U bent hier

NHG-Standaard Amenorroe

NHG-Standaard Amenorroe (derde herziening)

NHG-werkgroep Amenorroe.

Belangrijkste wijzigingen

  • De aanbevelingen voor secundaire amenorroe kunnen ook van toepassing zijn bij amenorroe met een duur korter dan zes maanden.
  • De progesteronbelastingtest wordt niet meer aanbevolen in de huisartsenpraktijk.

Kernboodschappen

  • Maak onderscheid tussen primaire en secundaire amenorroe op basis van de anamnese.
  • Primaire amenorroe is in principe een indicatie voor verwijzing. De leeftijd waarop is afhankelijk van de bevindingen en de voorkeur van de patiënte.
  • Bij secundaire amenorroe zonder zwangerschapswens kan de huisarts de diagnostiek grotendeels zelf uitvoeren.
  • Bij secundaire amenorroe, ook als amenorroe korter dan zes maanden duurt, wegen diverse factoren mee voor het verrichten van aanvullende diagnostiek, zoals de leeftijd van de patiënte, zwangerschapswens en het vermoeden van een onderliggende oorzaak.
  • Bij het beleid staat voorlichting over het te verwachten beloop centraal.

InleidingNHG Samenvattingskaart

De NHG-Standaard Amenorroe bevat richtlijnen voor de diagnostiek en behandeling van amenorroe. Men onderscheidt twee vormen van amenorroe, namelijk primaire en secundaire amenorroe. Bij primaire amenorroe blijft de menarche uit. Van secundaire amenorroe is sprake bij vrouwen bij wie de menstruatie gedurende zes maanden of langer uitblijft na eerdere aanwezigheid.

Bij amenorroe zijn diverse factoren bepalend voor de diagnostiek en het beleid. Naast de duur (korter of langer dan zes maanden) zijn dit onder andere: de leeftijd van de patiënte, zwangerschapswens en vermoeden van een onderliggende oorzaak. De meeste oorzaken van secundaire amenorroe kunnen ook leiden tot oligomenorroe.

Amenorroe kan bij zwangerschapswens vragen geven over fertiliteit. Deze standaard heeft raakvlakken met de NHG-Standaarden Subfertiliteit, De overgang en Anticonceptie.

AchtergrondenNHG Samenvattingskaart

BegrippenNHG Samenvattingskaart

Amenorroe: uitblijven van menstrueel bloedverlies in de reproductieve levensfase.

Primaire amenorroe: uitblijven van de menarche tot na de 16e verjaardag.1)

Secundaire amenorroe: uitblijven van de menstruatie gedurende zes maanden of langer na eerder wél aanwezig te zijn geweest.2)

Oligomenorroe (weinig frequente menstruatie): een interval van meer dan 35 dagen, maar minder dan zes maanden tussen de menstruaties.

Functionele amenorroe: amenorroe als gevolg van een stoornis in de hormonale regulatie van de cyclus, bij afwezigheid van een organische oorzaak.3)

EpidemiologieNHG Samenvattingskaart

De incidentie van amenorroe inclusief oligomenorroe (ICPC-code X05) bedraagt in de huisartsenpraktijk 4,6 per 1000 vrouwen per jaar in de leeftijdsgroep van 12 t/m 18 jaar en ongeveer 7 per 1000 vrouwen in de leeftijdsgroep van 19 t/m 44 jaar. De prevalentie is respectievelijk 7 en ongeveer 13 per 1000 vrouwen per jaar.4) Op 16-jarige leeftijd is in de algemene bevolking bij ongeveer 2,5% van de meisjes de menarche nog niet opgetreden. Op 18-jarige leeftijd komt dit nauwelijks meer voor.4)

De verdeling van de verschillende oorzaken van primaire, secundaire amenorroe en oligomenorroe in de huisartsenpraktijk is grotendeels onbekend. Op basis van vragenlijstonderzoek wordt de prevalentie van polycysteus-ovariumsyndroom (PCOS) bij vrouwen in de reproductieve levensfase in de algemene bevolking op ongeveer 6% geschat.5,6)

PathofysiologieNHG Samenvattingskaart

Een normaal verlopende menstruele cyclus vereist een intact en goed functionerend endocrien reproductief systeem dat wordt gevormd door de hypothalamus, de hypofyse, de ovaria, de uterus en de vagina. Onder invloed van de hormonale veranderingen van met name oestrogenen en progesteron, wordt het endometrium tijdens de cyclus opgebouwd en vervolgens afgebroken.

Kernen in de hypothalamus scheiden pulsatiel gonadotrofine-releasing hormoon (GnRH) uit. GnRH zet de hypofysevoorkwab aan tot afgifte van follikelstimulerend hormoon (FSH) en luteïniserend hormoon (LH). Onder invloed van FSH wordt in de folliculaire fase in het ovarium uit meerdere follikels van eenzelfde rijpingsgraad één follikel dominant, de Graafse follikel. De Graafse follikel produceert toenemende hoeveelheden oestradiol die, wanneer de follikel rijp is, de hypofyse aanzetten tot massale afgifte van LH (de LH-piek). Daarop volgt de ovulatie. Onder invloed van LH groeit de lege follikel uit tot een corpus luteum, dat progesteron en oestradiol gaat produceren (de luteale fase). Bij uitblijven van een conceptie degenereert het corpus luteum, dalen de oestrogeen- en progesteronconcentraties in het bloed en dissocieert het endometrium, waarna een menstruatie optreedt. Een cyclusduur tot 35 dagen wordt als normaal beschouwd. Een regelmatige cyclus is in principe ovulatoir. Bij een onregelmatige of weinig frequente cyclus kan er sprake zijn van anovulatie. Vooral in de eerste jaren na de menarche en in de jaren voorafgaand aan de menopauze is er een grote intra-individuele variatie in cyclusduur, omdat de cycli dan vaak anovulatoir zijn. In de leeftijdsgroep van twintig tot veertig jaar zijn de cycli het meest regelmatig (zie ook NHG-Standaard Vaginaal bloedverlies). Indien het reproductieve endocriene systeem niet goed functioneert, kan amenorroe ontstaan. Daarbij maakt men onderscheid tussen primaire amenorroe, secundaire amenorroe en oligomenorroe.

Primaire amenorroe

De menarche is een relatief laat fenomeen in de puberteitsontwikkeling. De gemiddelde leeftijd waarop bij Nederlandse meisjes de menarche plaatsvindt is 13 jaar. De ontwikkeling van secundaire geslachtskenmerken begint gemiddeld tweeënhalf jaar eerder. De start en het beloop van de puberteitsontwikkeling geeft richting aan de differentiaaldiagnose:

  • chromosomale of congenitale afwijkingen (hymen, vagina, cervix, uterus of ovaria): bij het ontbreken of stagneren van de puberteitsontwikkeling
  • fysiologisch (familiaire) late puberteit

Daarnaast kunnen factoren die secundaire amenorroe veroorzaken ook ten grondslag liggen aan primaire amenorroe, zie Secundaire amenorroe en oligomenorroe.5)

Secundaire amenorroe en oligomenorroe

Secundaire amenorroe en oligomenorroe kunnen veel verschillende oorzaken hebben. Deze worden ingedeeld op het niveau in het reproductieve systeem. Aanvullende oorzaken zijn: medicamenteus en functioneel.7)

Uterien
  • Fysiologisch bij zwangerschap.
  • Na operaties aan uterus (cervixstenose, intra-uteriene adhesies na curettage).
Ovarieel
  • Fysiologisch: amenorroe of oligomenorroe in de eerste jaren na de menarche of in de jaren voorafgaand aan de menopauze (de overgang).
  • Vroegtijdige overgang (premature ovariële insufficiëntie (POI)).8)
  • Polycysteus-ovariumsyndroom (PCOS): amenorroe of oligomenorroe die mogelijk gepaard gaat met andere afwijkingen, zoals hirsutisme en/of acne. Overgewicht of obesitas kan bijdragen aan een vermoeden van PCOS, maar ook bij vrouwen met een normaal postuur kan PCOS aanwezig zijn. De precieze oorzaak is onbekend en waarschijnlijk multifactorieel.9) Een overmaat aan in de ovaria geproduceerde androgenen is een belangrijke factor en resulteert in anovulatie. Door anovulatie kan er eveneens sprake zijn van langdurige blootstelling aan oestradiol, wat hyperplasie van het endometrium kan veroorzaken en mogelijk geassocieerd is met een gering verhoogd risico op endometriumcarcinoom. De diagnose PCOS wordt gesteld bij minimaal twee van de drie kenmerken: anovulatie (zich uitend in amenorroe of oligomenorroe), hyperandrogenisme (zich uitend in hirsutisme, acne of alopecia androgenetica) en echoscopisch polycysteuze ovaria. Het beharingspatroon is familiair en ook etnisch bepaald. Dat maakt de interpretatie als diagnostisch kenmerk voor PCOS niet altijd makkelijk. Bloedonderzoek (bepaling van testosteron) wordt in de huisartsenpraktijk niet aanbevolen.10) Voor het routinematig voorschrijven van hormoonpreparaten ter preventie van endometriumcarcinoom in de eerste lijn bij patiënten met PCOS ontbreekt voldoende bewijs.11) Het is onduidelijk of PCOS het risico op hart- en vaatziekten verhoogt.12)
  • Hormoonproducerende tumoren: indien hirsutisme in relatief korte tijd is ontstaan, en als er andere virilisatieverschijnselen zijn, kan een androgeenproducerende tumor in het ovarium of de bijnier worden overwogen.
Hypofysair/hypothalaam
  • Fysiologisch bij lactatie.
  • Functiestoornis bij een schildklierfunctiestoornis of het syndroom van Cushing.
  • Beschadiging van de hypofyse of tumor (bijvoorbeeld prolactinoom).
Medicamenteus
  • Medicatie met antidopaminerge werking: dit kan hyperprolactinemie veroorzaken, wat leidt tot een verminderde GnRH-afgifte in de hypothalamus. Vooral antipsychotica en in mindere mate antidepressiva kunnen amenorroe veroorzaken, maar ook andere centraal werkende middelen.13)
  • Hormonale anticonceptiva: tijdens gebruik van hormonale anticonceptie en na stoppen daarvan (zie NHG-Standaard Anticonceptie). Bij het merendeel van de vrouwen herstelt de cyclus zich spontaan binnen enkele maanden na het stoppen met de combinatiepil.14) Na verwijdering van een hormoonspiraal treedt cyclusherstel doorgaans ook binnen enkele maanden op, maar na gebruik van de prikpil kan dit soms twee jaar duren.
Functionele amenorroe

Deze (huisartsgeneeskundige) werkdiagnose is geassocieerd met factoren die kunnen leiden tot een hormonale ontregeling van de cyclus, zoals:15)

  • stress en belastende levensgebeurtenissen
  • langdurige of intensieve lichamelijke inspanning (sporten)
  • gewichtsschommelingen, voedingstekort en/of ondergewicht, anorexia nervosa

Beleving

De menstruatie kan worden gezien als teken van gezondheid, reiniging, vrouwzijn, vruchtbaarheid en niet-zwanger zijn, maar ook als teken van zwakte en onreinheid en als een verstoring van het dagelijks leven (door bloedverlies, pijn en prikkelbaarheid). Analoog kan het uitblijven van de menstruatie zowel positieve als negatieve gevoelens oproepen. Wees er bewust van dat de beleving van amenorroe per levensfase, van persoon tot persoon en cultureel kan verschillen.16)

Richtlijnen DiagnostiekNHG Samenvattingskaart

AnamneseNHG Samenvattingskaart

Bepaal of er sprake is van primaire dan wel secundaire amenorroe of oligomenorroe. Afhankelijk van de klacht is de anamnese meer of minder uitgebreid.

