNoot 49: Keuze van bètablokker

Bètablokkers kunnen hun werking uitoefenen op verschillende receptoren. Selectieve bètablokkers (zoals atenolol en metoprolol) beïnvloeden voornamelijk de ß1-receptoren, die vooral gelegen zijn in de pacemakercellen van het hart en zorgen voor een toename van de prikkelgeleiding in het hart bij excitatie. Niet-selectieve bètablokkers, zoals carvedilol, propranolol en sotalol, hebben daarnaast invloed op de ß2-receptoren, die bij prikkeling verwijding van bronchiolen, glycogenolyse en lipolyse stimuleren.

In de drie grote onderzoeken, waarbij de effecten van rhythm control en rate control met elkaar vergeleken werden, was de keuze voor soort bètablokker vrijgelaten [AFFIRM 2002, Van Gelder 2002, Roy 2008]. Hierdoor was het onmogelijk om een voorkeur voor een bepaalde bètablokker vast te stellen. Evenmin zijn head-to-head onderzoeken gepubliceerd, waarin verschillende bètablokkers bij patiënten met atriumfibrilleren met elkaar zijn vergeleken. Daarom kan op grond van onderzoek bij patiënten met atriumfibrilleren geen duidelijke voorkeur voor een specifieke bètablokker bij atriumfibrilleren worden gegeven.

Op basis van de resultaten van hypertensie-onderzoeken is de positie van de bètablokker atenolol echter ter discussie komen te staan. Ten opzichte van placebo gaf deze bètablokker wel een bloeddrukverlaging, maar geen vermindering van totale sterfte, cardiovasculaire sterfte en het optreden van een myocardinfarct. Bovendien resulteerde atenolol in vergelijking met andere antihypertensiva in een minder grote reductie van de kans op een CVA [Carlberg 2004, Lindholm 2005]. Om deze reden adviseerde het NHG atenolol niet langer voor te schrijven en bij de indicatie voor een bètablokker de voorkeur te geven aan het reeds veelgebruikte metoprolol [Wiersma 2008]. Deze overwegingen zijn van belang voor patiënten met atriumfibrilleren, omdat deze aandoening vaak gepaard gaat met (een verhoogd risico op) hypertensie en andere cardiovasculaire comorbiditeit. Met metoprolol (de vorm met vertraagde afgifte) is veel ervaring opgedaan bij atriumfibrilleren, ook in geval van hartfalen [Van Veldhuisen 2006, Acikel 2008, Kuhlkamp 2000, Nergardh 2007]. Om deze reden wordt conform het genoemde NHG-advies aan dit middel de voorkeur gegeven.

Conclusie Op basis van het beschikbare onderzoek zijn er binnen de groep van bètablokkers geen onderlinge verschillen met betrekking tot de effectiviteit in het verlagen van de ventrikelfrequentie. Conform het eerder uitgebrachte NHG-advies wordt gekozen voor metoprololsuccinaat of metoprololtartraat met vertraagde afgifte.

TerugNoot 50: Sotalol

Sotalol is een niet-selectieve bètablokker met anti-aritmische eigenschappen. Het wordt (soms intraveneus) in de tweede lijn gebruikt om ventriculaire tachyaritmieën te couperen en als profylaxe van supraventriculaire tachycardieën. Daarnaast wordt het na conversie van atriumfibrilleren voorgeschreven om het sinusritme te handhaven. Naast de aan bètablokkers inherente bijwerkingen kan het pro-aritmische effecten hebben, zoals verslechtering of uitlokking van aritmieën [Commissie Farmaceutische Hulp 2009]. Om deze reden wordt huisartsen ontraden om het voorschrijven van sotalol te initiëren.

TerugNoot 51: Keuze van calciumantagonist

Calciumantagonisten worden onderverdeeld in 3 groepen: 1. fenylalkylaminen (verapamil); 2. benzothiazepinen (diltiazem); 3. dihydropyridineverbindingen ofwel de nifedipinegroep (amlodipine en nifedipine).

Verapamil en diltiazem kunnen bij atriumfibrilleren voor een daling van de frequentie zorgen. Daarnaast hebben ze een negatief-inotroop effect, wat relevant kan zijn bij een gestoorde linkerventrikelfunctie [Commissie Farmaceutische Hulp 2009]. Dit effect geldt vooral voor verapamil. Daarom geniet diltiazem de voorkeur bij patiënten met atriumfibrilleren.

De dihydropyridineverbindingen geven geen vertraging in de prikkelgeleiding en hebben vooral een vaatverwijdende werking. Een negatief-inotrope werking wordt bij de dihydropyridineverbindingen zelden gezien.

TerugNoot 52: Combinatie van medicijnen

Bètablokkers, calciumantagonisten en digoxine verminderen de geleidingssnelheid en vertragen de hartfrequentie. Ze kunnen vooral in hogere doseringen en in combinatie aanleiding geven tot bradycardie. Dat geldt in het bijzonder bij personen met pre-existente geleidingsstoornissen. Deze stoornissen zijn op het ECG van een patiënt met atriumfibrilleren niet goed te herkennen. De huisarts moet daarom alert zijn op klinische verschijnselen die in die richting wijzen, zoals wegrakingen, onverklaard vallen of onverklaarde duizeligheid. Deze middelen zijn gecontra-indiceerd bij het Wolff-Parkinson-White-syndroom, omdat ze ernstige ventrikeltachycardieën of ventrikelfibrilleren kunnen veroorzaken.

Bètablokkers en calciumantagonisten verminderen de contractiekracht en kunnen vooral in hogere doseringen en in combinatie hartfalen veroorzaken. Dat geldt in het bijzonder bij personen met een reeds gestoorde systolische functie van het linkerventrikel.

Daarnaast kunnen deze middelen hypotensie veroorzaken. Diltiazem heeft deze eigenschap in mindere mate dan verapamil. Verapamil verhoogt de digoxinespiegel met 50 tot 70%, diltiazem met 20 tot 30% [Commissie Farmaceutische Hulp 2009].

TerugNoot 53: Medicatie bij aanval van atriumfibrilleren

Bij sommige patiënten met paroxismaal atriumfibrilleren kan bij uitblijven van tijdige spontane conversie tot sinusritme een aanval van atriumfibrilleren gecoupeerd worden door, al dan niet op initiatief van de patiënt, eenmalige inname of dosisverhoging van een antiaritmicum [Camm 2007]. Dit is alleen voorbehouden aan patiënten bij wie de cardioloog deze medicatie geïnitieerd heeft en een beleid bij aanvallen van atriumfibrilleren heeft afgesproken.

TerugNoot 54: Controles

De adviezen over controle berusten op consensus binnen de werkgroep.

