Belangrijkste wijzigingen

Patiënten die clozapine gebruiken blijven in zorg van de ggz die de medische controle doet. De huisarts herhaalt alleen in uitzonderingssituaties. Agranulocytose en neutropenie door clozapine treden vooral op in de eerste 18 weken van het gebruik. De regels voor monitoring zijn in 2025 versoepeld. Daarom zijn de laboratoriumcontroles in deze Voorzorgen aangepast (zie tabel 1). Na de eerste twee behandeljaren is dit risico vergelijkbaar met andere antipsychotica.

Kernboodschappen

  • Patiënten die clozapine gebruiken en stabiel zijn, blijven kwetsbaar en hebben vaak op enig moment weer intensieve behandeling nodig. Daarom blijven deze patiënten in zorg van de ggz.
  • Het advies is dat deze patiënten niet worden terug verwezen naar de eerste lijn.
  • Voor de huisarts kan kennis van bijwerkingen (zoals obstipatie met risico op paralytische ileus of pneumonie door aspiratie), interacties, en intoxicatie bij koorts, ontsteking of infectie belangrijk zijn.
  • De huisarts herhaalt alleen in uitzonderlijke situaties clozapine. In deze gevallen is de huisarts ook verantwoordelijk voor de noodzakelijke (laboratorium)controles.
  • De huisarts kan clozapine alleen bij grote uitzondering herhalen voor patiënten die minimaal twee jaar stabiel zijn, als deze instemt met dit extra aanbod en deze facultatieve zorg, een overdracht met (controle)-instructie van de behandelend psychiater ontvangt en de mogelijkheid heeft om laaglaagdrempelig te overleggen en terug te verwijzen.
  • CVRM-controle wordt in principe gedaan door de arts die clozapine voorschrijft dan wel herhaalt.

Inleiding

Deze bijlage bevat informatie over clozapine. Clozapine wordt voorgeschreven aan patiënten met schizofrenie als twee andere antipsychotica onvoldoende effectief waren, bij niet behandelbare extrapiramidale stoornissen, of bij psychose bij de ziekte van Parkinson als verlaging van de Parkinson medicatie onvoldoende effect geeft. Offlabel wordt clozapine ook gebruikt bij andere vormen van psychose en bij bipolaire stoornissen. Volgens data van het Zorginstituut (GIP-databank) gebruikten in 2024 ongeveer 15.000 patiënten clozapine.

De huisarts herhaalt alleen bij uitzondering clozapine. Kennis van bijwerkingen, interacties en complicaties bij spreekuurbezoekers die clozapine gebruiken is belangrijk ook als patiënten in behandeling zijn in de tweede lijn. Huisartsen die clozapine in uitzonderlijke situaties toch herhalen bij patiënten die minimaal twee jaar stabiel zijn, zijn verantwoordelijk voor de controle van de behandeling, waarbij in ieder geval jaarlijkse controle met laboratoriumonderzoek is aangewezen.

Stabiele clozapinegebruikers blijven kwetsbaar. De meeste patiënten hebben op enig moment weer intensieve behandeling nodig. Om discontinuïteit van zorg te voorkomen is het advies om op clozapine gestabiliseerde patiënten niet terug te verwijzen naar de eerste lijn. Huisartsen kunnen desgewenst een uitzondering maken voor patiënten die 2e lijnszorg weigeren of patiënten die al jaren zonder problemen via de huisarts hun medicatie voorgeschreven krijgen. Huisartsen zijn als ze clozapine herhalen ook verantwoordelijk voor de behandeling met bijbehorende laboratoriumcontroles.

Deze bijlage sluit aan bij de uitgangspunten van de Clozapine Plus Werkgroep en sluit aan bij de Handreiking Substitutie van zorg, het NHG/LHV-Standpunt Geestelijke gezondheidszorg in de huisartsenzorg en bij de Handreiking Verantwoordelijkheidsverdeling bij samenwerking in de zorg.

Voorzorgen bij clozapinegebruik

Verhoogd cardiometabool risico
Veel antipsychotica hebben een ongunstig cardiometabool bijwerkingenprofiel. Bij clozapine en olanzapine zijn deze ongunstige bijwerkingen het sterkst aanwezig. Mogelijke bijwerkingen zijn gewichtstoename (sterk toegenomen hongergevoel), bloeddrukveranderingen (zowel hypotensie als hypertensie), afwijkend lipidenspectrum en diabetes mellitus. Reeds bestaande en goed ingestelde diabetes mellitus kan ontregeld raken bij starten met clozapine. Diabetische ketoacidose is een zeldzame maar ernstige complicatie van ontregeling met een hoge mortaliteit die vooral bij de start van de behandeling kan optreden.