Vraag naar:

  • menstruatiepatroon:
    • eerste dag laatste menstruatie
    • regelmaat en duur voorafgaande cycli (voorafgaand aan eventueel anticonceptiegebruik)
    • leeftijd van menarche
  • zwangerschap en anticonceptie:
    • mogelijkheid zwangerschap (uitslag eventuele zwangerschapstest)
    • gebruik anticonceptiemiddelen (methode en duur gebruik)
    • eerdere zwangerschap: lactatie, eerdere abortus of bevalling
    • zwangerschapswens: actueel of toekomstig
    • geneesmiddelengebruik: zoals antipsychotica en antidepressiva13)
    • operaties aan uterus of cervix
  • factoren passend bij functionele amenorroe:
    • stress en belastende levensgebeurtenissen
    • laag lichaamsgewicht, sterke gewichtsveranderingen of eetproblemen
    • intensieve sportbeoefening
  • overig:
    • ontwikkeling secundaire geslachtskenmerken (borsten en pubisbeharing)
    • hyperandrogenisme (hirsutisme, acne, alopecia, stemverlaging)
    • galactorroe (met eventueel gezichtsveldstoornissen en hoofdpijn)
    • opvliegers
  • ervaren hinder:
    • beleving en ongerustheid, voorkeur voor aanvullende diagnostiek

Lichamelijk onderzoekNHG Samenvattingskaart

Bij primaire amenorroe:

  • lengte, habitus, ontwikkeling secundaire geslachtskenmerken (borsten, pubisbeharing)
  • inspectie van de genitalia externa: doorgankelijkheid hymen (met name bij cyclisch optredende buikpijn)

Vaginaal toucher wordt niet aanbevolen.17)

Bij secundaire amenorroe of oligomenorroe:

Bespreek met de patiënte dat vaginaal toucher zelden bijdraagt aan een vermoeden of bevestiging van een organische oorzaak en daarom achterwege gelaten kan worden.17)

Verricht verder lichamelijk onderzoek op indicatie:

  • bepaal lengte en gewicht bij magere patiënten, patiënten bij wie het gewicht sterk veranderd is en patiënten met overgewicht of obesitas;
  • beoordeel bij patiënten met klachten over acne of hirsutisme het beharingspatroon; de Ferriman-Gallweyscore kan als hulpmiddel gebruikt worden om het beharingspatroon te beoordelen.18) Let op andere tekenen van virilisatie, zoals alopecia en seborroe (overmatige talgproductie);
  • inspecteer en palpeer bij patiënten met eenzijdige galactorroe de borsten (zie NHG-Standaard Borstkanker).

Aanvullend onderzoekNHG Samenvattingskaart

  • Zwangerschapstest: bij onzekerheid over het bestaan van een zwangerschap. Bij een zwangerschap in een heel vroeg stadium kan de test (nog) negatief zijn.19)

Factoren die meewegen bij het verrichten van verder aanvullend onderzoek, ook bij amenorroe korter dan zes maanden, zijn:

  • duur van amenorroe of oligomenorroe
  • leeftijd van de patiënte
  • zwangerschapswens
  • twijfel aan of bevestiging van de diagnose
  • voorkeur van de patiënte

Bij amenorroe langer dan zes maanden en zwangerschapswens is verwijzing geïndiceerd en aanvullend onderzoek niet zinvol (zie de NHG-Standaard Subfertiliteit).

Overweeg op indicatie de volgende onderzoeken:

  • FSH- en oestradiolbepaling: bij vermoeden van vroegtijdige overgang bij vrouwen jonger dan 40 jaar. Een hoge FSH-waarde sluit niet uit dat er nog een ovulatie (en menstruatie) kan optreden.20)
  • Prolactinebepaling: bij dubbelzijdige galactorroe, bij klachten die kunnen passen bij een prolactinoom (galactorroe, gezichtsveldstoornissen, hoofdpijn) of bij functionele amenorroe die langer dan één jaar bestaat (ter uitsluiting van een microprolactinoom). In verband met de grote biologische variatie is een herhaalde bepaling gewenst als de waarde licht verhoogd is. De referentiewaarden kunnen per laboratorium verschillen.21)
  • TSH-bepaling: bij klachten passend bij een afwijkende schildklierfunctie (zie NHG-Standaard Schildklieraandoeningen).
  • Eerstelijns transvaginale echoscopie: bij twijfel aan de diagnose PCOS. Alternatief is verwijzing naar de gynaecoloog.22)

De progesteronbelastingtest wordt niet meer aanbevolen in de huisartsenpraktijk. De indicatie, primaire amenorroe, komt zelden voor en de diagnostische waarde van de test is in de huisartsenpraktijk onvoldoende duidelijk. Primaire amenorroe is in principe reden voor verwijzing naar de gynaecoloog, die ook verder aanvullend onderzoek zal doen (bloedonderzoek en/of echoscopie).23) Aanvullend bloedonderzoek bij vermoeden van PCOS wordt niet aanbevolen voor de huisartsenpraktijk.10)

EvaluatieNHG Samenvattingskaart

Op basis van de gegevens uit de anamnese, lichamelijk onderzoek en eventueel aanvullend onderzoek stelt de huisarts een van de volgende (vermoedelijke) diagnoses:

Primaire amenorroe

Hiervan is sprake indien bij een patiënte van 16 jaar of ouder de menarche nog niet heeft plaatsgevonden.

Secundaire amenorroe of oligomenorroe

Bij secundaire amenorroe of oligomenorroe kan sprake zijn van de volgende oorzaken en (vermoedelijke) diagnoses:

Uterien
  • Zwangerschap: zie de NHG-Standaard Zwangerschap en kraamperiode.
  • Amenorroe na operatie aan de uterus of cervix: na curettage door intra-uteriene adhesies (ashermansyndroom) of cervixstenose.
Ovarieel
  • Fysiologische amenorroe of oligomenorroe de eerste jaren na de menarche.
  • Overgang: fysiologische amenorroe of oligomenorroe de jaren voorafgaand aan de menopauze (zie de NHG-Standaard De overgang).
  • Vroegtijdige overgang: bij vrouwen jonger dan 40 jaar met een verhoogd FSH (> 20 IE/L) in combinatie met een verlaagd serumoestradiol (< 100 pmol/l) is er waarschijnlijk sprake van vroegtijdige overgang. Een verhoogde FSH-waarde sluit niet uit dat er nog een ovulatie (en menstruatie) kan optreden.8,20)
  • Polycysteus-ovariumsyndroom: bij amenorroe of oligomenorroe, hyperandrogenisme (zich uitend in hirsutisme, acne of alopecia androgenetica) en echoscopisch polycysteuze ovaria (minimaal twee van de drie kenmerken).
  • Androgeenproducerende tumor in de bijnier of het ovarium: bij hirsutisme die in relatief korte tijd is ontstaan en andere virilisatieverschijnselen.
Hypothalaam/hypofysair
  • Lactatie.
  • Hyperprolactinemie: een verhoogd prolactinegehalte bij dubbelzijdige galactorroe kan wijzen op een prolactinoom. Galactorroe kan ook het gevolg zijn van het gebruik van geneesmiddelen of stimulatie van borsten of tepels. Gezichtsvelduitval en/of hoofdpijn kunnen wijzen op een macroprolactinoom (zie paragraaf Verwijzing).
Medicamenteus
  • Amenorroe of oligomenorroe bij gebruik van hormonale anticonceptie of medicatie, zoals antipsychotica of antidepressiva.13) Bij gebruik of na stoppen van hormonale anticonceptie, zoals de hormoonspiraal of prikpil, zie de NHG-Standaard Anticonceptie.
Functioneel
  • Functionele amenorroe of oligomenorroe: bij ontbreken van eerdergenoemde aanwijzingen voor organische oorzaken. Recente stress, een laag lichaamsgewicht of sterke gewichtsveranderingen (met name gewichtsdaling) en intensieve sportbeoefening ondersteunen deze werkdiagnose.

Richtlijnen BeleidNHG Samenvattingskaart

Voorlichting en adviesNHG Samenvattingskaart

Algemeen

Wijs de vrouw erop dat amenorroe niet betekent dat ze niet zwanger kan worden. Er kunnen ovulaties optreden. Adviseer anticonceptie te (blijven) gebruiken, als er geen actuele zwangerschapswens bestaat (zie de NHG-Standaard Anticonceptie). Amenorroe vormt geen contra-indicatie voor het gebruik van hormonale anticonceptiva.

Geef voorlichting en advies passend bij de klachten en bevindingen.

Uitblijven van de menarche (jonger dan 16 jaar)

  • Informeer een patiënte met normale lengtegroei, habitus en secundaire geslachtskenmerken en geen afwijkingen bij lichamelijk onderzoek over de fysiologische spreiding van de leeftijd waarop de menarche optreedt. Op 13-jarige leeftijd heeft de helft van de meisjes de eerste menstruatie gehad. Bij de andere meisjes vindt dit later plaats. De eerste menstruatie is een relatief laat fenomeen in de puberteitsontwikkeling. De ontwikkeling van borsten begint gemiddeld tweeënhalf jaar eerder.
  • Benadruk dat de ontwikkeling van borsten en schaamhaar een gunstig teken is.

Primaire amenorroe (vanaf 16 jaar)

  • Bespreek met de patiënte dat zij verwezen kan worden naar de gynaecoloog voor aanvullende diagnostiek. Overleg of (en wanneer) de patiënte verwezen wil worden.
  • Bespreek met de patiënte dat bij normale lengtegroei, habitus en ontwikkeling van secundaire geslachtskenmerken en geen afwijkingen bij lichamelijk onderzoek er ook sprake kan zijn van een fysiologisch late puberteit. Bij een klein deel van de meisjes vindt de menarche na het 16e jaar plaats.

Secundaire amenorroe of oligomenorroe

Vroegtijdige overgang (of vermoeden van)
  • Zie paragraaf Verwijzing voor vrouwen met zwangerschapswens.
  • Informeer patiënten die geen zwangerschapswens hebben over de spreiding van het intreden van de menopauze. De menopauze is alleen achteraf vast te stellen als de menstruatie een jaar is weggebleven; FSHen oestradiolbepaling is onvoldoende betrouwbaar voor het voorspellen van het tijdstip van de menopauze (laatste menstruatie).
  • Mogelijke oorzaken zijn globaal: aanleg (genetische oorzaken, zoals dragerschap van het fragiele-X-syndroom, galactosemie), auto-immuun (zoals ziekte van Addison) en iatrogeen (eerdere behandeling met chemotherapie, radiotherapie of oöforectomie). Meestal is de oorzaak onbekend. Zie voor voorlichting over overgangsklachten de NHG-Standaard De overgang.
  • Adviseer een patiënte met amenorroe opnieuw contact op te nemen als de menstruatie een jaar is weggebleven (zie paragraaf Controles).
Polycysteus-ovariumsyndroom (PCOS)
  • Leg bij aanwijzingen voor PCOS uit dat amenorroe vermoedelijk te wijten is aan een functiestoornis van de eierstokken, waardoor de balans tussen vrouwelijke en mannelijke geslachtshormonen is verstoord.
  • Bespreek dat PCOS vanwege anovulatie of weinig frequente ovulatie vaak gepaard gaat met een verminderde vruchtbaarheid.
  • Er is geen overtuigend bewijs dat afvallen bij vrouwen met PCOS en overgewicht of obesitas een gunstig effect heeft op de regelmaat van de cyclus.24 Geef algemene voorlichting en advies conform de NHG-Standaarden Obesitas en CVRM.
  • Adviseer opnieuw contact op te nemen als de menstruatie een jaar is weggebleven, tenzij de vrouw hormonale anticonceptie gebruikt die amenorroe kan verklaren (zie paragraaf Verwijzing).
Medicatie die amenorroe kan veroorzaken
  • Geef uitleg over de mogelijke relatie en weeg samen met de patiënte de voor- en nadelen van medicatiewijziging tegen elkaar af.
  • Leg uit dat er geen medische noodzaak is om te menstrueren.
  • Bespreek of de patiënte herstel van menstruatie wenselijk vindt en overleg zo nodig met de voorschrijvend behandelaar en/of apotheker.
Functionele amenorroe
  • Leg uit dat psychische en lichamelijke factoren hormonen beïnvloeden die de menstruele cyclus in gang zetten. Veelvoorkomende oorzaken zijn stress, een laag lichaamsgewicht of recente vermagering en intensieve sportbeoefening, maar de oorzaak is lang niet altijd duidelijk. Functionele amenorroe behoeft geen behandeling. De ervaring is dat de menstruele cyclus zich na verloop van tijd vrijwel altijd spontaan herstelt.
  • Bied begeleiding aan, indien stress of gewichts- of eetproblemen een belangrijke rol spelen. Als amenorroe het gevolg is van intensieve sportbeoefening kunnen desgewenst voedings- en beweegadviezen gegeven worden.15)

Verwijs de patiënt voor verdere informatie over amenorroe naar de NHG-publiekswebsite www.thuisarts.nl. De patiënteninformatie is gebaseerd op deze NHG-Standaard.

Medicamenteuze behandelingNHG Samenvattingskaart

Algemeen

Het opwekken van een kunstmatige cyclus met regelmatige onttrekkingsbloedingen door hormonale anticonceptie (combinatiepreparaat) bij vrouwen zonder anticonceptiebehoefte maskeert het herstel van de cyclus en is in principe niet nodig.