TerugNoot 55: Interventies in de tweede lijn om sinusritme te bereiken

Het niet bereiken van de streefwaarden van de ventrikelfrequentie is op zichzelf geen reden voor verwijzing. Een hoge ventrikelfrequentie zou tot een (reversibele) cardiomyopathie kunnen leiden [Schumacher 1998, Shinbane 1997], maar onduidelijk is hoe vaak en bij welke patiënten dat gebeurt. Daarom wordt geadviseerd alleen te verwijzen als er tevens sprake is van klachten. In de tweede lijn zijn dan verschillende behandelingsmogelijkheden beschikbaar.

Amiodaron verlaagt bij hartfalen de ventrikelfrequentie van atriumfibrilleren en herstelt in sommige gevallen het sinusritme [Deedwania 1998]. Behandeling met amiodaron wordt aan de cardioloog overgelaten, gezien de bijwerkingen van dit middel: bradycardie, hyper- en hypothyreoïdie, fotosensibilisatie van de huid, hepatitis, pulmonale toxiciteit en neuromyopathie. Amiodaron kan de plasmaspiegels van digoxine verhogen en de werking van cumarinederivaten versterken. Bij combinatie is extra controle nodig en moet zo nodig de dosering van digoxine of van het cumarinederivaat worden aangepast. Combinatie met bètablokkers of verapamil wordt ontraden in verband met potentiëring van de remmende werking op het prikkelgeleidingssysteem. Door de stapeling in de spier- en vetweefsels kan het enkele weken duren voor het middel optimaal werkt [Commissie Farmaceutische Hulp 2009].

Bij His-bundelablatie of AV-knoopmodificatie worden door radio-energetische energie de geleidingsstructuren tussen boezems en kamers geheel of gedeeltelijk gecoaguleerd. Bij volledige onderbreking van de AV-geleiding is daarna een pacemaker noodzakelijk. De indicatie voor antitrombotische behandeling blijft bestaan, omdat de boezems blijven fibrilleren [Grubb 2001].

Met een maze-operatie of een percutane longvenekatheterisolatie wordt een permanente conversie tot sinusritme beoogd [Van Gelder 2006a en 2006b]. Bij een maze-operatie worden in het weefsel van de atria littekens aangebracht, die ertoe leiden dat de prikkelgeleiding zodanig verandert dat daardoor het atriumfibrilleren verdwijnt. De gerapporteerde succespercentages bedragen 85 tot 95%, onafhankelijk van de toegepaste techniek [Khargi 2005]. In Nederlands onderzoek zijn soortgelijke succespercentages gepresenteerd, vooral onder patiënten bij wie niet tegelijkertijd een andere hartafwijking chirurgisch werd behandeld [Geuzebroek 2006]. Sinds kort wordt ook percutane longvenekatheterisolatie toegepast. Hierbij worden de longvenen volledig (circumferentieel) of segmenteel geïsoleerd van het linkeratrium, waardoor triggers van het atriumfibrilleren, die vaak ontstaan in de manchetten van myocardweefsel rondom de uiteinden van de longvenen, het atrium niet meer bereiken. Het fibrilleren wordt hierdoor beëindigd. Deze techniek lijkt even effectief als de maze-operatie, maar is minder invasief. Ook de, nog schaarse, resultaten op de langere termijn zijn gunstig [Oral 2006].

TerugNoot 56: Indicaties voor echocardiografie

Volgens de richtlijnen van de European Society of Cardiology, die worden gevolgd door cardiologen in Nederland, dient een echocardiografie overwogen te worden bij patiënten met vermoeden van atriumfibrilleren, en wordt een echocardiografie aanbevolen bij patiënten met ernstige symptomen en vermoeden van hartfalen [ESC 2010]. Echocardiografie wordt gebruikt als aanvullende diagnostiek om te besluiten over antitrombotische en antiaritmische behandeling.

Aan de hand van klinische kenmerken bepaalt de huisarts de kans op trombo-embolie en dus de noodzaak van antitrombotische behandeling. De aanvullende waarde van echocardiografie boven beoordeling op basis van klinische kenmerken is onderzocht op basis van de gegevens van 1010 patiënten in de placebo- of controlearmen van drie RCT’s naar ontstolling bij atriumfibrilleren [Atrial Fibrillation Investigators 1998].

Na correctie voor de onafhankelijke klinische voorspellers voor trombo-embolische complicaties (leeftijd, eerder CVA of TIA, diabetes, hypertensie in de voorgeschiedenis, hartfalen) bleef alleen matige tot ernstige linkerventrikeldisfunctie over als risicofactor. De auteurs kwamen tot de slotsom dat slechts bij enkele patiënten, van wie op klinische gronden wordt verondersteld dat zij een laag risico op een CVA hebben, echocardiografie tot een andere conclusie leidt [Atrial Fibrillation Investigators 1998].

Aanvullende diagnostiek met echocardiografie is zinvol als de bevindingen tot een ander beleid zouden kunnen leiden. In de huisartsenpraktijk is dit het geval bij het vermoeden van hartfalen (zie de NHG-Standaard Hartfalen). Daarnaast heeft echocardiografie een aanvullende waarde bij de aanwezigheid van een hartgeruis. Hartfalen en klepafwijkingen komen bij patiënten met atriumfibrilleren ongeveer drie keer zo vaak voor als in de algemene populatie [Krahn 1995, Ohlmeier 2013]. Een afwijking van de mitralis- of de aortaklep kan consequenties hebben voor het beleid. Bij patiënten ouder dan 60 jaar komt aortaklepstenose of -insufficiëntie relatief frequent voor. Klepvervanging kan tot aanzienlijke mortaliteitsreductie leiden.

De werkgroep concludeert dat er geen indicatie is om bij iedere patiënt met atriumfibrilleren in de huisartsenpraktijk echocardiografie te verrichten. Dit onderzoek heeft slechts waarde voor de verdere diagnostiek bij een vermoeden van hartfalen of een klepafwijking.

TerugNoot 57: Bijwerkingen van antiaritmica

Preventie van aanvallen van atriumfibrilleren vraagt om het toepassen van antiaritmica, waarvoor specialistische kennis en ervaring noodzakelijk zijn. Dit geldt ook voor het voorschrijven van sotalol, omdat dit tot potentieel levensbedreigende aritmieën kan leiden. In vergelijking met placebo vermindert sotalol het aantal aanvallen; in RCT’s leidt het gebruik meestal niet tot ernstige bijwerkingen [Benditt 1999, Wanless 1997].