Obstipatie
Obstipatie treedt bij 50-80% van de clozapinegebruikers op en kan dermate ernstig zijn dat het – indien onopgemerkt – kan leiden tot levensbedreigende paralytische ileus en colonperforatie. Preventie, vroegsignalering en behandeling van obstipatie kan daarom potentieel levensreddend zijn. Vraag ten minste jaarlijks naar het defecatiepatroon (veel patiënten komen daar zelf niet mee): frequentie, hoeveelheid, vorm en consistentie van de ontlasting. Wees extra alert bij een patiënt met comedicatie (of andere middelen) die obstipatie kunnen veroorzaken en bij koorts of andere tekenen van infectie waarbij de clozapinespiegel snel kan stijgen. Omdat lactulose regelmatig flatulentie geeft met een mogelijk ongunstige invloed op therapietrouw heeft dit niet de voorkeur. Evalueer het effect van de laxerende behandeling regelmatig en verhoog zo nodig de dosering of voeg een ander laxans toe, zie NHG-Standaard Obstipatie.

Agranulocytose
Clozapine kan in zeldzame gevallen – vooral in de eerste 18 weken van gebruik – tot agranulocytose leiden. Na de eerste twee behandeljaren is dit risico niet wezenlijk hoger dan bij andere antipsychotica. Daarom is de controle van het absolute aantal neutrofiele granulocyten na 2 jaar gebruik verminderd naar 1 keer per jaar (zie tabel 1). In geval van koorts, keelpijn en/of andere griepachtige verschijnselen na langer dan 18 weken gebruik, moet er zo snel mogelijk, volgens de Clozapine Plus Werkgroep uiterlijk de eerstvolgende werkdag, een absoluut aantal neutrofiele granulocytentelling worden gedaan. Als de patiënt ernstig ziek is of ulcera in keel of anus heeft moet de granulocytentelling met differentiatie binnen 24 uur of afhankelijk van het klinisch beeld direct worden verricht. Beoordeel de uitslag nog dezelfde dag en verwijs of overleg direct met een psychiater of het ziekenhuis bij afwijkende waarden.

Koorts

Wees bij clozapinegebruikers alert bij koorts; denk hierbij ook aan:

  • pneumonie
  • koorts zonder andere verschijnselen van infectie of ontsteking (passend bij geactiveerd immuunsysteem (drug fever) na starten of bij snelle dosisverhoging)
  • infectie als gevolg van agranulocytose
  • ontsteking van organen of orgaanvliezen, zoals myocarditis (zeer zeldzaam)
  • maligne antipsychoticasyndroom (zeer zeldzaam)

De koorts kan ook een andere oorzaak hebben en niets met het clozapinegebruik te maken hebben. Bij koorts door welke oorzaak dan ook bestaat er een risico op intoxicatie.

Infectie en pneumonie
Pneumonie komt vaker voor bij clozapinegebruikers dan bij gebruikers van andere antipsychotica, mogelijk door een verhoogde kans op aspiratie als gevolg van de sederende effecten van clozapine en toename van speekselvloed. Door de psychiatrische toestand of het ontbreken van klassieke symptomen kan een pneumonie te laat worden onderkend. Bovendien is er bij infecties een verhoogd risico op clozapine-intoxicatie, omdat de bij infectie vrijkomende interleukines de afbraak van clozapine remmen. Dit kan het beloop van een pneumonie (of andere infectie) compliceren. Met name bij ouderen is er een verhoogde kans op een fatale afloop.

Ook bij andere infecties of ontstekingen (bijv. door een chirurgische ingreep, decubitusplek of eczeem) kan de clozapinespiegel stijgen en is er een verhoogde kans op intoxicatie. Verwijs of overleg bij het optreden van een infectie met koorts, keelpijn of griepachtige verschijnselen met de behandelend psychiater of het ziekenhuis. Vaak zal deze een extra neutrofielencontrole (laten) doen, het CRP bepalen om de ernst van de infectie in te schatten en een clozapine bepaling doen. Aan de hand van het klinisch beeld en eventuele intoxicatieverschijnselen bepaalt de psychiater het beleid.