PCOS

  • De combinatiepil heeft mogelijk enig gunstig effect op overmatige beharing bij patiënten met PCOS. Als deze vrouwen een anticonceptiewens hebben, gaat de voorkeur, conform de NHG-Standaard Anticonceptie, uit naar een combinatiepil met levonorgestrel. Voorschrijven van OAC die cyproteronacetaat, gestodeen, desogestrel of drospirenon bevatten is ongewenst, vanwege het hogere risico op veneuze trombo-embolieën bij deze preparaten.25)
  • Behandel acne bij PCOS conform de NHG-Standaard Acne.
  • Voor het routinematig voorschrijven van hormoonpreparaten in de eerste lijn ter preventie van endometriumcarcinoom ontbreekt voldoende bewijs.11)

ControlesNHG Samenvattingskaart

Uitblijven van de menarche (jonger dan 16 jaar)NHG Samenvattingskaart

  • Indien de menarche alsnog spontaan plaatsvindt, zijn geen verdere controles noodzakelijk.
  • Bespreek verwijzing bij uitblijven menarche bij het bereiken van de 16-jarige leeftijd voor aanvullend onderzoek (zie paragraaf Verwijzing).

Primaire amenorroe (vanaf 16 jaar)NHG Samenvattingskaart

  • Adviseer de patiënt, als zij niet verwezen wordt, in overleg na zes maanden tot een jaar contact op te nemen als de menarche niet is opgetreden.
  • Indien de menarche alsnog spontaan plaatsvindt, zijn geen verdere controles noodzakelijk.

Secundaire amenorroe of oligomenorroeNHG Samenvattingskaart

Vroegtijdige overgang

  • Maak, als amenorroe langer dan een jaar duurt en daarmee de menopauze heeft plaatsgevonden, een inschatting van risicofactoren conform de NHG-Standaarden Cardiovasculair risicomanagement en Fractuurpreventie.
  • Voor de behandeling van overgangsklachten: zie de NHG-Standaard De overgang.

Medicatie die amenorroe kan veroorzaken

  • Bij patiënten bij wie medicatie de vermoedelijke oorzaak was van de amenorroe, vindt controle na drie tot zes maanden plaats als de cyclus zich niet herstelt.
  • Overweeg melding van amenorroe als vermoede bijwerking bij het Nederlands Bijwerkingencentrum Lareb.

Functionele amenorroe

  • Bij patiënten met functionele amenorroe zonder actuele zwangerschapswens vindt controle plaats als de menstruatie een jaar uitblijft. Verricht dan een prolactinebepaling (zie paragraaf Aanvullend onderzoek).
  • Indien de prolactinespiegel bij een tweede bepaling (licht) verhoogd is en de patiënte geen medicatie gebruikt die daarvoor verantwoordelijk kan zijn, is er indicatie voor verwijzing naar de internist/endocrinoloog (zie paragraaf Verwijzing).
  • Controleer bij aanhoudende amenorroe de prolactinespiegel nogmaals na zes tot twaalf maanden.

VerwijzingNHG Samenvattingskaart

Verwijs naar een kinderarts bij:NHG Samenvattingskaart

  • patiënten van 14 of 15 jaar bij wie de menarche nog niet heeft plaatsgevonden en de lengtegroei en/of de ontwikkeling van de secundaire geslachtskenmerken abnormaal is verlopen, of bij wie afwijkingen bij lichamelijk onderzoek worden aangetroffen.

Bespreek verwijzing naar een gynaecoloog bij:26)NHG Samenvattingskaart

  • primaire amenorroe (afhankelijk van bevindingen en voorkeur van patiënte);
  • zwangerschapswens en:
    • amenorroe langer dan zes maanden, zie de NHG-Standaard Subfertiliteit;
    • indien er (vermoedelijk) sprake is van een vroegtijdige overgang;
    • indien (tot tweemaal toe) een verhoogde prolactinewaarde werd vastgesteld die niet aan het gebruik van geneesmiddelen kan worden toegeschreven;
    • PCOS: zie de NHG-Standaard Subfertiliteit voor de behandelopties. Weeg bij zwangerschapswens korter dan een jaar de leeftijd van de patiënte en eerdere zwangerschap mee en overleg met het paar.
  • behoefte aan meer diagnostische zekerheid bij vermoeden van PCOS of als bij PCOS zonder anticonceptiegebruik amenorroe langer dan een jaar duurt (voor endometriumdiagnostiek)11);
  • amenorroe na operatieve behandeling aan de uterus of cervix;
  • functionele amenorroe langer dan een jaar waarbij de patiënte nadere diagnostiek wenst.

Verwijs naar een internist/endocrinoloog bij:NHG Samenvattingskaart

  • patiënten zonder zwangerschapswens bij wie tot tweemaal toe een verhoogde prolactinewaarde werd vastgesteld die niet aan het gebruik van geneesmiddelen kan worden toegeschreven.

Totstandkoming en MethodenNHG Samenvattingskaart

Zie voor het document Totstandkoming en methoden de webversie van deze standaard op www.nhg.org.

Noten

TerugNoot 1: Definitie primaire amenorroe

Primaire amenorroe wordt in Nederland gedefinieerd als het uitblijven van de menarche vanaf de leeftijd van 16 jaar. Deze leeftijd ligt twee standaarddeviaties boven de gemiddelde leeftijd bij de menarche van 13 jaar en is gebaseerd op gegevens uit de Vierde Landelijke Groeistudie uit 1997 (n = 3028 meisjes). Daarnaast is er ook sprake van primaire amenorroe als de menarche vijf jaar na de eerste borstontwikkeling niet heeft plaatsgevonden. Retrospectieve bepaling van het begin van de borstontwikkeling is echter vaak lastig [NVOG 2012, Mul 2001].

TerugNoot 2: Definitie secundaire amenorroe en oligomenorroe

Er bestaat internationaal geen consensus over de definities van secundaire amenorroe en oligomenorroe (weinig frequente menstruaties), wat betreft de termijn van afwezigheid van de menstruatie. Een internationale groep experts heeft met behulp van een Delphi-procedure overeenstemming bereikt over de dimensies voor een eenduidige beschrijving van de menstruatiecyclus [Fraser 2011]. De meest eenduidige dimensies bleken frequentie, regelmaat, duur en hoeveelheid van het bloedverlies te zijn. In deze expertgroep heeft men ook voorstellen gedaan voor de definitie van de ‘normale’ menstruatie: een cyclusduur van 24 tot 38 dagen, met een variatie van 2 tot 20 dagen en een menstruatieduur van 4,5 tot 8 dagen. Deze cijfers zijn voornamelijk gebaseerd op het onderzoek van Treloar, waarbij gedurende 28 jaar gegevens over 25.825 persoonsjaren werden verzameld over de duur van de menstruele cyclus [Treloar 1967]. Secundaire amenorroe werd gedefinieerd als het wegblijven van de menstruatie gedurende drie maanden of langer. De expertgroep gaf bij een of twee menstruaties in drie maanden de voorkeur aan de term ‘weinig frequente menstruaties’ boven oligomenorroe. In sommige richtlijnen wordt secundaire amenorroe gedefinieerd als afwezigheid van de menstruatie gedurende minimaal zes maanden bij vrouwen met een voorheen normale, regelmatige cyclus, terwijl andere richtlijnen een termijn van drie maanden aanhouden [Prodigy Topic Amenorrhoea 2014]. In Nederland houden gynaecologen voor (secundaire) amenorroe een termijn van zes maanden aan en voor oligomenorroe een interval van meer dan 35 dagen en minder dan zes maanden tussen de menstruaties [NVOG 2004, NVOG 2011]. In de NVOG-richtlijn Prematuur ovarieel falen wordt een termijn van vier maanden amenorroe aangehouden [NVOG 2001].

In de NHG-Standaard Subfertiliteit (2010) wordt een duur van zes maanden amenorroe aangehouden als indicatie voor verwijzing. De werkgroep sluit met de definitie van secundaire amenorroe aan bij deze gehanteerde termijn. Voor oligomenorroe wordt de door gynaecologen gebruikte definitie aangehouden.

TerugNoot 3: Diagnose functionele amenorroe

De huisartsgeneeskundige diagnose functionele amenorroe wordt in de tweede lijn niet gehanteerd. Gynaecologen gebruiken in hun richtlijnen Anovulatie en kinderwens en Subfertiliteit een indeling op basis van criteria van de World Health Organisation [NVOG 2011, NVOG 2004]. Deze indeling is gebaseerd op de anamnese en screenend bloedonderzoek (FSH- en oestradiolbepaling) en kent drie categorieën. Categorie 1: centrale oorzaak (hypofysair/hypothalaam), categorie 2: disbalans hypofyse-ovariumas, categorie 3: ovarieel [NVOG 2004, NVOG 2012]. Vrouwen die met de werkdiagnose functionele amenorroe worden verwezen, vallen na aanvullend bloedonderzoek in de regel in categorie 1.

TerugNoot 4: Epidemiologie

Amenorroe en oligomenorroe worden geregistreerd onder de ICPC-code X05 (amenorroe/hypomenorroe/oligomenorroe). De genoemde gegevens zijn afkomstig van NIVEL Zorgregistraties 2015 [NIVEL 2015]. Deze zijn berekend uit de gegevens van 372 huisartsenpraktijken met bijna 1,5 miljoen ingeschreven patiënten. De selectie van huisartsenpraktijken is gebaseerd op de kwaliteit van registratie van ICPC-codes en wordt representatief geacht voor de Nederlandse bevolking.

De mediane leeftijd (p50) waarop bij Nederlandse meisjes de menarche heeft plaatsgevonden is 13,1 jaar (95%-BI 12,9 tot 13,2 jaar) [Talma 2013]. Op de leeftijd van 14,5 jaar (95%-BI 14,3 tot 14,7) heeft bij 90% de menarche plaatsgevonden. Deze leeftijden zijn gebaseerd op gegevens uit de Vijfde Landelijke Groeistudie, een Nederlands dwarsdoorsnede-onderzoek uit 2009 (n = 2138 meisjes in de leeftijd van 9 t/m 21 jaar uit de algemene bevolking). In de leeftijdscategorie 15 tot 16 jaar (n = 224 meisjes) menstrueerde 97% en van de meisjes ouder dan 16 jaar (n =125) menstrueerde 100%. Op basis van gegevens uit de Vierde Landelijke Groeistudie wordt de spreiding van de menarche als volgt weergegeven: 95% van de meisjes heeft de menarche tussen 10,6 jaar en 16,1 jaar (mediane leeftijd +/- twee standaarddeviaties) [NVOG 2012, Mul 2001]. Op basis van de gegevens van de Vierde en Vijfde Landelijke Groeistudie kan afgeleid worden dat bij een heel klein percentage (waarschijnlijk < 0,1%, > 3 standaarddeviaties) van de meisjes op 18-jarige leeftijd de menarche nog niet heeft plaatsgevonden.

De menarche is een relatief laat fenomeen in de puberteitsontwikkeling. De borstontwikkeling en pubisbeharing komen eerder op gang. De eerste borstontwikkeling begint gemiddeld 2,5 jaar voor de menarche, op de leeftijd van 10,5 jaar [NVOG 2012, JGZ 2014]. Informatie over de start en het beloop van de puberteitsontwikkeling geeft richting aan de (brede) differentiaaldiagnose. Bij 90% (p90) van de Nederlandse meisjes is de eerste pubisbeharing aanwezig op de leeftijd van 12,5 jaar en de eerste borstontwikkeling op de leeftijd van 12,2 jaar [NVOG 2012, Mul 2001, Frederiks 2000]. In de JGZ-richtlijn Seksuele ontwikkeling staat meer informatie over de normale puberteitsontwikkeling [NCJ 2014].

Er zijn geen zelfstandige ICPC-codes voor de diagnoses functionele amenorroe, polycysteus-ovariumsyndroom, vroegtijdige overgang, hyperprolactinemie of prolactinoom.

TerugNoot 5: Oorzaken primaire amenorroe

Er is heel weinig bekend over het voorkomen van de verschillende oorzaken van primaire amenorroe.