In deze trials werden personen met een verhoogd risico op aritmie (bijvoorbeeld met hartfalen en een lange QT-tijd) echter uitgesloten. Bellandi et al. beschreven een RCT waarin zij onder andere het effect van sotalol ten opzichte van placebo onderzochten. Geleidingsstoornissen, hartfalen en een lage ejectiefractie waren enkele van de exclusiecriteria. In de behandelde groep had na de follow-up van een jaar 73% een sinusritme, tegen 35% in de placebogroep. Tijdens behandeling met sotalol kregen 4 van de 106 patiënten een potentieel levensbedreigende aritmie [Bellandi 2001]. De cardioloog moet vaststellen of er een verhoogd risico op aritmie bestaat (met behulp van ECG, maar ook echocardiografie) voordat sotalol voorgeschreven kan worden.

Bij verwijzingen naar NHG-producten: zie www.nhg.org.

Aboaf AP, Wolf PS. Paroxysmal atrial fibrillation. A common but neglected entity. Arch Intern Med 1996;156:362-7.

Acikel S, Bozbas H, Gultekin B, Aydinalp A, Saritas B, Bal U, et al. Comparison of the efficacy of metoprolol and carvedilol for preventing atrial fibrillation after coronary bypass surgery. Int J Cardiol 2008;126:108-13:1-13.

Adam SS, McDuffie JR, Ortel TL, Williams JW. Comparative effectiveness of warfarin and new oral anticoagulants for the management of atrial fibrillation and venous thromboembolism: a systematic review. Ann Intern Med 2012;157:796-807.

Allessie MA, Boyden PA, Camm AJ, Kleber AG, Lab MJ, Legato MJ, et al. Pathophysiology and prevention of atrial fibrillation. Circulation 2001;103:769-77.

Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002:324:71-86.

Atrial Fibrillation Investigators. Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation. Analysis of pooled data from five randomized controlled trials. Arch Intern Med 1994;154:1449-57.

Atrial Fibrillation Investigators. Echocardiographic predictors of stroke in patients with Atrial Fibrillation. Arch Intern Med 1998;158:1316-20.

Aviles RJ, Martin DO, Apperson-Hansen C, Houghtaling PL, Rautaharju P, Kronmal RA, et al. Inflammation as a risk factor for atrial fibrillation. Circulation 2003;108:3006-10.

Bellandi F, Simonetti I, Leoncini M, Frascarelli F, Giovannini T, Maioli M, et al. Long-term efficacy and safety of propafenone and sotalol for the maintenance of sinus rhythm after conversion of recurrent symptomatic atrial fibrillation. Am J Cardiol 2001;88:640-5.

Benditt DG, Williams JH, Jin J, Deering TF, Zucker R, Browne K, et al. Maintenance of sinus rhythm with oral d,l-sotalol therapy in patients with symptomatic atrial fibrillation and/or atrial flutter. d,l-Sotalol Atrial Fibrillation/Flutter Study Group. Am J Cardiol 1999;84:270-7.

Benjamin EJ, Levy D, Vaziri SM, D’Agostino RB, Belanger AJ, Wolf PA. Independent risk factors for atrial fibrillation in a population-based cohort. The Framingham Heart Study. JAMA 1994;271:840-4.

Benjamin EJ, Wolf PA, D’Agostino RB, Silbershatz H, Kannel WB, Levy D. Impact of atrial fibrillation on the risk of death: the Framingham Heart Study. Circulation 1998;98:946-52.

Berry C, Stewart S, Payne EM, McArthur JD, McMurray JJ. Electrical cardioversion for atrial fibrillation: outcomes in “real-life” clinical practice. Int J Cardiol 2001;81:29-35.

Bertaglia E, D’Este D, Zerbo F, Zoppo F, Delise P, Pascotto P. Success of serial external electrical cardioversion of persistent atrial fibrillation in maintaining sinus rhythm. A randomized study. Eur Heart J 2002;23:1522-8.

Black DM, Delmas PD, Eastell R, Reid IR, Boonen S, Cauley JA, et al. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2007;356:1809-22.

Bogousslavsky J, Van Melle G, Regli F, Kappenberger L. Pathogenesis of anterior circulation stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation: the Lausanne Stroke Registry. Neurology 1990;40:1046-50.

Brand FN, Abbott RD, Kannel WB, Wolf PA. Characteristics and prognosis of lone atrial fibrillation. 30-year follow-up in the Framingham Study. JAMA 1985;254:3449-53.

Brugada R, Tapscott T, Czernuszewicz GZ, Marian AJ, Iglesias A, Mont L, et al. Identification of a genetic locus for familial atrial fibrillation. N Engl J Med 1997;336:905-11.

Bruins Slot KM, Berge E. Factor xa inhibitors versus vitamin k antagonists for preventing cerebral or systemic embolism in patients with atrial fibrillation. Cochrane Database Syst Rev 2013:CD008980.

Buch P, Friberg J, Scharling H, Lange P, Prescott E. Reduced lung function and risk of atrial fibrillation in the Copenhagen City Heart Study. Eur Respir J 2003;21:1012-6.

Cairns JA, Connolly SJ, McMurtry S, Stephenson M, Talajic M. Can J. Canadian Cardiovasvular Society atrial fibrillation guidelines 2010: prevention of stroke and systemic thromboembolism in atrial fibrillation and flutter. Cardiol 2011;27:27-30.

Camm AJ, Savelieva I. Some patients with paroxysmal atrial fibrillation should carry flecainide or propafenone to self treat. BMJ 2007;334:637.

Cappola AR, Fried LP, Arnold AM, Danese MD, Kuller LH, Burke GL, et al. Thyroid status, cardiovascular risk, and mortality in older adults. JAMA 2006;295:1033-41.

Carlberg B, Samuelsson O, Lindholm LH. Atenolol in hypertension: is it a wise choice? Lancet 2004;364:1684-9.

Carlsson J, Miketic S, Windeler J, Cuneo A, Haun S, Micus S, et al. Randomized trial of rate-control versus rhythm-control in persistent atrial fibrillation: the Strategies of Treatment of Atrial Fibrillation (STAF) study. J Am Coll Cardiol 2003;41:1690-6.

Commissie Farmaceutische Hulp. Farmacotherapeutisch Kompas 2009. Diemen: College voor zorgverzekeringen, 2009.

Connolly SJ, Pogue J, Hart RG, Hohnloser SH, Pfeffer M, Chrolavicius S, et al. Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009a;360:2066-78.

Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, et al. Dabigatran versus warfarin in patient with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009b;361:1139-51.

Connolly SJ, Eikelboom JW, Ng J, Hirsch J, Yusuf S, Pogue J, et al. Net clinical benefit of adding clopidogrel to aspirin therapy in patients with atrial fibrillation for whom vitamin K antagonists are unsuitable. Ann Intern Med 2011a;155:579-86.

Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, Diener HC, Hart R, Golitsyn S, et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011b;364:806-17.

Coppens M, Eikelboom JW, Hart RG, Jusuf S, Lip GYH, Dorian P, et al. The CHA2DS2VASc score identifies those patients with atrial fibrillation and a CHADS2 score of 1 who are unlikely to benefit from oral anticoagulant therapy. Eur Heart J 2013;34:1-6.

Cummings SR, Schwartz AV, Black DM. Alendronate and atrial fibrillation. N Engl J Med 2007;356:1895-6.

Danias PG, Caulfield TA, Weigner MJ, Silverman DI, Manning WJ. Likelihood of spontaneous conversion of atrial fibrillation to sinus rhythm. J Am Coll Cardiol 1998;31:588-92.

Davidson E, Rotenberg Z, Weinberger I, Fuchs J, Agmon J. Diagnosis and characteristics of lone atrial fibrillation. Chest 1989;95:1048-50.

De Denus S, Sanoski CA, Carlsson J, Opolski G, Spinler SA. Rate vs rhythm control in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis. Arch Intern Med 2005;165:258-62.

De Lemos JA, McGuire DK, Drazner MH. B-type natriuretic peptide in cardiovascular disease. Lancet 2003;362:316-22.

Deedwania PC, Singh BN, Ellenbogen K, Fisher S, Fletcher R, Singh SN. Spontaneous conversion and maintenance of sinus rhythm by amiodarone in patients with heart failure and atrial fibrillation: observations from the veterans affairs congestive heart failure survival trial of antiarrhythmic therapy (CHF-STAT). The Department of Veterans Affairs CHF-STAT Investigators. Circulation 1998;98:2574-9.

Dell’Orfano JT, Patel H, Wolbrette DL, Luck JC, Naccarelli GV. Acute treatment of atrial fibrillation: spontaneous conversion rates and cost of care. Am J Cardiol 1999;83:788-90.

Diener HC, Eikelboom J, Connolly SJ, Joyner CD, Hart RG, Lip GY, et al. Apixaban versus aspirin in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischaemic attack: a predefined subgroup analysis from AVERROES, a randomised trial. Lancet Neurol 2012;11:225-31.

Djousse L, Levy D, Benjamin EJ, Blease SJ, Russ A, Larson MG, et al. Long-term alcohol consumption and the risk of atrial fibrillation in the Framingham Study. Am J Cardiol 2004;93:710-3.

Dublin S, French B, Glazer NL, Wiggins KL, Lumley T, Psaty BM, et al. Risk of new-onset atrial fibrillation in relation to body mass index. Arch Intern Med 2006;166:2322-8.

Ettinger PO, Wu CF, De La Cruz CJ, Weisse AB, Ahmed SS, Regan TJ. Arrhythmias and the “Holiday Heart”: alcohol-associated cardiac rhythm disorders. Am Heart J 1978;95:555-62.

ESC. Guidelines for the management of atrial fibrillation (2010). https://www.escardio.org/static_file/Escardio/Guidelines/publications/NO....

ESC. Guidelines for the management of atrial fibrillation, focused update (2012). https://www.escardio.org/static_file/Escardio/Guidelines/publications/AF....

Fang MC, Go AS, Chang Y, Borowsky L, Pomernacki NK, Singer DE. Comparison of risk stratification schemes to predict thromboembolism in people with nonvalvular atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2008;51:810-5.

Farshi R, Kistner D, Sarma JS, Longmate JA, Singh BN. Ventricular rate control in chronic atrial fibrillation during daily activity and programmed exercise: a crossover open-label study of five drug regimens. J Am Coll Cardiol 1999;33:304-10.

Fitzmaurice DA, Murray ET, McCahon D, Holder R, Raftery JP, Hussain S, et al. Self management of oral anticoagulation: randomised trial. BMJ 2005;331:1057.

Fitzmaurice DA, Hobbs FDR, Jowett S, Mant J, Murray ET, Holder R, et al. Screening versus routine practice in detection of atrial fibrillation in patients aged 65 or over: cluster randomised controlled trial. BMJ 2007;335:383.

FNT. De kunst van het doseren. Richtlijn, leidraad en informatie voor het doseren van vitamine K-antagonisten. Federatie van Nederlandse Trombosediensten (2017a). https://www.fnt.nl/kwaliteit/de-kunst-van-het-doseren.

FNT. Standaard ‘Afhandeling cumarine-interacties’. Federatie van Nederlandse Trombosediensten (2017b). https://www.fnt.nl/kwaliteit/cumarine-interacties.

Freemantle N, Cleland J, Young P, Mason J, Harrison J. Bèta blockade after myocardial infarction: systematic review and meta regression analysis. BMJ 1999;318:1730-7.

Freestone B, Lip GYH. Ethnicity and arrhythmias. Card Electrophysiol Rev 2003;7:92-5.

Friberg L, Rosenqvist M, Lip GYH. Net clinical benefit of warfarin in patients with atrial fibrillation: a report from the Swedish atrial fibrillation cohort study. Circulation 2012;125:2298-307.

Frost L, Engholm G, Johnsen S, Moller H, Henneberg EW, Husted S. Incident thromboembolism in the aorta and the renal, mesenteric, pelvic, and extremity arteries after discharge from the hospital with a diagnosis of atrial fibrillation. Arch Intern Med 2001;161:272-6.

Frost L, Vestergaard P, Mosekilde L. Hyperthyroidism and risk of atrial fibrillation or flutter: a population-based study. Arch Intern Med 2004;164:1675-8.

Frost L, Hune LJ, Vestergaard P. Overweight and obesity as risk factors for atrial fibrillation or flutter: the Danish Diet, Cancer, and Health Study. Am J Med 2005;118:489-95.

Furlanello F, Bertoldi A, Dallago M, Galassi A, Fernando F, Biffi A, et al. Atrial fibrillation in elite athletes. J Cardiovasc Electrophysiol 1998;9:S63-8.

Fuster V, Ryden LE, Cannom DS, Crijns HJ, Curtis AB, Ellenbogen KA, et al. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation: full text: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2001 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation) developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association and the Heart Rhythm Society. Europace 2006;8:651-745.

Gage BF, Waterman AD, Shannon W, Boechler M, Rich MW, Radford MJ. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA 2001;285:2864-70.

Gage BF, Van Walraven C, Pearce L, Hart RG, Koudstaal PJ, Boode BSP, et al. Selecting patients with atrial fibrillation for anticoagulation: stroke risk stratification in patients taking aspirin. Circulation 2004;110:2287-92.

Gage BF, Birman-Deych E, Kerzner R, Radford MJ, Nilasena DS, Rich MW. Incidence of intracranial hemorrhage in patients with atrial fibrillation who are prone to fall. Am J Med 2005;118:612-7.