Een oud Amerikaans retrospectief cohortonderzoek in een derdelijns centrum naar de verschillende oorzaken van primaire amenorroe liet de volgende verdeling zien [Reindollar 1981]: chromosoomafwijkingen (29%), congenitale afwijkingen van uterus, cervix of vagina (18%), 46, XX gonadale dysgenesie (14%), fysiologisch late puberteit (14%), polycysteus-ovariumsyndroom (7%), hypothalame amenorroe 2%, androgeen- ongevoeligheidssyndroom (1%). De belangrijkste chromosoomafwijking in dit kader is het turnersyndroom (onder andere gekenmerkt door korte lichaamslengte). De belangrijkste congenitale afwijkingen zijn aplasie van de vagina of uterus, een transvers vaginaseptum en een hymen imperforatus. Deze afwijkingen geven haematocolpos of haematometra (ophoping van bloed in de vagina of uterus) en cyclische buikpijn bij een verder volledig normale puberteitsontwikkeling.

TerugNoot 6: Oorzaken secundaire amenorroe

Onderzoeken naar oorzaken van secundaire amenorroe of oligomenorroe in de eerste lijn zijn niet gevonden. In een onderzoek onder patiënten met secundaire amenorroe (minimaal zes maanden amenorroe) die verwezen waren naar de tweede lijn (n = 262 patiënten) beschreef men de volgende oorzaken [Reindollar 1986]: hypothalame amenorroe (34%), polycysteus-ovariumsyndroom (28%), hyperprolactinemie (13%), vroegtijdige overgang (10%), ashermansyndroom (7%). Op basis van buitenlands vragenlijstonderzoek wordt de prevalentie van PCOS bij vrouwen in de reproductieve levensfase in de algemene populatie geschat op ongeveer 6% [CKS PCOS 2013, Teede 2013]. Bij vrouwen met secundaire amenorroe of oligomenorroe verwezen vanwege subfertiliteit worden de volgende oorzaken en prevalenties beschreven [NVOG 2011]: hypothalame amenorroe ongeveer 10%; PCOS 75 tot 80% en hyperprolactinemie 5 tot 10%; premature ovariële insufficiëntie (POI) ongeveer 5%.

TerugNoot 7: Indeling secundaire amenorroe

De hoofdtekst van deze standaard onderscheidt de oorzaken van secundaire amenorroe naar het niveau van de stoornis, en noemt amenorroe door geneesmiddelengebruik en functionele amenorroe apart, omdat deze niet duidelijk in een niveau zijn onder te brengen. De werkgroep realiseert zich dat er discussie mogelijk is over deze indeling, maar heeft deze vooral bedoeld om een lange opsomming van de vele verschillende oorzaken te voorkomen.

TerugNoot 8: Vroegtijdige overgang

Een vroegtijdige overgang of prematuur ovariële insufficiëntie (POI) komt weinig voor. Uit populatieonderzoek blijkt dat 1% van de vrouwen de menopauze (laatste menstruatie) voor de leeftijd van 40 jaar heeft. Er zijn globaal drie oorzaken van vroegtijdige overgang aan te geven: aanleg (genetische oorzaken, zoals dragerschap van het fragiele-X-syndroom, turnersyndroom, galactosemie), auto-immuun (zoals ziekte van Addison) en iatrogeen (eerdere behandeling met chemotherapie, radiotherapie of oöforectomie). Meestal is de oorzaak onbekend [NICE 2015]. Waarschijnlijk is er dan sprake van een vroege depletie van de eicelvoorraad of zijn de nog aanwezige follikels ongevoelig voor hormonale stimulatie.

TerugNoot 9: Etiologie en pathofysiologie van polycysteus-ovariumsyndroom

De etiologie van polycysteus-ovariumsyndroom (PCOS) is onbekend en waarschijnlijk multifactorieel. De belangrijke karakteristieken zijn hyperandrogenisme, stoornissen in de ontwikkeling van de ovariële follikels en in de gonadotrofinehuishouding, en insulineresistentie [Norman 2007]. Om tot de diagnose PCOS te komen houden gynaecologen in Nederland sinds 2003 minimaal twee van de volgende ‘Rotterdam- criteria’ aan: anovulatie (zich uitend in amenorroe), hyperandrogenisme (zich uitend in hirsutisme, acne of alopecia of blijkend uit bloedonderzoek) en echoscopisch polycysteuze ovaria. De aanwezigheid van overgewicht of obesitas kan bijdragen aan een vermoeden van PCOS. PCOS komt overigens ook voor bij vrouwen met een normaal of laag lichaamsgewicht. Waarschijnlijk is er een (complexe) genetische component; bij monozygote tweelingen komt PCOS namelijk tweemaal zo vaak bij beide vrouwen voor als bij dizygote tweelingen.

Polycysteuze ovaria bevatten veel meer kleine follikels in ontwikkeling dan normale ovaria, maar de ontwikkeling van een dominante follikel stagneert, waarschijnlijk onder invloed van androgenen, LH en insuline. Het merendeel van de patiënten met PCOS heeft verhoogde waarden van testosteron en andere androgenen, zoals dehydro-epiandrosteron (DHEA), vanwege overmatige productie van androgenen in de thecacellen in de ovaria. Vrouwen met PCOS hebben een verhoogd LH en een normaal FSH. Primair ligt de oorzaak hiervan waarschijnlijk in de overmatige androgeenproductie in de ovaria.

PCOS is geassocieerd met verhoogde insulineresistentie, zoals bij diabetes mellitus type 2. Een hoge insulinespiegel draagt waarschijnlijk op verschillende manieren bij aan hyperandrogenisme: enerzijds door vermindering van SHBG (sekshormoonbindende globuline), waardoor er meer vrij testosteron circuleert, en anderzijds als stimulerende factor voor de aanmaak van androgenen door de ovaria en bijnieren.

Bij vrouwen met PCOS stopt de folliculaire ontwikkeling kort voor de volledige uitrijping van een follikel, waardoor er geen ovulatie optreedt en de oestrogeenproductie continueert. Als resultaat van continue blootstelling aan oestrogeen zonder progestageen, kan het endometrium hyperplastisch worden (zie noot 11).

TerugNoot 10: Bloedonderzoek bij PCOS

Testosteron is in de circulatie voor een groot deel gebonden aan SHBG (sekshormoonbindende globuline) en de biologische beschikbaarheid van vrij testosteron hangt daarmee samen [Klinische diagnostiek 2015]. Dit betekent dat referentiewaarden voor het totale testosteron alleen gelden bij aanwezigheid van normale SHBG-spiegels. De SHBG-concentraties kunnen variëren en worden onder andere door oestrogenen gestimuleerd. Bijvoorbeeld tijdens gebruik van oestrogeen bevattende anticonceptie zijn relatief hoge totale testosteronspiegels te verwachten. Bij SHBG-deficiëntie kunnen lage totale testosteronspiegels toch aanleiding geven tot normale vrije testosteronconcentraties. De klinische relevantie van testosteronbepaling in de huisartsenpraktijk is onduidelijk.

Aanbeveling

Bij vrouwen met secundaire amenorroe of oligomenorroe en klinische aanwijzingen/ vermoeden van PCOS, wordt bepaling van testosteron in de huisartsenpraktijk niet aanbevolen.

TerugNoot 11: PCOS en risico op endometriumcarcinoom

In de tweede lijn wordt bij vrouwen met PCOS met amenorroe of oligomenorroe geadviseerd periodiek, per drie of vier maanden, een onttrekkingsbloeding op te wekken met progestagenen of de combinatiepil ter preventie van endometriumhyperplasie en -carcinoom. Als alternatief wordt endometriumprotectie met een levonorgestrelafgevend spiraal genoemd (lage kwaliteit van bewijs) [Royal College of Obstetricians and gynaecologists 2014].

In een systematisch literatuuronderzoek werd de associatie tussen PCOS en endometriumcarcinoom onderzocht [Barry 2014]. Vijf patiënt-controleonderzoeken werden geïncludeerd. Bij alle onderzoeken was PCOS vastgesteld op basis van zelfrapportage; 61/1133 (5,4%) patiënten met endometriumcarcinoom en 77/4598 (1,7%) controles (zonder endometriumcarcinoom) rapporteerden (een voorgeschiedenis van) PCOS (oddsratio 2,8; 95%-BI 1,3 tot 6,0). Er werd niet gecorrigeerd voor bekende confounders, zoals overgewicht of obesitas. De kwaliteit van de afzonderlijke geïncludeerde onderzoeken was matig tot laag en er was sprake van een hoge mate van heterogeniteit tussen de onderzoeken. Conclusie van de auteurs was dat het risico op endometriumcarcinoom verhoogd lijkt, maar dat de grootte van het risico mogelijk werd overschat en dat sterk bewijs ontbrak.

Overwegingen

In Nederland wordt bij ongeveer 1900 vrouwen per jaar endometriumcarcinoom gediagnosticeerd. Screening op endometriumcarcinoom is niet effectief gebleken, ook niet in groepen met een hoger risico, zoals bij tamoxifengebruik. Het is onduidelijk hoe groot het extra risico op endometriumcarcinoom is bij vrouwen met PCOS. De werkgroep is van mening dat er voor het routinematig voorschrijven van hormoonpreparaten in de eerste lijn ter preventie van endometriumcarcinoom vooralsnog voldoende bewijs ontbreekt. Het is de ervaring van de werkgroep dat er bij de vrouwen met PCOS meestal sprake is van oligomenorroe en zelden van langdurige amenorroe. Obesitas wordt gerekend tot een risicofactor voor endometriumcarcinoom [IKNL 2015]. Adviseer vrouwen met PCOS en obesitas mede daarom om af te vallen conform de NHG-Standaard Obesitas. Indien een vrouw met PCOS meer dan een jaar geen menstruatie heeft, wordt verwezen naar een gynaecoloog voor beoordeling (endometriumdiagnostiek), tenzij de vrouw hormonale anticonceptie gebruikt die amenorroe kan veroorzaken.

Aanbeveling

  • Voor het routinematig voorschrijven van hormoonpreparaten in de eerste lijn ter preventie van endometriumcarcinoom ontbreekt voldoende bewijs.
  • Overweeg bij anticonceptiewens de combinatiepil of de hormoonspiraal (zie de NHG-Standaard Anticonceptie).
  • Adviseer vrouwen met PCOS en obesitas af te vallen en bespreek de mogelijkheid om dit te ondersteunen.
  • Verwijs een vrouw met PCOS die meer dan een jaar amenorroe heeft naar een gynaecoloog voor beoordeling (endometriumdiagnostiek). Tenzij de vrouw hormonale anticonceptie gebruikt die amenorroe kan veroorzaken.
TerugNoot 12: PCOS en risico op hart- en vaatziekten

In de NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement (2012) wordt PCOS niet beschreven als risicofactor voor hart- en vaatziekten. In deze standaard worden (onder andere) roken, overgewicht en de (post)menopauze als redenen genoemd om een cardiovasculair risicoprofiel op te stellen. De erna gepubliceerde multidisciplinaire richtlijn ‘Cardiovasculair risicomanagement na een reproductieve aandoening’ [NVOG 2014] beschrijft eveneens dat er geen overtuigend bewijs is voor een absoluut verhoogd cardiovasculair bij vrouwen met PCOS en beveelt inventarisatie van risicofactoren niet aan. De richtlijn ‘European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice 2016’ adviseert bij vrouwen met PCOS periodieke screening op diabetes te overwegen. De werkgroep meent dat het zinvol is om vrouwen met PCOS en overgewicht leefstijladviezen te geven over roken, bewegen en afvallen, conform de algemene adviezen in de NHG-Standaard CVRM.

TerugNoot 13: Medicatie en amenorroe

Geneesmiddelen die door blokkade van de dopaminereceptor of remming van de dopamineafgifte de prolactinespiegel verhogen en daardoor amenorroe kunnen veroorzaken zijn:

  • antipsychotica [KNMP 2016]
  • antidepressiva, zoals SSRI’s en MAO-remmers
  • anti-emetica, zoals metoclopramide, domperidon, levomepromazine en droperidol
  • cardiovasculaire middelen, zoals methyldopa en spironolacton

Amenorroe is bij het Nederlands bijwerkingencentrum Lareb gemeld bij gebruik van venlafaxine, citalopram, fluoxetine, fluvoxamine en paroxetine, zie Amenorroe als bijwerking van SSRI’s (2005).

Andere geneesmiddelengroepen waarbij amenorroe als bijwerking genoemd wordt zijn onder andere: corticosteroïden, opiaten, tuberculostatica en anti-epileptica, zoals valproïnezuur en pregabaline. Het precieze mechanisme bij deze middelen is meestal niet bekend [Informatorium 2016]. Hormonale middelen, zoals hormonale anticonceptie, de progestageen receptorantagonist ulipristal, tamoxifen, aromataseremmers, GnRH-agonisten en oncolytica kunnen ook amenorroe veroorzaken.

TerugNoot 14: Amenorroe na het stoppen van hormonale anticonceptie

Een prospectief onderzoek naar cyclusherstel bij vrouwen na het stoppen met orale anticonceptiva (OAC) (n = 175) vergeleken met een controlegroep die nooit OAC gebruikt had (n = 284) liet zien dat bij 58% van de vrouwen de eerste cyclus meteen ovulatoir was [Gnoth 2002]. In dit onderzoek bleek de cyclus na staken van de OAC aanvankelijk wel vaak langer te zijn: bij 22% van de vrouwen die met OAC gestopt waren, duurde de cyclus langer dan 35 dagen. Het verschil in cyclusduur hield de eerste 6 maanden aan. Slechts 10% van de vrouwen in deze groep had een anovulatoire eerste cyclus en minder dan 2% had meer dan 3 maanden amenorroe (vergeleken met 0% in de controlegroep).

Ook in een retrospectief onderzoek onder 680 vrouwen (300 vrouwen die geen OAC gebruikten en 380 vrouwen die stopten met OAC) was het aantal vrouwen met post-pil-amenorroe klein: 2% van de vrouwen die gestopt was met OAC had een cyclus langer dan 70 dagen (vergeleken met 0% in de controlegroep) [Duijkers 2005]. Dit onderzoek vond overigens geen significant verschil in de duur van de eerste cyclus na het stoppen met OAC: de eerste en tweede cyclus duurden 29 dagen bij vrouwen die geen OAC gebruikten, tegen 30 en 29 dagen bij vrouwen die gestopt waren. Ten opzichte van de vorige versie van de standaard werden geen aanvullende onderzoeken gevonden.

Conclusie

Bij het merendeel van de vrouwen herstelt de cyclus zich binnen enkele maanden na staken van orale anticonceptiva. De lage incidentie van amenorroe na stoppen met de pil maakt postpil- amenorroe als aparte ziekte-entiteit (zoals zij in het verleden wel benoemd is) onwaarschijnlijk.

TerugNoot 15: Functionele amenorroe

Functionele amenorroe ontstaat waarschijnlijk door remming van de GnRH-secretie in de hypothalamus als gevolg van stressoren, zoals ondervoeding (ernstige tekorten in de voeding, bijvoorbeeld bij eetstoornissen als anorexia nervosa), excessieve sportbeoefening, ernstige psychische stress en chronische ziekten [Fourman 2015, Perkins 1999]. Vanuit het gezichtspunt dat reproductie (zwangerschap, moederschap) energie kost, kan men stellen dat functionele amenorroe een fysiologisch aanpassingsmechanisme is, door bij voedselschaarste of fysieke stress zuinig om te gaan met de beperkte energie. Er is een duidelijke associatie aangetoond tussen amenorroe en eetstoornissen als anorexia nervosa en boulimie, maar ook bij patiënten met andere psychiatrische aandoeningen, zoals stemmings- en angststoornissen, komt amenorroe meer voor dan in de algemene populatie [Verri 1998]. Ook gewichtsafname door bijvoorbeeld een streng dieet kan leiden tot amenorroe [Koebnick 1999].

Amenorroe bij intensieve sportbeoefening komt vooral voor bij duursporten en sporten waarbij een laag lichaamsgewicht belangrijk is (turnen, ballet, langeafstandlopen) [Torstveit 2005, Beals 2002].

Er zijn weinig gegevens over het natuurlijke beloop van functionele amenorroe, afgezien van enkele (oudere) gegevens over het beloop op lange termijn bij patiënten met amenorroe die verwezen waren naar de tweede lijn: in een observationeel onderzoek waarin 93 patiënten gemiddeld ruim 8 jaar gevolgd werden, was het menstruatiepatroon na deze periode bij 71% hersteld [Falsetti 2002]. In een ander onderzoek werd bij ruim 60% van de patiënten na gemiddeld 10 jaar een herstel van de menstruatie gezien [Perkins 2001]. Een aanvullend literatuuronderzoek leverde slechts 1 onderzoek van zeer lage kwaliteit op en wordt hier niet beschreven [Arends 2012]. De ervaring van de werkgroep is dat de menstruele cyclus zich na verloop van tijd vrijwel altijd spontaan herstelt. Bij patiënten die intensief sporten lijken zowel een geringe calorie-inname als de lichamelijke inspanning een rol te spelen bij het ontstaan van amenorroe. Een review over vrouwelijke atleten en menstruatiestoornissen stelt dat een gewichtstoename van 1 tot 2 kg en een vermindering van de trainingsintensiteit met 10% voldoende is om de menstruele cyclus te herstellen. De cyclusstoornissen zijn gerelateerd aan eetstoornissen (onvoldoende calorie-inname) en gaan gepaard met verlies van botdichtheid [Goodman 2005]. In twee onderzoeken vond men dat een verhoogde calorie-inname bij verminderde lichamelijke inspanning een positief effect had op het menstruatiepatroon van sportsters met amenorroe. Het ging echter om kleine aantallen (respectievelijk n = 4 en n = 1) [Kopp-Woodroffe 1999, Dueck 1996].

De literatuur bevat dus aanwijzingen dat voeding, en dan vooral een te lage calorie- inname, een duidelijke invloed heeft op de amenorroe bij sportsters. Daarom lijkt het zinvol om bij een intensief sportende patiënte met amenorroe aandacht te besteden aan de voeding.

TerugNoot 16: Beleving van amenorroe

De beleving van amenorroe lijkt in belangrijke mate te veranderen met de levensfase waarin de vrouw verkeert. Culturele en maatschappelijke normen spelen daarbij een rol. In de adolescentie zal het uitblijven van de menarche eerder gepaard gaan met gevoelens van tekortschieten als vrouw, en het uitblijven van voorheen wél aanwezige menstruaties met angst voor zwangerschap of ziekte. Bij volwassenen staat, naast angst voor zwangerschap of ziekte, angst voor onvruchtbaarheid of een vroege overgang meer op de voorgrond. In de premenopauze wordt het uitblijven van de menstruatie vaak beleefd als teken van veroudering (onvruchtbaarheid, lichamelijke ongemakken) en kan de onberekenbaarheid van het menstruatiepatroon problemen geven. Vrouwen zien ook positieve kanten aan het uitblijven van de menstruatie, onder andere het gemak bij sporten en tijdens vakanties en het wegblijven van menstruatiepijn. Er is weinig bekend over de normen en waarden binnen migrantengroepen ten aanzien van de menstruatie en het uitblijven daarvan. Daardoor is het voor de huisarts vaak lastig om zich een beeld te vormen van de consequenties van amenorroe voor het dagelijks leven, de relaties, het zelfbeeld, het lichaamsbeeld en de seksualiteit van migrantenvrouwen. Op de website van Pharos is aanvullende informatie te vinden over de islam en gezondheid (http://www.huisarts-migrant.nl/islam-en-gezondheid-algemeen/).

TerugNoot 17: 17 Vaginaal toucher

Primaire amenorroe

Gynaecologisch onderzoek bij patiënten met primaire amenorroe bestaat uit inspectie van de uitwendige genitalia, doorgankelijkheid van het hymen en beoordeling van eventuele haematocolpos [NVOG 2012]. Vaginaal toucher wordt niet aanbevolen.

Secundaire amenorroe of oligomenorroe

Bij patiënten met amenorroe na eerdere menstruele cycli zijn er geen aanlegstoornissen meer te verwachten. In een enkel geval kan de huisarts een vergroot ovarium vinden, wat een aanwijzing vormt voor het polycysteus-ovariumsyndroom [Heineman 2012]. De grootte van de ovaria bij het PCOS kan uiteenlopen van normaal tot sterk vergroot en hangt niet direct samen met het klinische beeld. Het is belangrijk te realiseren dat de betrouwbaarheid van het vaginaal toucher wordt beïnvloed door diverse factoren, zoals leeftijd en lichaamsbouw van de vrouw, maar ook door de ervaring van de onderzoeker. In een onderzoek naar de betrouwbaarheid van het vaginaal toucher voor het aantonen van ovariumpathologie (met transvaginale echoscopie als gouden standaard) werd een sensitiviteit van 33% gevonden en een specificiteit van 86% [Essed 2001].

Conclusie en aanbeveling

De werkgroep is van mening dat de betrouwbaarheid van een vaginaal toucher bij vrouwen met amenorroe beperkt is. Bij patiënten met primaire amenorroe wordt een vaginaal toucher niet aanbevolen. Bespreek met patiënten met secundaire amenorroe of oligomenorroe dat vaginaal toucher zelden bijdraagt aan een vermoeden van een organische oorzaak, gezien de beperkte betrouwbaarheid voor het beoordelen van de ovaria. Dit kan daarom achterwege gelaten worden.

TerugNoot 18: Ferriman-Gallweyscore voor inschatting hirsutisme

In de tweede lijn wordt de Ferriman- Gallweyscore gebruikt als maat voor hirsutisme. Van negen lichaamsgebieden wordt de mate van beharing gescoord: 0 (geen haar) t/m 4 (ronduit mannelijk patroon). Een score < 8 wordt als normaal beschouwd (geen hirsutisme), 8 t/m 15 als mild hirsutisme, 16 t/m 25 als matig hirsutisme en > 25 ernstig hirsutisme [NVOG 2012, Van Zuuren 2015]. Beperkingen zijn onder andere de grote interobservervariatie en het niet meewegen van etnische variabiliteit. De huisarts kan de score als handvat gebruiken bij de beoordeling van de mate van beharing (zie bijlage bij deze standaard op www.nhg.org).

TerugNoot 19: Zwangerschapstest

Met een zwangerschapstest worden fragmenten van het bèta-humaan choriongonadotrofine (beta-hCG) in de urine bepaald. Het hCG wordt vanaf 6 tot 8 dagen na de conceptie aangemaakt, aanvankelijk door het embryo en later door de placenta. De spiegel stijgt snel in de eerste weken van de zwangerschap en bereikt na 7 tot 10 weken een piek [Chard 1992]. De hCG-serumconcentratie stijgt tot 100.000-200.000 E/l in de negende à tiende week en daalt dan weer tot 10.000-20.000 E/l [Klinische diagnostiek 2015]. De halfwaardetijd van hCG is ongeveer 2 dagen. De vrij verkrijgbare zwangerschapstesten zijn gebaseerd op immunoassay met antistoffen en hebben een afkappunt van 25 tot 50 units/liter urine. Bij een zwangerschap is bij 98% van de vrouwen de test positief op de verwachte menstruatiedatum [Chard 1992]. De specifieke immunoassays van de verschillende (vrij verkrijgbare) merken zwangerschapstesten variëren en daarmee ook enigszins de testspecifieke sensitiviteit en specificiteit.

Oorzaken van een fout-negatieve zwangerschapstest zijn:

  • te vroege bepaling in de zwangerschap (meest voorkomend)
  • sterk verdunde urine [Klinische diagnostiek 2015]
  • oververzadiging van de immunoassay bij hoge productie van hCG-varianten, zoals bij molazwangerschap [Montagnana 2011]

Conclusie

Een zwangerschapstest is een betrouwbare test om zwangerschap aan te tonen en uit te sluiten. Er zijn verschillende merken zwangerschapstesten (vrij) verkrijgbaar. De betrouwbaarheid kan per merk iets verschillen en staat beschreven in de bijsluiter. De meest voorkomende oorzaak van een fout-negatieve zwangerschapstest is bepaling te vroeg in de zwangerschap.

Aanbeveling

Verricht bij een vrouw met amenorroe een zwangerschapstest bij onzekerheid over het bestaan van een zwangerschap.