Gami AS, Hodge DO, Herges RM, Olson EJ, Nykodym J, Kara T, et al. Obstructive sleep apnea, obesity, and the risk of incident atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2007;49:565-71.

Gammage MD, Parle JV, Holder RL, Roberts LM, Hobbs FDR, Wilson S, et al. Association between serum free thyroxine concentration and atrial fibrillation. Arch Intern Med 2007;167:928-34.

Geijer RMM, Walma EP. Medicamenteuze behandeling van hartfalen. Een herwaardering van bètablokkers, spironolacton en digoxine. Huisarts Wet 2000;43:163-6.

Geleris P, Stavrati A, Afthonidis D, Kirpizidis H, Boudoulas H. Spontaneous conversion to sinus rhythm of recent (within 24 hours) atrial fibrillation. J Cardiol 2001;37:103-7.

Geuzebroek GSC, Ballaux PKEW, Kelder JC, Brutel de la Riviere A, Defauw JJAM, Van Hemel N. Gunstige langetermijnresutlaten van de originele ‘maze’-operatie voor patiënten met medicamenteus moeilijk of niet te behandelen boezemfribrilleren: ervaringen van 1993/’04. Ned Tijdschr Geneeskd 2006;150:2314-9.

Gezondheidsraad. Nieuwe antistollingsmiddelen: een gedoseerde introductie. Den Haag: Gezondheidsraad, 2012; publicatienr. 2012/07.

Ghali WA, Wasil BI, Brant R, Exner DV, Cornuz J. Atrial flutter and the risk of thromboembolism: a systematic review and meta-analysis. Am J Med 2005;118:101-7.

Goette A, Lendeckel U, Kuchenbecker A, Bukowska A, Peters B, Klein HU, et al. Cigarette smoking induces atrial fibrosis in humans via nicotine. Heart 2007;93:1056-63.

Goldberg RJ, Yarzebski J, Lessard D, Wu J, Gore JM. Recent trends in the incidence rates of and death rates from atrial fibrillation complicating initial acute myocardial infarction: a community-wide perspective. Am Heart J 2002;143:519-27.

Gorst-Rasmussen A, Lip GY, Bjerregaard Larsen T. Rivaroxaban versus warfarin and dabigatran in atrial fibrillation: Comparative effectiveness and safety in danish routine care. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2016;25:1236-44.

Graham DJ, Reichman ME, Wernecke M, Hsueh YH, Izem R, Southworth MR, et al. Stroke, bleeding, and mortality risks in elderly medicare beneficiaries treated with dabigatran or rivaroxaban for nonvalvular atrial fibrillation. JAMA Intern Med 2016;176:1662-71.

Groenveld HF, Crijns HJGM, Rienstra M, Van den Berg MP, Van Veldhuisen DJ, Van Gelder IC. Does intensity of rate control influence outcome in persistent atrial fibrillation?: Data of the RACE study. Am Heart J 2009;158:785-91.

Groenveld HF, Crijns HJGM, Van den Berg MP, Van Sonderen E, Alings AM, Tijssen JGP, et al. The effect of rate control on quality of life in patients with Permanent atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2011;58:1795-803. Groenveld HF. Rate control in atrial fibrillation: all-cause mortality and hospitalizations in patients with permanent atrial fibrillation data of the RACE II study [Dissertation]. University of Groningen 2012:103-16.

Grubb NR, Furniss S. Science, medicine, and the future: Radiofrequency ablation for atrial fibrillation. BMJ 2001;322:777-80.

Gurwitz JH, Monette J, Rochon PA, Eckler MA, Avorn J. Atrial fibrillation and stroke prevention with warfarin in the long-term care setting. Arch Intern Med 1997;157:978-84.

Gurwitz JH, Field TS, Radford MJ, Harrold LR, Becker R, Reed G, et al. The safety of warfarin therapy in the nursing home setting. Am J Med 2007;120:539-44.

Hansson A, Madsen-Hardig B, Olsson SB. Arrhythmia-provoking factors and symptoms at the onset of paroxysmal atrial fibrillation: a study based on interviews with 100 patients seeking hospital assistance. BMC Cardiovasc Disord 2004;4:13.

Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 2007;146:857-67.

Heckbert SR, Li G, Cummings SR, Smith NL, Psaty BM. Use of alendronate and risk of incident atrial fibrillation in women. Arch Intern Med 2008;168:826-31.

Heeringa J, Van der Kuip DAM, Hofman A, Kors JA, Van Herpen G, Stricker BHC et al. Prevalence, incidence and lifetime risk of atrial fibrillation: the Rotterdam study. Eur Heart J 2006;27:949-53.

Heeringa J, Hoogendoorn EH, Van der Deure WM, Hofman A, Peeters RP, Hop WCJ, et al. High-normal thyroid function and risk of atrial fibrillation: the Rotterdam study. Arch Intern Med 2008a;168:2219-24.

Heeringa J, Kors JA, Hofman A, Van Rooij FJA, Witteman JCM. Cigarette smoking and risk of atrial fibrillation: the Rotterdam Study. Am Heart J 2008b;156:1163-9.

Heneghan C, Ward A, Perera R, Bankhead C, Fuller A, Stevens R, et al. Self-monitoring of oral anticoagulation: systematic review and meta-analysis of individual patient data. Lancet 2012;379:322-34.

Hill JD, Mottram EM, Killeen PD. Study of the prevalence of atrial fibrillation in general practice patients over 65 years of age. J R Coll Gen Pract 1987;37:172-3.

Ho MH, Ho CW, Cheung E, Chan PH, Hai JJ, Chan KH, et al. Continuation of dabigatran therapy in “real-world” practice in Hong Kong. PLoS One 2014;9:e101245.

Hobbs FDR, Roalfe AK, Lip GYH, Fletcher K, Fitzmaurice DA, Mant J. Performance of stroke risk scores in older people with atrial fibrillation not taking warfarin: comparative cohort study from BAFTA trial. BMJ 2011;342:d3653.

Hoefman E, Van Weert HC, Reitsma JB, Koster RW, Bindels PJ. De opbrengst van eventrecorders bij de diagnostiek van hartritmestoornissen in de huisartsenpraktijk: een gerandomiseerd effectonderzoek. Huisarts Wet 2005;48:597-602.

Hohnloser SH, Kuck KH, Lilienthal J. Rhythm or rate control in atrial fibrillation--Pharmacological Intervention in Atrial Fibrillation (PIAF): a randomised trial. Lancet 2000;356:1789-94.

Hylek EM, Go AS, Chang Y, Jensvold NG, Henault LE, Selby JV, et al. Effect of intensity of oral anticoagulation on stroke severity and mortality in atrial fibrillation. N Engl J Med 2003;349:1019-26.