TerugNoot 20: FSH- en oestradiolbepaling

Bij patiënten met amenorroe en een (toekomstige) zwangerschapswens is het voor de voorlichting en verdere begeleiding van belang de diagnose ‘vroegtijdige overgang’ zo snel mogelijk te stellen [Van Kasteren 2000]. Na het stellen van deze diagnose zijn de kansen op een zwangerschap heel laag: in 5 tot 10% van de gevallen komt toch nog een zwangerschap tot stand. De enige behandeling die een reële kans op zwangerschap biedt, is eiceldonatie. De kans is dan 10 tot 20% per cyclus (afhankelijk van de leeftijd van de donor) [NVOG 2011]. Over de diagnostische waarde van FSH-bepaling voor het vaststellen van vroegtijdige overgang is weinig bekend [NICE 2015]. Het follikelstimulerend hormoon (FSH) begint ongeveer tien jaar voor de menopauze geleidelijk te stijgen [Lambalk 2009]. Hoge FSH-waarden duiden erop dat er veranderingen optreden in de ovaria en door middel van verhoogde FSH-productie van de hypofyse worden de ovaria gestimuleerd meer oestrogeen te produceren. FSH-spiegels kunnen op individueel niveau gedurende de perimenopauze sterk wisselen, zoals er ook ovulatoire cycli mogelijk zijn. Bepaling van FSH is dan ook niet te gebruiken als zekere diagnostische test om vast te stellen dat een vrouw postmenopauzaal is [Bastian 2003, Kahwati 2005]. De sensitiviteit van een verhoogd FSH varieert van 0,65 tot 0,74 en de specificiteit van 0,79 tot 0,94. Daardoor kan een laag FSH een op korte termijn naderende menopauze niet uitsluiten en kan een hoge FSH ook voorkomen bij nog ovulerende vrouwen. Veranderingen in serumspiegels van oestradiol, progesteron en luteïniserend hormoon (LH) zijn geen betrouwbare voorspellers voor het tijdstip van de menopauze. Het is niet mogelijk om vrouwen met voldoende betrouwbaarheid aan te geven wanneer zij de menopauze (laatste menstruatie) heeft gehad na een periode van enige maanden amenorroe in de perimenopauze. Slechts wanneer een vrouw een jaar niet heeft gemenstrueerd kan gezegd worden dat zij postmenopauzaal is [Lambalk 2009]. FSH-waarden tussen 10 en 20 IE/l kunnen soms voorkomen, maar waarden hoger dan 20 IE/l zijn zeldzaam bij normaal fertiele vrouwen [Broekmans 1998]. Een gecombineerde bepaling van het oestradiol is van belang om een toevallige FSH-verhoging als gevolg van een LH-piek bij een ovulatie uit te sluiten. De richtlijn Subfertiliteit van de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie stelt dat de diagnose ‘vroegtijdige overgang’ met een grote mate van zekerheid gesteld kan worden bij een FSH-waarde > 40 IE/L (in combinatie met een oestradiolwaarde < 100 pmol/l) [NVOG 2011]. Er is voor gekozen vrouwen met een kinderwens al bij een FSH > 20 IE/l te verwijzen naar de tweede lijn. Bij een FSH > 20 IE/l en een serumoestradiol < 100 pmol/l is een vroegtijdige overgang waarschijnlijk [Van Kasteren 1999]. Bij patiënten met een verhoogd risico op vroegtijdige overgang (zie noot 8) is een FSH-waarde > 10 in combinatie met een serumoestradiolwaarde < 100 pmol/l al een gerede aanwijzing op een vroegtijdig intredende overgang.

Conclusie en aanbeveling

Bij vrouwen jonger dan 40 jaar met amenorroe die geen zwangerschapswens hebben, is een FSH- en oestradiolbepaling in principe niet nodig. Indien de vrouw meer zekerheid wil hebben of zij al dan niet in de overgang is, kan een FSH- en oestradiolbepaling het vermoeden van een vroegtijdige overgang ondersteunen.

De werkgroep hanteert, conform de NVOG-richtlijn Subfertiliteit, de volgende afkapwaarden om de diagnose ‘vroegtijdige overgang’ met een grote mate van zekerheid te stellen: FSH > 40 IE/L in combinatie met oestradiol < 100 pmol/l. Bij FSH > 20 IE/l in combinatie met serumoestradiol < 100 pmol/l is een vroegtijdige overgang waarschijnlijk.

TerugNoot 21: Prolactinebepaling

Het routinematig bepalen van de prolactinespiegel bij alle patiënten met amenorroe wordt niet aanbevolen, omdat een prolactinoom in de huisartsenpraktijk zelden voorkomt. Indien de amenorroe na een jaar nog niet hersteld is, is de kans op een prolactinoom groter en lijkt een prolactinebepaling wél gerechtvaardigd. Daarnaast is het bestaan van galactorroe een indicatie voor het bepalen van de prolactinespiegel.

Wanneer secundaire amenorroe gepaard gaat met galactorroe is er in driekwart van de gevallen sprake van hyperprolactinemie [Dajavan 1978]. Anderzijds hoeft hyperprolactinemie niet gepaard te gaan met het klinische symptoom galactorroe: bij 40% van de patiënten met primaire amenorroe op basis van een prolactinoom en bij 28% van de patiënten met secundaire amenorroe op basis van een prolactinoom ontbrak dit symptoom [Schlechte 1980]. Gezichtsveldstoornissen, hoofdpijn en neurologische symptomen kunnen optreden bij een macroprolactinoom [Leung 2004]. In de tweede lijn wordt hyperprolactinemie op basis van een microprolactinoom afhankelijk van de klachten in de regel medicamenteus behandeld [Melmed 2011].

De prolactineconcentratie is tijdens de slaap twee tot drie keer hoger dan overdag en daalt na het ontwaken. Bij een normaal dagritme zal de prolactineconcentratie aan het einde van de ochtend op zijn laagst zijn en neemt daarna iets toe. De referentiewaarden voor vrouwen zijn 0,2 tot 0,5 U/l met een gemiddelde prolactinespiegel in het serum van volwassen vrouwen van 0,24 U/l. De referentiewaarden kunnen overigens per laboratorium verschillen [Klinische diagnostiek 2015]. Laboratoria blijken in de praktijk geen rekening te houden met het tijdstip van bloedafname. De Europese richtlijn van endocrinologen over diagnose en behandeling van hyperprolactinemie stelt dat eenmalige bepaling voldoende is om de diagnose hyperprolactinemie te kunnen stellen als ‘stress’ tijdens bloedafname en medicatie als oorzaken zijn uitgesloten [Melmed 2011]. In de praktijk wordt bij een licht verhoogde prolactinespiegel (arbitrair 0,5 U/l tot 0,8 U/l) in de regel een tweede bloedafname gedaan. Het is niet goed bekend hoe sensitief en specifiek de prolactinebepaling is voor het bestaan van een prolactinoom. Hyperprolactinemie komt voor bij 0,4% van de normale bevolking en 9% van de vrouwen met amenorroe [Luciano 1999]. Microadenomen gaan meestal gepaard met een prolactineconcentratie van 1,0 tot 4,0 IE/l. Bij een prolactinespiegel hoger dan 6 IE/l is een macroprolactinoom (diameter groter dan 10 mm) waarschijnlijk [Schlechte 2003]. Indien de prolactineconcentratie bij herhaling binnen de norm is, dan is het vóórkomen van een prolactinoom vrijwel uitgesloten. In uitzonderlijke gevallen vindt men bij patiënten met een zeer hoge prolactineconcentratie in het serum toch een normale uitslag (het high-dose hook effect) [St-Jean 1996]. In dergelijke gevallen is er meestal een zeer groot macroprolactinoom aanwezig, leidend tot andere symptomen, zoals gezichtsveldstoornissen of oftalmoplegie.

Aanbevelingen

De werkgroep beveelt aan een prolactinespiegel te bepalen bij:

  • dubbelzijdige galactorroe, ongeacht de duur van amenorroe of oligomenorroe
  • functionele amenorroe die na een jaar nog niet is hersteld

Als de prolactinespiegel (bij herhaling) normaal is, maar een blijvend vermoeden van een (macro)prolactinoom bestaat, neem dan contact op met de klinisch chemicus om dit uit te sluiten.

TerugNoot 22: Transvaginale echoscopie

Bij primaire en secundaire amenorroe kan echoscopie informatie opleveren over de inwendige geslachtsorganen, bijvoorbeeld over het bestaan van congenitale afwijkingen of van een polycysteus- ovariumsyndroom.

Echoscopisch zijn polycysteuze ovaria te herkennen als vergrote ovaria met voornamelijk subcorticaal gelegen cysten en een in volume toegenomen echodens stroma. Van polycysteuze ovaria kan gesproken worden als bij transvaginale echoscopie in een of beide ovaria 12 of meer follikels van 2 tot 9 mm in diameter aangetoond kunnen worden óf het volume van het ovarium groter is dan 10 cm3 [Balen 2003]. Als er op het moment van de echo een follikel > 10 mm is, moet de echo herhaald worden om het ovariële volume te kunnen bepalen [NVOG 2004]. Transabdominale echoscopie kan de diagnose PCOS ondersteunen, maar is onvoldoende betrouwbaar voor het stellen van de diagnose.

Nog niet in alle regio’s is het mogelijk transvaginale echoscopie in eigen beheer aan te vragen.

TerugNoot 23: Progesteronbelastingtest

De progesteronbelastingtest heeft in de tweede lijn een plaats in de diagnostiek bij patiënten met primaire amenorroe met een normale ontwikkeling van de secundaire geslachtskenmerken [NVOG 2012]. De interpretatie van de testuitslag ofwel de differentiatie tussen de verschillende oorzaken van primaire amenorroe zonder aanvullend bloedonderzoek en/ of echoscopie is in de huisartsenpraktijk echter onvoldoende duidelijk. De werkgroep is van mening dat primaire amenorroe in principe reden is voor verwijzing naar de gynaecoloog, vanwege het zeldzame voorkomen en de doorgaans hoge mate van ongerustheid bij de patiënte. De progesterontest levert geen bijdrage aan het verwijsbeleid. Hoewel sommigen het gebruik van de progesteronbelastingtest aanbevelen om te differentiëren tussen organische en functionele oorzaken van secundaire amenorroe, wordt uit de literatuur onvoldoende duidelijk of de test daarvoor geschikt is. Omdat aanlegstoornissen onwaarschijnlijk zijn, aangezien de vrouw eerder gemenstrueerd heeft, geeft de test in het beste geval een aanwijzing voor de mate van oestrogene stimulatie, waarbij het uitblijven van een onttrekkingsbloeding kan wijzen op ovarieel falen. De sensitiviteit en de specificiteit van de test zijn echter niet groot. Weliswaar wordt het uitblijven van een onttrekkingsbloeding waarschijnlijker naarmate de oestrogeenspiegels lager zijn, maar er is een grote overlap tussen de oestrogeenspiegels van patiënten mét en patiënten zónder bloeding [Shangold 1991]. Geen enkel niveau van de oestrogeenspiegel voorspelt het optreden dan wel uitblijven van een onttrekkingsbloeding, want ook langdurige endometriumstimulatie door lage oestrogeenspiegels is voldoende om na de progesteronbelastingtest een onttrekkingsbloeding te veroorzaken. Voor een betrouwbare differentiatie tussen organische en functionele oorzaken van secundaire amenorroe lijkt de test dan ook niet geschikt.

Conclusie

De progesteronbelastingtest wordt niet meer aanbevolen in de huisartsenpraktijk. De indicatie, primaire amenorroe, komt zelden voor en de diagnostische waarde van de test is in de huisartsenpraktijk onvoldoende duidelijk. Primaire amenorroe is in principe reden voor verwijzing naar de gynaecoloog, die ook verder aanvullend onderzoek zal doen (bloedonderzoek en/of echoscopie).

TerugNoot 24: Gewichtsreductie bij polycysteus-ovariumsyndroom en effect op menstruele cyclus en ovulatie

Achtergrond

Er zijn aanwijzingen dat gewichtsreductie (door veranderingen in leefstijl en/of door medicatie) bij vrouwen met PCOS leidt tot een herstel van de menstruele cyclus en ovulatie [Tang 2006, Saleh 2004, Van Dam 2004]. Dit kan met name relevant zijn voor vrouwen met zwangerschapswens, maar herstel van de cyclus heeft mogelijk ook gunstig effect op het risico op endometriumhyperplasie/- carcinoom.

Uitgangsvraag: zijn dieet- en/of beweegadviezen (leidend tot gewichtsreductie) aan te bevelen aan vrouwen met amenorroe of oligomenorroe bij PCOS voor herstel van de menstruele cyclus?

Cruciale uitkomstmaten:

  • herstel van menstruele cyclus of verkorting van de cyclus (bij oligomenorroe)
  • ovulatie (niet verder gekwantificeerd)

De beantwoording van deze vraag is gebaseerd op een Cochrane-review naar het effect van leefstijlinterventies (dieet, bewegingsinterventies en/of gedragstherapie) op PCOS [Moran 2011] en een RCT, die na de zoekdatum van de Cochrane-review is gepubliceerd [Nybacka 2011].

Resultaten

Beschrijving onderzoeken

In de Cochrane-review was bij 4 RCT’s (n = 183) de menstruele cyclus een van de uitkomstmaten [Moran 2011]. De interventies waren 1) dieet begeleid door diëtiste (streven naar 10% gewichtsreductie) en individueel begeleide bewegingsprogramma’s plus placebo (vergeleken met geen interventie plus placebo); 2) groepsbegeleiding (dieet, leefstijl, gedrag) versus standaardadviezen over gezonde leefstijl; 3) instructie 3 keer per week bewegen versus geen beweeginstructies; 4) training drie keer per week gedurende een half uur plus algemene dieetadviezen versus algemene dieetadviezen. De menstruele cyclus werd gemeten met door de vrouw ingevulde menstruatiedagboeken en in 1 RCT door het bijhouden van de basale temperatuur als maat voor ovulatie. De gemiddelde BMI van de patiënten varieerde van 26 tot 40 kg/m2. Beoordeling van de uitkomstmaten gebeurde na 12 tot 48 weken.

In de aanvullende RCT (3-armig, totaal 57 vrouwen met PCOS, gemiddelde BMI 35 tot 39 kg/m2) werd het effect van dieet (begeleiding door een diëtiste), een persoonlijk beweegprogramma (met begeleiding) en de combinatie van beide vergeleken [Nybacka 2011]. De menstruele cyclus werd gemeten met behulp van menstruatiedagboeken.

Kwaliteit van bewijs

De kwaliteit van bewijs varieerde van laag tot zeer laag. Er werd afgewaardeerd voor:

  • risico op vertekening: in 1 RCT was de randomisatieprocedure onduidelijk, in 1 RCT was allocation of concealment onduidelijk, in alle 4 RCT’s was de beoordeling van de uitkomst (cyclus) niet geblindeerd, in 2 RCT’s was er een hoog risico op selectieve uitval, in 2 RCT’s was het onduidelijk of er sprake was van selectieve beschrijving van uitkomstmaten;
  • indirect bewijs: in 2 RCT’s was er sprake van forse obesitas (gemiddelde BMI variërend van 37 tot 40 kg/m2), bij 1 RCT was de gemiddelde leeftijd 15 jaar;
  • onnauwkeurigheid: gering aantal patiënten in alle RCT’s.

De kwaliteit van bewijs van de aanvullende RCT was zeer laag. Er werd afgewaardeerd vanwege:

  • risico op vertekening (beoordeling uitkomsten niet geblindeerd, onduidelijkheid over selectieve beschrijving van uitkomstmaten);
  • indirect bewijs (BMI varieerde van 35 tot 39 kg/m2);
  • onnauwkeurigheid (gering aantal patiënten).

Effectiviteit

In de Cochrane-review was er vanwege heterogeniteit geen meta-analyse mogelijk. De resultaten werden per RCT beschreven.

  • In 1 RCT was er geen significant gemiddeld verschil in het aantal cycli na 24 en 48 weken.
  • In 1 RCT was er geen significant verschil in het aantal cycli na 24 weken.
  • In 1 RCT was er geen verschil in menstruatiepatroon (niet gekwantificeerd).
  • In 1 RCT hadden 27 van de 45 vrouwen (60%) in de interventiegroep een regelmatige cyclus (informatie over de controlegroep ontbrak).

In de RCT’s werd de associatie tussen gewichtsreductie en herstel van de cyclus niet gekwantificeerd.

In 3 RCT’s (n totaal = 54) werd het effect op ovulatie beschreven. Pooling van resultaten was niet mogelijk: in 1 RCT werd geen verschil in effect aangetoond, in 1 RCT werd het verschil in effect niet getoetst en in 1 RCT was het aantal patiënten te gering (n totaal = 12). De conclusie van de auteurs was dat door ontbreken van gegevens of incomplete beschrijving en heterogene meting van de menstruele cyclus er geen uitspraak kan worden gedaan over het effect van leefstijlinterventies op de uitkomstmaat ‘(herstel van) menstruele cyclus’.

In de aanvullende RCT verbeterde bij 30 van de 43 vrouwen (69%; 95%-BI 54 tot 93%) het menstruatiepatroon (van amenorroe of oligomenorroe naar een regelmatige menstruatie in alle groepen). Bij 15 van de 43 vrouwen (35%; 95%-BI 21 tot 51%) werden ovulatoire cycli vastgesteld. De BMI nam bij alle interventies af; er was geen statistisch significant verschil tussen de interventies. Het gewichtsverlies was 6% in de groep met dieetinterventie, 5% in de groep met combinatie dieet- en beweeginterventie en 3% in de groep met beweeginterventie. Langetermijnfollow-up werd beschreven voor 21 van de 43 vrouwen: 17 van de 21 vrouwen gebruikten geen hormonale anticonceptie en 11 van de 17 hadden een regelmatige menstruatie.

Conclusie

Het is onduidelijk of gewichtsreductie door dieet- en/of beweegadviezen effect heeft op het herstel van de menstruele cyclus bij vrouwen met amenorroe of oligomenorroe bij PCOS. De algehele kwaliteit van bewijs was zeer laag.

Van bewijs naar aanbeveling

Er zijn weinig RCT’s, bovendien van zeer lage kwaliteit, naar het effect van dieet- (leidend tot gewichtsreductie) en beweegadviezen op het herstel van de menstruele cyclus bij vrouwen met amenorroe of oligomenorroe bij PCOS. Meer algemeen levert een gewichtsreductie van 5% gezondheidswinst op (zie NHG-Standaard Obesitas 2010) bij overgewicht en adipositas en dit is daarom aan te bevelen. De werkgroep sluit voor algemene adviezen aan bij de NHG-Standaarden Obesitas en CVRM. Vanuit patiëntenperspectief hoeft herstel van de cyclus overigens voor vrouwen zonder zwangerschapswens geen behandeldoel te zijn.

Aanbeveling

Bij vrouwen met overgewicht of obesitas en PCOS is het aan te bevelen om gewichtsreductie met de vrouw te bespreken en in overleg met de vrouw te verwijzen naar een diëtiste. Geef algemene voorlichting en adviezen conform de NHG-Standaarden Obesitas en CVRM.

TerugNoot 25: Effect van behandeling met de combinatiepil op hirsutisme bij polycysteus-ovariumsyndroom

Achtergrond

In het verleden werden vaak orale anticonceptiepillen (combinatiepreparaten met ethinylestradiol en cyproteronacetaat) voorgeschreven voor de behandeling van hirsutisme en acne. In een Cochrane-review uit 2003 bleek slechts in één klein placebogecontroleerd onderzoek cyproteronacetaat effectief [Van der Spuy 2003].

Beschrijving onderzoeken en resultaten

In een Cochrane-review naar het effect van behandeling bij hirsutisme [Van Zuuren 2015] werd gezocht naar RCT’s met als primaire uitkomstmaten door patiënten ervaren verbetering van hirsutisme en kwaliteit van leven; deze werden niet gevonden, met uitzondering van 1 kleine RCT. Secundaire uitkomstmaat was de Ferriman-Gallweyscore, een visuele maat voor hirsutisme met een schaal van 0 tot 36. Mild hirsutisme heeft een score van 8 t/m 15, ernstig > 15 punten (zie noot 18). Het minimaal klinisch relevante verschil in score bij de Ferriman-Gallweyscore is niet precies bekend. De auteurs beschrijven dat een verschil of afname van 7 punten in het algemeen klinisch relevant wordt geacht. Deze Cochrane-review bevatte 6 RCT’s (een aantal meerarmig), waarin het effect van combinatiepillen werd onderzocht.

In 1 RCT (n = 20, vrouwen met PCOS, Ferriman-Gallweyscore bij aanvang > 8) werd het effect van behandeling gedurende 1 jaar met ethinylestradiol/ cyproteronacetaat 2 mg vergeleken met placebo. In de interventiegroep beoordelen 7/10 patiënten zich als genezen (3-punts Likert-schaal), vergeleken met 0/10 in de placebogroep. Dit verschil was statistisch en klinisch relevant (RR 15,0; 95%-BI 0,97 tot 232). De kwaliteit van bewijs was zeer laag. Er was een hoog risico op vertekening (blindering niet duidelijk beschreven, hoog risico op selectieve beschrijving van uitkomstmaten en in beide groepen was aanvullende lokale behandeling toegestaan), indirect bewijs (gebruikte Likert-schaal niet gevalideerd) en imprecisie.

Een meta-analyse van 3 RCT’s (n totaal = 164) toonde geen verschil in Ferriman- Gallweyscore bij behandeling gedurende 12 maanden met ethinylestradiol/ cyproteronacetaat 2 mg vergeleken met ethinylestradiol/desogestrel 0,15 mg (gemiddeld verschil -1,8; 95%-BI -3,9 tot 0,2). De kwaliteit van bewijs was laag, vanwege een groot risico op vertekening (2 van de 3 RCT’s niet geblindeerd) en imprecisie.

In 2 RCT’s (n totaal = 213) werd behandeling gedurende 12 maanden met ethinylestradiol/cyproteronacetaat 2 mg vergeleken met ethinylestradiol/drosperinon 3 mg. In de ene RCT (n = 100, waarvan 65 vrouwen met PCOS en matig tot ernstig hirsutisme) verbeterde de Ferriman-Gallweyscore in beide groepen met 12 punten, zonder significant verschil tussen beide behandelingen. In de andere RCT (n = 171, vrouwen met PCOS, gemiddelde Ferriman-Gallweyscore variërend van 5 tot 7) was de verbetering in score minder duidelijk (5 en 2 punten) en was er een significant, maar niet klinisch relevant geacht verschil tussen de 2 groepen (gemiddeld verschil -3,17; 95%-BI -5,6 tot -0,7).

Het risico op vertekening is onduidelijk vanwege onvoldoende informatie over blindering. Bij 1 RCT was er onvoldoende informatie over (selectieve) uitval. In 2 RCT’s (n = 122) werd behandeling gedurende 12 maanden met ethinylestradiol/ drosperinon 3 mg vergeleken met ethinylestradiol/desogestrel 0,15 mg. In de ene RCT was er in beide behandelgroepen een geringe verbetering van de Ferriman-Gallweyscore (gemiddeld 2 punten), de behandelingen verschilden niet statistisch significant. In de andere RCT werd de score bepaald bij in totaal slechts 9 patiënten en werd een statistisch significant, maar klinisch niet relevant geacht verschil aangetoond ten gunste van drosperinon (4,6 versus 0 punten, gemiddelde verschil - 4,6; 95%- BI -7,1 tot -2,1).

In 1 kleine RCT (n = 47; n = 21 geanalyseerd, Ferriman-Gallweyscore bij aanvang ≥ 10) werd het effect van behandeling met ethinylestradiol/desogestrel gedurende 9 maanden vergeleken met ethinylestradiol/levonorgestrel. In beide behandelgroepen verbeterde de gemiddelde Ferriman-Gallweyscore (6,4 respectievelijk 3,1 punten), het verschil was niet statistisch significant (gemiddeld verschil -3,3; 95%-BI –7,0 tot 0,4). Er was een hoog risico op vertekening (uitval 55%, per-protocolanalyse).

Kwaliteit van bewijs

Er is bewijs van lage tot zeer lage kwaliteit dat behandeling met een combinatiepil bij langdurig gebruik (minimaal negen maanden) een gunstig effect heeft op hirsutisme bij vrouwen met PCOS. De mate van verbetering is onduidelijk vanwege inconsistentie.

Conclusie

De combinatiepil heeft mogelijk bij langdurig gebruik (minimaal negen maanden) enig gunstig effect op de mate van hirsutisme. Het is onduidelijk of een combinatiepil met cyproteronacetaat voor behandeling van hirsutisme bij PCOS effectiever is dan andere combinatiepreparaten. De algemene kwaliteit van bewijs was zeer laag.

Van bewijs naar aanbeveling

De meeste RCT’s werden uitgevoerd met de progestagenen cyproteronacetaat, desogestrel of drospirenon. Combinatiepillen met deze progestagenen geven bij gebruik als anticonceptivum een verhoogd risico op veneuze trombose vergeleken met combinatiepillen met levonorgestrel (zie de NHG-Standaard Anticonceptie). Met uitzondering van ethinylestradiol/cyproteronacetaat is de combinatiepil met de andere progestagenen niet geregistreerd voor behandeling van hirsutisme. De werkgroep meent dat gebruik van ethinylestradiol /cyproteronacetaat tegen hirsutisme bij patiënten niet aangeraden kan worden, omdat de evidence voor (beperkte) effectiviteit niet opweegt tegen het verhoogde risico op veneuze trombose. Voor vrouwen met PCOS en hirsutisme en anticonceptiewens gaat de voorkeur uit naar levonorgestrel bevattende combinatiepreparaten, conform de NHG-Standaard Anticonceptie.