Ionescu-Ittu R, Abrahamowicz M, Jackevicius CA, Essebag V, Eisenberg MJ, Wynant W, et al. Comparative effectiveness of rhythm control vs rate control drug treatment effect on mortality in patients with atrial fibrillation. Arch Intern Med 2012;9:997-1004.

Issac TT, Dokainish H, Lakkis NM. Role of inflammation in initiation and perpetuation of atrial fibrillation: a systematic review of the published data. J Am Coll Cardiol 2007;50:2021-8.

Khargi K, Hutten BA, Lemke B, Deneke T. Surgical treatment of atrial fibrillation; a systematic review. Eur J Cardiothorac Surg 2005;27:258-65.

Kinlay S, Leitch JW, Neil A, Chapman BL, Hardy DB, Fletcher PJ. Cardiac event recorders yield more diagnoses and are more cost-effective than 48-hour Holter monitoring in patients with palpitations. A controlled clinical trial. Ann Intern Med 1996;124:16-20.

Knight BP, Michaud GF, Strickberger SA, Morady F. Electrocardiographic differentiation of atrial flutter from atrial fibrillation by physicians. J Electrocardiol 1999;32:315-9.

Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie. Informatorium Medicamentorum 2013. Den Haag: KNMP, 2013.

Kopecky SL, Gersh BJ, McGoon MD, Whisnant JP, Holmes DR, Jr., Ilstrup DM, et al. The natural history of lone atrial fibrillation. A population-based study over three decades. N Engl J Med 1987;317:669-74.

Kopecky SL, Gersh BJ, McGoon MD, Chu CP, Ilstrup DM, Chesebro JH, et al. Lone atrial fibrillation in elderly persons: a marker for cardiovascular risk. Arch Intern Med 1999;159:1118-22.

Krahn AD, Manfreda J, Tate RB, Mathewson FA, Cuddy TE. The natural history of atrial fibrillation: incidence, risk factors, and prognosis in the Manitoba Follow-Up Study. Am J Med 1995;98:476-84.

Krahn AD, Klein GJ, Kerr CR, Boone J, Sheldon R, Green M, et al. How useful is thyroid function testing in patients with recent-onset atrial fibrillation? The Canadian Registry of Atrial Fibrillation Investigators. Arch Intern Med 1996;156:2221-4.

Kuhlkamp V, Schirdewan A, Stangl K, Homberg M, Ploch M, Beck OA. Use of metoprolol CR/XL to maintain sinus rhythm after conversion from persistent atrial fibrillation: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Am Coll Cardiol 2000;36:139-46.

Kus T, Nadeau R, Costi P, Molin F, Primeau R. Comparison of the diagnostic yield of Holter versus transtelephonic monitoring. Can J Cardiol 1995;11:891-4.

Labaf A, Carlwe M, Svensson PJ. Efficacy and safety of novel oral anticoagulants in clinical practice: a report from three centers in Sweden. Thromb J 2014;12:29.

Langenberg M, Hellemons BS, Van Ree JW, Vermeer F, Lodder J, Schouten HJ et al. Atrial fibrillation in elderly patients: prevalence and comorbidity in general practice. BMJ 1996;313:1534.

Lechat P, Hulot JS, Escolano S, Mallet A, Leizorovicz A, Werhlen-Grandjean M, et al. Heart rate and cardiac rhythm relationships with bisoprolol benefit in chronic heart failure in CIBIS II Trial. Circulation 2001;103:1428-33.

Levin ER, Gardner DG, Samson WK. Natriuretic peptides. N Engl J Med 1998;339:321-8.

Lin L, Lim WS, Zhou HJ, Khoo AL, Tan KT, Chew AP, et al. Clinical and safety outcomes of oral antithrombotics for stroke prevention in atrial fibrillation: a systematic review and network meta-analysis. J Am Med Dir Assoc 2015;16:1103.e1-19.

Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should beta blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis. Lancet 2005;366:1545-53.

Lip GYH, Tean KN, Dunn FG. Treatment of atrial fibrillation in a district general hospital. Br Heart J 1994;71:92-5.

Lip GYH, Boos CJ. Antithrombotic treatment in atrial fibrillation. Heart 2006;92:155-61.

Lip GYH, Tse HF. Management of atrial fibrillation. Lancet 2007;370:604-18.

Lip GYH, Nieuwlaat R, Pisters R, Lane DA, Crijns HJ. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the euro heart survey on atrial fibrillation. Chest 2010;137:263-72.

Liu T, Li L, Korantzopoulos P, Liu E, Li G. Statin use and development of atrial fibrillation: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials and observational studies. Int J Cardiol 2008;126:160-70.

Loubani M, Hickey MS, Spyt TJ, Galinanes M. Residual atrial fibrillation and clinical consequences following postoperative supraventricular arrhythmias. Int J Cardiol 2000;74:125-32.

Mant J, Fitzmaurice DA, Hobbs FDR, Jowett S, Murray ET, Holder R, et al. Accuracy of diagnosing atrial fibrillation on electrocardiogram by primary care practitioners and interpretative diagnostic software: analysis of data from screening for atrial fibrillation in the elderly (SAFE) trial. BMJ 2007a;335:380.

Mant J, Hobbs FDR, Fletcher K, Roalfe A, Fitzmaurice D, Lip GYH, et al. Warfarin versus aspirin for stroke prevention in an elderly community population with atrial fibrillation (the Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged Study, BAFTA): a randomised controlled trial. Lancet 2007b;370:493-503.

Mattioli AV, Vivoli D, Borella P, Mattioli G. Clinical, echocardiographic, and hormonal factors influencing spontaneous conversion of recent-onset atrial fibrillation to sinus rhythm. Am J Cardiol 2000;86:351-2.

Mattioli AV, Bonatti S, Zennaro M, Mattioli G. The relationship between personality, socio-economic factors, acute life stress and the development, spontaneous conversion and recurrences of acute lone atrial fibrillation. Europace 2005;7:211-20.

Meurs AAH, Arntzenius AC. Praktische elektrocardiografie. 3e ed. Utrecht/Antwerpen: Bohn, Scheltema & Holkema, 1989.

Michael JA, Stiell IG, Agarwal S, Mandavia DP. Cardioversion of paroxysmal atrial fibrillation in the emergency department. Ann Emerg Med 1999;33:379-87.

Miller VT, Rothrock JF, Pearce LA, Feinberg WM, Hart RG, Anderson DC. Ischemic stroke in patients with atrial fibrillation: effect of aspirin according to stroke mechanism. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. Neurology 1993;43:32-6.