Aanbeveling

Bij vrouwen met PCOS en hirsutisme die een anticonceptiewens hebben, gaat de voorkeur uit naar een combinatiepil die levonorgestrel bevat, conform de NHG-Standaard Anticonceptie. Het voorschrijven van OAC die cyproteronacetaat, gestodeen, desogestrel of drospirenon bevatten is ongewenst, vanwege het hogere risico op veneuze trombo-embolieën bij deze preparaten.

TerugNoot 26: Diagnostiek tweede lijn

In de richtlijn Primaire amenorroe [NVOG 2012] wordt bij een normale ontwikkeling van de secundaire geslachtskenmerken initieel een progesteronbelastingtest aanbevolen, met aansluitend bloedonderzoek of echoscopie. Bij een afwijkende puberteitsontwikkeling wordt initieel bloedonderzoek aanbevolen.

In de richtlijn Anovulatie en kinderwens [NVOG 2004] wordt bepaling van FSH, oestradiol en prolactine als initieel bloedonderzoek aanbevolen. Amenorroe en oligomenorroe worden geclassificeerd volgens de WHO-criteria, waarbij laag FSH (< 2 IU/l, referentiewaarde kan per laboratorium verschillen) en laag oestradiol (< 100 pmol/l) diagnostisch zijn voor een hypothalaam-hypofysaire stoornis (categorie 1). Bij FSH (2-9 IU/l) en oestradiol (100-300 pmol/l) binnen de normale range wordt gesproken van categorie 2 (disbalans hypofyse-ovarium- as). Van categorie 3 is sprake bij verhoogd FSH (> 20 IU/l) en laag oestradiol (< 100 pmol/l). Dit heeft als regel een ovariële oorzaak. Verhoogd prolactine met een normaal FSH en oestradiol wordt gecategoriseerd als ‘anders’. Op indicatie wordt aanvullend bloedonderzoek verricht; bepaling van vrij testosteron, luteïniserend hormoon (LH), dehydro-epiandrosteronsulfaat (DHEAS), androsteendion, 17-OH-progesteron en TSH.

Bij verwijzingen naar NHG-producten: zie www.nhg.org.

Arends JC, Cheung MY, Barrack MT, Nattiv A. Restoration of menses with nonpharmacologic therapy in college athletes with menstrual disturbances: a 5-year retrospective study. Int J Sport Nutr Exerc Metab 2012;22:98-108.

Balen AH, Laven JS, Tan SL, Dewailly D. Ultrasound assessment of the polycystic ovary: international consensus definitions. Hum Reprod Update 2003;9:505-14.

Barry JA, Azizia MM, Hardiman PJ. Risk of endometrial, ovarian and breast cancer in women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Human Reprod Update 2014;5:748-58.

Bastian LA, Smith CM, Nanda K. Is this woman perimenopausal? JAMA 2003;289:895-902.

Beals KA. Eating behaviors, nutritional status, and menstrual function in elite female adolescent volleyball players. J Am Diet Assoc 2002;102:1293-6.

Broekmans FJ, Scheffer GJ, Bancsi LF, Dorland M, Blankenstein MA, Te Velde ER. Ovarian reserve tests in infertility practice and normal fertile women. Maturitas 1998;30:205-14.

Chard T. Pregnancy tests: a review. Hum Reprod 1992;7:701-10.

Dueck CA, Matt KS, Manore MM, Skinner JS. Treatment of athletic amenorrhea with a diet and training intervention program. Int J Sport Nutr 1996;6:24-40.

Duijkers I, Engels L, Klipping C. Length of the menstrual cycle after discontinuation of oral contraceptives. Gynecol Endocrinol 2005;20:74-9.

Essed GGM, Nieuwenhuijzen Kruseman-Smit NJM. Fysische diagnostiek - het vaginaal toucher. Ned Tijdschr Geneeskd 2001;145:2115-20.

Falsetti L, Gambera A, Barbetti L, Specchia C. Long-term follow-up of functional hypothalamic amenorrhea and prognostic factors. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:500-5.

Fourman LT, Fazeli PK. Neuroendocrine causes of amenorrhea - an update. J Clin Endocrinol Metab 2015;100:812-24.

Fraser IS, Critchley HOD, Munro MG. The FIGO recommendations on terminologies and definitions for normal and abnormal uterine bleeding. Semin Reprod Med 2011;29:383-90.

Fredriks AM, Van Buuren S, Burgmeijer RJ, Meulmeester JF, Beuker RJF, Brugman E, et al. Continuing positive secular growth change in the Netherlands 1955-1997. Pediatr Res 2000;47:316-23.

Gnoth C, Frank-Herrmann P, Schmoll A, Godehardt E, Freundl G. Cycle characteristics after discontinuation of oral contraceptives. Gynecol Endocrinol 2002;16:307-17.

Goodman LR, Warren MP. The female athlete and menstrual function. Curr Opin Obstet Gynecol 2005;17:466-70.

Heineman MJ, Evers JLH, Massuger LFAG, Steegers EAP. Obstetrie en Gynaecologie. 7e druk. Amsterdam: Reed Business, 2012.

IKNL. Richtlijn endometriumcarcinoom (2015). http://www.oncoline.nl/endometriumcarcinoom.

Kahwati LC, Haigler L, Rideout S, Markova T. What is the best way to diagnose menopause? J Fam Pract 2005;54:1000-2.

Klinische Diagnostiek (2015). http://www.klinischediagnostiek.nl. KNMP. Informatorium Medicamentorum (2016). http://www.knmp.nl/producten-en-diensten/informatorium-medicamentorum-im-in-de-knmp-kennisbank.

Koebnick C, Strassner C, Hoffmann I, Leitzmann C. Consequences of a long-term raw food diet on body weight and menstruation: results of a questionnaire survey. Ann Nutr Metab 1999;43:69-79.

Kopp-Woodroffe SA, Manore MM, Dueck CA, Skinner JS, Matt KS. Energy and nutrient status of amenorrheic athletes participating in a diet and exercise training intervention program. Int J Sport Nutr 1999;9:70-88.

Lambalk CB, Van Disseldorp J, De Koning CH, Broekmans FJ. Testing ovarian reserve to predict age at menopause. Maturitas 2009;63:280-91.

Luciano AA. Clinical presentation of hyperprolactinemia. J Reprod Med 1999;44:1085-90.

Melmed S, Casanueva, PF, Hoffman AR, Kleinberg DL, Montori VM, Schlechte AJ, et al. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:273-88.

Montagnana M, Trenti T, Aloe R, Cervellin G, Lippi G. Human chorionic gonadotropin in pregnancy diagnostics. Clin Chim Acta 2011;412:1515-20.

Moran LJ, Hutchison SK, Norman RJ, Teede HJ. Lifestyle changes in women with polycystic ovary syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2011;CD007506.

Mul D, Fredriks AM, Van Buuren S, Oostdijk W, Verloove-Vanhorick SP, Wit JM. Pubertal development in the Netherlands 1965-1997. Pediatr Res 2001;50:479-86.

NCJ. Richtlijn Seksuele ontwikkeling (2014). http://www.ncj.nl/richtlijnen/alle-richtlijnen/richtlijn/?richtlijn=2.

NICE. Guideline Menopause: diagnosis and management (2015). http://www.nice.org.uk/guidance/conditions-and-diseases/gynaecological-conditions/menopause.

Norman RJ, Dewailly D, Legro RS, Hickey TE. Polycystic ovary syndrome. Lancet 2007;370:685-97.

Nybacka Å, Carlström K, Ståhle A, Nyrén S, Hellström PM, Hirschberg AL. Randomized comparison of the influence of dietary management and/or physical exercise on ovarian function and metabolic parameters in overweight women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2011;96:1508-13.

NVOG. Richtlijn Prematuur ovarieel falen (2001). http://nvog-documenten.nl/index.php?pagina=/richtlijn/pagina.php&fSelectTG_62=75&fSelectedSub=62&fSelectedParent=75.

NVOG. Richtlijn Anovulatie en kinderwens (2004). http://nvog-documenten.nl/index.php?pagina=/richtlijn/pagina.php&fSelectTG_62=75&fSelectedSub=62&fSelectedParent=75.

NVOG. Landelijke netwerk richtlijn Subfertiliteit (2011). http://nvog-documenten.nl/index.php?pagina=/richtlijn/pagina.php&f-SelectTG_62=75&fSelectedSub=62&fSelectedParent=75.

NVOG. Richtlijn Primaire amenorroe (2012). http://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/primaire_amenorroe/primaire_amenorroe-_diagnostiek.html.

NVOG. Richtlijn Cardiovasculair risicomanagement na reproductieve aandoening (2014). http://nvog-documenten.nl/index.php?pagina=/richtlijn/pagina.php&fSelectTG_62=75&fSelectedSub=62&fSelectedParent=75.

Prodigy Topic Amenorrhoea (2014). http://prodigy.clarity.co.uk/.

Perkins RB, Hall JE, Martin KA. Neuroendocrine abnormalities in hypothalamic amenorrhea: spectrum, stability, and response to neurotransmitter modulation. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:1905-11.

Perkins RB, Hall JE, Martin KA. Aetiology, previous menstrual function and patterns of neuro-endocrine disturbance as prognostic indicators in hypothalamic amenorrhoea. Hum Reprod 2001;16:2198-205.

Reindollar RH, Byrd JR, McDonough PG. Delayed sexual development: a study of 252 patients. Am J Obstet Gynecol 1981;140:371-80.

Reindollar RH, Novak M, Tho SPT, McDonough PG. Adultonset amenorrhea: a study of 262 patients. Am J Obstet Gynecol 1986;155:531-43.

Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Polycystic Ovary Syndrome, long-term consequences of polycystic ovary syndrome (Green-top Guideline No. 33, 2014). http://www.rcog.org.uk/en/guidelines-research-services/guidelines/gtg33/.

Saleh AM, Khalil HS. Review of nonsurgical and surgical treatment and the role of insulin-sensitizing agents in the management of infertile women with polycystic ovary syndrome. Acta Obstet Gynecol Scand 2004;83:614-21.

Schlechte J, Sherman B, Halmi N, Van Gilder J, Chapler F, Dolan K, et al. Prolactin-secreting pituitary tumors in amenorrheic women: a comprehensive study. Endocr Rev 1980;1:295-308.

Schlechte JA. Clinical practice: prolactinoma. N Engl J Med 2003;349:2035-41.

Shangold MM, Tomai TP, Cook JD, Jacobs SL, Zinaman MJ, Chin SY, et al. Factors associated with withdrawal bleeding after administration of oral micronized progesterone in women with secondary amenorrhea. Fertil Steril 1991;56:1040-7.

St-Jean E, Blain F, Comtois R. High prolactin levels may be missed by immunoradiometric assay in patients with macroprolactinomas. Clin Endocrinol 1996;44:305-9.

Tang T, Glanville J, Hayden CJ, White D, Barth JH, Balen AH. Combined lifestyle modification and metformin in obese patients with polycystic ovary syndrome: a randomized, placebo-controlled, double-blind multicentre study. Hum Reprod 2006;21:80-9.

Treloar AE, Boynton RE, Behn BG, Brown BW. Variation of the human menstrual cycle through reproductive life. Int J Fertil 1967;12:77-126.

Torstveit MK, Sundgot-Borgen J. Low bone mineral density is two to three times more prevalent in non-athletic premenopausal women than in elite athletes: a comprehensive controlled study. Br J Sports Med 2005;39:282-7.

Van Dam EW, Roelfsema F, Veldhuis JD, Hogendoorn S, Westenberg J, Helmerhorst FM, et al. Retention of estradiol negative feedback relationship to LH predicts ovulation in response to caloric restriction and weight loss in obese patients with polycystic ovary syndrome. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004;286:615-20.

Van Kasteren YM. Premature ovarian failure. Therapeutical and aetiological aspects [proefschrift]. Amsterdam: Vrije Universiteit, 1999.

Van Kasteren YM. Prematuur ovarieel falen. Ned Tijdschr Geneeskd 2000;144:2142-6.

Van der Spuy ZM, Le Roux PA. Cyproterone acetate for hirsutism. Cochrane Database Syst Rev 2003;CD001125.

Van Zuuren EJ, Fedorowicz Z, Carter B, Pandis N. Interventions for hirsutism (excluding laser and photoepilation therapy alone). Cochrane Database Syst Rev 2015;CD010334.

Verri A, Nappi RE, Cecchini AP, Vallero E, Luzi S, Zara C. Eating disorders and Axis I psychiatric comorbidity in amenorrheic women. Int J Eat Disord 1998;24:137-46.