Mitchell GF, Vasan RS, Keyes MJ, Parise H, Wang TJ, Larson MG, et al. Pulse pressure and risk of new-onset atrial fibrillation. JAMA 2007;297:709-15.

Morgan S, Mant D. Randomised trial of two approaches to screening for atrial fibrillation in UK general practice. Br J Gen Pract 2002;52:373-80.

Nakazawa HK, Sakurai K, Hamada N, Momotani N, Ito K. Management of atrial fibrillation in the post-thyrotoxic state. Am J Med 1982;72:903-6.

National Collaboration Centre for Chronic Conditions. Atrial Fibrillation. National clinical guideline for management in primary and secondary care. London: Royal College of Physicians, 2006.

Nergardh AK, Rosenqvist M, Nordlander R, Frick M. Maintenance of sinus rhythm with metoprolol CR initiated before cardioversion and repeated cardioversion of atrial fibrillation: a randomized double-blind placebo-controlled study. Eur Heart J 2007;28:1351-7.

O’Dea D, Whetteckey J, Ting N. A Prospective, randomized, open-label study to evaluate two management strategies for gastrointestinal symptoms in patients newly on treatment with dabigatran. Cardiol Ther 2016;5:187-201.

Oden A, Fahlen M. Oral anticoagulation and risk of death: a medical record linkage study. BMJ 2002;325:1073-5.

Ohlmeier C, Mikolajczyk R, Haverkamp W, Garbe E. Incidence, prevalence, and antithrombotic management of atrial fibrillation in elderly Germans. Europace 2013;13:1-9.

Olesen JB, Lip GYH, Hansen ML, Hansen PR, Tolstrup JS, Lindhardsen J, et al. Validation of risk stratification schemes for predicting stroke and thromboembolism in patients with atrial fibrillation: nationwide cohort study. BMJ 2011a:342:d124.

Olesen JB, Lip GYH, Lindhardsen J, Lane DA, Ahlehoff O, Hansen ML, et al. Risks of thromboembolism and bleeding with thromboprophylaxis in patients with atrial fibrillation. A net clinical benefit analysis using a ‘real world’ nationwide cohort study. Thromb Haemost 2011b;106:739-49.

Oral H, Pappone C, Chugh A, Good E, Bogun F, Pelosi F, Jr., et al. Circumferential pulmonary-vein ablation for chronic atrial fibrillation. N Engl J Med 2006;354:934-41.

Page RL, Wilkinson WE, Clair WK, McCarthy EA, Pritchett EL. Asymptomatic arrhythmias in patients with symptomatic paroxysmal atrial fibrillation and paroxysmal supraventricular tachycardia. Circulation 1994;89:224-7.

Palareti G, Hirsh J, Legnani C, Manotti C, D’Angelo A, Pengo V, et al. Oral anticoagulation treatment in the elderly: a nested, prospective, case-control study. Arch Intern Med 2000;160:470-8.

Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, De Vos CB, Crijns HJGM, Lip GYH. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the euro heart survey. Chest 2010;138:1093-100.

Pollack CV Jr, Reilly PA, Eikelboom J, Glund S, Verhamme P, Bernstein RA, et al. Idarucizumab for dabigatran reversal. N Engl J Med 2015;373:511-20.

Psaty BM, Manolio TA, Kuller LH, Kronmal RA, Cushman M, Fried LP, et al. Incidence of and risk factors for atrial fibrillation in older adults. Circulation 1997;96:2455-61.

Reiffel JA, Schwarzberg R, Murry M. Comparison of autotriggered memory loop recorders versus standard loop recorders versus 24-hour Holter monitors for arrhythmia detection. Am J Cardiol 2005;95:1055-9.

Roy D, Talajic M, Nattel S, Wyse DG, Dorian P, Lee KL, et al. Rhythm control versus rate control for atrial fibrillation and heart failure. N Engl J Med 2008;358:2667-77.

Ruiz Ortiz M, Romo E, Mesa D, Delgado M, Anguita M, Castillo JC, et al. Oral anticoagulation in nonvalvular atrial fibrillation in clinical practice: impact of CHADS2 score on outcome. Cardiology 2010;115:200-4.

Salazar CA, Del Aquila D, Cordova EG. Direct thrombin inhibitors versus vitamin K antagonists for preventing cerebral or systemic embolism in people with non-valvular atrial fibrillation. Cochrane Database Syst Rev 2014:CD009893.

Sawin CT, Geller A, Wolf PA, Belanger AJ, Baker E, Bacharach P, et al. Low serum thyrotropin concentrations as a risk factor for atrial fibrillation in older persons. N Engl J Med 1994;331:1249-52.

Schilte B, Hellemons-Boode B, Zwietering PJ. Palpatie van de pols bij atriumfibrilleren vergeleken met het ECG. Huisarts Wet 1997;40:95-7.

Schoonderwoerd BA, Smit MD, Pen L, Van Gelder IC. New risk factors for atrial fibrillation: causes of ‘not-so-lone atrial fibrillation’. Europace 2008;10:668-73.

Schulman S, Kakkar AK, Goldhaber SZ, Schellong S, Eriksson H, Mismetti P, et al. Treatment of acute venous thromboembolism with dabigatran or warfarin and pooled analysis. Circulation 2014;129:764-72.

Schumacher B, Luderitz B. Rate issues in atrial fibrillation: consequences of tachycardia and therapy for rate control. Am J Cardiol 1998;82:29N-36N.

Segal JB, McNamara RL, Miller MR, Kim N, Goodman SN, Powe NR, et al. The evidence regarding the drugs used for ventricular rate control. J Fam Pract 2000;49:47-59.

Shatoor AS, Ahmed ME, Said MA, Shabbir K, Cheema A, Kardash MO. Patterns of atrial fibrillation at a regional hospital in Saudi Arabia. Ethn Dis 1998;8:360-6.

Shinbane JS, Wood MA, Jensen DN, Ellenbogen KA, Fitzpatrick AP, Scheinman MM. Tachycardia-induced cardiomyopathy: a review of animal models and clinical studies. J Am Coll Cardiol 1997;29:709-15.

Smit MD, Crijns HJGM, Tijssen JGP, Hillege HL, Alings MA, Tuininga YS, et al. Effect of lenient versus strict rate control on cardiac remodeling in patients with atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2011;942-9.

Somerville S, Somerville J, Croft P, Lewis M. Atrial fibrillation: a comparison of methods to identify cases in general practice. Br J Gen Pr 2000;50:727-9.

Sudlow M, Rodgers H, Kenny RA, Thomson R. Identification of patients with atrial fibrillation in general practice: a study of screening methods. BMJ 1998;317:327-8.

Surks MI, Ortiz E, Daniels GH, Sawin CT, Col NF, Cobin RH, et al. Subclinical thyroid disease: scientific review and guidelines for diagnosis and management. JAMA 2004;291:228-38.

The Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) investigators. A comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation. N Eng J Med 2002;347:1825-33.

Van den Berg PJ. Preventive care in the elderly. Studies on cardiovascular disease and hearing loss [proefschrift]. Rotterdam: Erasmus Universiteit Rotterdam, 1999.

Van der Linden MW, Westert GP, De Bakker DH, Schellevis FG. Tweede Nationale Studie naar ziekten en verrichtingen in de huisartspraktijk: klachten en aandoeningen in de bevolking en in de huisartspraktijk. Utrecht/Bilthoven: NIVEL/RIVM, 2004.

Van Gelder IC, Crijns HJ, Van Gilst WH, Verwer R, Lie KI. Prediction of uneventful cardioversion and maintenance of sinus rhythm from direct-current electrical cardioversion of chronic atrial fibrillation and flutter. Am J Cardiol 1991;68:41-6.

Van Gelder IC, Crijns HJGM. Atrial fibrillation. Cardiologie 2000;7:58-61.

Van Gelder IC, Hagens VE, Bosker HA, Kingma JH, Kamp O, Kingma T, et al. A comparison of rate control and rhythm control in patients with recurrent persistent atrial fibrillation. N Engl J Med 2002;347:1834-40.

Van Gelder IC. Ritmecontrole als behandeling voor patiënten met medicatieresistent boezemfibrilleren: ‘maze’-operatie en percutane longvenekatheterisolatie. Ned Tijdschr Geneeskd 2006a;150:2294-6.

Van Gelder IC, Wyse DG, Chandler ML, Cooper HA, Olshansky B, Hagens VE, et al. Does intensity of rate-control influence outcome in atrial fibrillation? An analysis of pooled data from the RACE and AFFIRM studies. Europace 2006b;8:935-942.

Van Gelder IC, Groenveld HF, Crijns HJGM, Tuininga YS, Tijssen JGP, Alings AM, et al. Lenient versus strict rate control in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2010;362:1363-73.

Van Staa TP, Setakis E, Di Tanna GL, Lane DA, Lip GYH. A comparison of risk stratification schemes for stroke in 79 884 atrial fibrillation patients in general practice. J Thromb Haemost 2011;9:39-48.

Van Veldhuisen DJ, Aass H, El Allaf D, Dunselman PHJM, Gullestad L, Halinen M, et al. Presence and development of atrial fibrillation in chronic heart failure. Experiences from the MERIT-HF Study. Eur J Heart Fail 2006;8:539-46.

Van Walraven C, Hart RG, Wells GA, Petersen P, Koudstaal PJ, Gullov AL, et al. A clinical prediction rule to identify patients with atrial fibrillation and a low risk for stroke while taking aspirin. Arch Intern Med 2003;163:936-43.

Van Walraven C, Hart RG, Connolly S, Austin PC, Mant J, Hobbs FDR, et al. Effect of age on stroke prevention therapy in patients with atrial fibrillation: the atrial fibrillation investigators. Stroke 2009;40:1410-6.

Vedovati MC, Verdecchia P, Giustozzi M, Molini G, Conti S, Pierpaoli L, et al. Permanent discontinuation of non vitamin K oral anticoagulants in real life patients with non-valvular atrial fibrillation. Int J Cardiol 2017;236:363-369.

Wallentin L, Yusuf S, Ezekowitz MD, Alings M, Flather M, Franzosi MZ, et al. Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin at different levels of international normalised ratio control for stroke prevention in atril fibrillation: an analysis of the RE-LY trial. Lancet 2010;376:975-83.

Wanless RS, Anderson K, Joy M, Joseph SP. Multicenter comparative study of the efficacy and safety of sotalol in the prophylactic treatment of patients with paroxysmal supraventricular tachyarrhythmias. Am Heart J 1997;133:441-6.

Weigner MJ, Caulfield TA, Danias PG, Silverman DI, Manning WJ. Risk for clinical thromboembolism associated with conversion to sinus rhythm in patients with atrial fibrillation lasting less than 48 hours. Ann Intern Med 1997;126:615-20.

Wiersma Tj, Verduijn MM, Bouma M, Goudswaard AN. NHG houdt voorkeur voor metoprolol. Huisarts Wet 2008;51:283-6.

Wijffels MC, Kirchhof CJ, Dorland R, Allessie MA. Atrial fibrillation begets atrial fibrillation. A study in awake chronically instrumented goats. Circulation 1995;92:1954-68.

Williams B, Poulter NR, Brown MJ, Davis M, McInnes GT, Potter JF, et al. Guidelines for management of hypertension: report of the fourth working party of the British Hypertension Society, 2004-BHS IV. J Hum Hypertens 2004;18:139-85.

Wolf PA, Dawber TR, Thomas HEJ, Kannel WB. Epidemiologic assessment of chronic atrial fibrillation and risk of stroke: the Framingham study. Neurology 1978;28:973-7.

Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke 1991;22:983-8.

Wolf PA, Benjamin EJ, Belanger AJ, Kannel WB, Levy D, D’Agostino RB. Secular trends in the prevalence of atrial fibrillation: The Framingham Study. Am Heart J 1996;131:790-5.

Wyse DG, Waldo AL, DiMarco JP, Domanski MJ, Rosenberg Y, Schron EB, et al. A comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2002;347:1825-33.

Yap LB, Rusani BI, Van Umade D, Muhammad Z, Hussin A, Kaur S, et al. A single centre experience of the efficacy and safety of dabigatran etexilate used for stroke prevention in atrial fibrillation. J Thromb Thrombolysis 2014;38:39-44.

Yavuz B, Ayturk M, Ozkan S, Ozturk M, Topaloglu C, Aksoy H, et al. A real world data of dabigatran etexilate: multicenter registry of oral anticoagulants in nonvalvular atrial fibrillation. J Thromb Thrombolysis 2016;42:399-404.

Yousif H, Davies G, Oakley CM. Peri-operative supraventricular arrhythmias in coronary bypass surgery. Int J Cardiol 1990;26:313-8.

Yusuf S, Held P, Furberg C. Update of effects of calcium antagonists in myocardial infarction or angina in light of the second Danish Verapamil Infarction Trial (DAVIT-II) and other recent studies. Am J Cardiol 1991;67:1295-7.

Zarifis J, Beevers G, Lip GY. Acute admissions with atrial fibrillation in a British multiracial hospital population. Br J Clin Pract 1997;51:91-6.

Zimetbaum PJ, Josephson ME. The evolving role of ambulatory arrhythmia monitoring in general clinical practice. Ann Intern Med 1999;130:848-56.