Lichte intoxicatie treedt vaak op bij een CRP > 25 mg/L en uit zich met verwardheid, somnolentie, koorts, droge mond/ extreme speekselvloed, pupilverwijding, tachycardie, milde hypotensie, verminderde darmperistaltiek, misselijkheid en braken. Overweeg bij een van deze verschijnselen om de dosering te halveren. Matige intoxicatieverschijnselen ontstaan dikwijls bij een CRP > 50 mg/L en zijn sedatie, aandachtsstoornissen, agitatie, gestoorde slikreflex, dysartrie, evenwichtsstoornissen, ataxie, ernstige obstipatie. Overweeg bij deze verschijnselen met spoed terugverwijzing naar de psychiater of het ziekenhuis. Als dat niet mogelijk is, overweeg om de dosering te halveren. Extreme sedatie, delier, hallucinaties, desoriëntatie, hyper- of hypothermie, tremor, areflexie of hypoflexie, vallen, convulsies, verlengde QTc-tijd, sinustachycardie, myocarditis, acuut leverfalen, erosieve hemorragische gastritis, paralytische ileus en coma zijn mogelijke verschijnselen bij ernstige intoxicatie (vaak bij een CRP > 100 mg/L) en kunnen leiden tot de dood. Staak wanneer deze symptomen optreden direct de clozapine en verwijs met spoed naar het ziekenhuis.

De clozapinespiegel kan stijgen door:

  • stoppen met roken van tabak of overstap naar vapen
  • relevante toename van caffeïnegebruik (koffie, energiedrank, pijnstillers)
  • gelijktijdig gebruik van medicatie (zoals fluvoxamine, ciprofloxacine, hormonale anticonceptiva) die de metabolisatie van clozapine remt kan leiden tot een aanzienlijke stijging van de clozapinespiegel en soms tot intoxicatie
  • koorts ≥ 38 graden Celsius.

De clozapinespiegel kan dalen door:

  • starten met roken
  • relevant minder inname van caffeïne
  • gelijktijdig gebruik van bepaalde medicatie zoals omeprazol, fenytoïne, fenobarbital en rifampicine. Dosisaanpassing kan nodig zijn.

Verwijs patiënten die clozapine willen staken altijd naar de behandelend psychiater. Verwijs patiënten die abrupt clozapine moeten staken met spoed naar de psychiater voor controle en eventueel vervangende antipsychotica. Bij acuut staken of te snel afbouwen bestaat na 1-4 dagen het risico op psychotische symptomen en onttrekkingsverschijnselen die kunnen lijken op griep, zoals zweten, speekselvloed, slapeloosheid, angst, onrust, spierpijn, bewegingsstoornissen (beven, stijfheid, onwillekeurige spiersamentrekkingen), gebrek aan eetlust, misselijkheid en diarree. Deze kunnen tot 2 weken aanhouden.

  • Wijs patiënten op de noodzaak van de laboratoriumcontroles bij infecties. Laat patiënten bij koorts ≥ 38 graden Celcius, keelpijn en/of andere griepachtige verschijnselen, malaise of ulcera in keel of anus, direct contact opnemen met de voorschrijver van clozapine om agranulocytose uit te sluiten. Bij koorts is ook vanwege het risico op stijging van de clozapinespiegel en intoxicatie contact met de voorschrijvend arts noodzakelijk.
  • Instrueer de patiënt op het spreekuur te komen bij klachten van obstipatie vanwege het risico op paralytische ileus. Ontraad het gebruik van (zelfzorg)medicatie, zoals NSAID’s, supplementen met ijzer, maagzuurmedicatie met aluminium en loperamide die obstipatie kunnen geven.
  • Instrueer de patiënt om veranderingen in rookgedrag en caffeinegebruik tijdig aan de voorschrijver van clozapine te melden omdat hierdoor de clozapinespiegel kan wijzigen.

Controles bij herhalen van clozapine

Het is de verantwoordelijkheid van de arts die clozapine voorschrijft of herhaalt om jaarlijks het cardiovasculair risicoprofiel van de patiënt te controleren. Reeds bestaande en goed ingestelde diabetes mellitus kan ontregeld raken bij starten met of dosisverandering van clozapine.

Laboratoriumcontroles zijn noodzakelijk voor veilig clozapinegebruik [zie tabel 1]. Vooral in de eerste 18 weken na start is er een verhoogde kans op neutropenie en agranulocytose. De psychiater en internist zullen bij neutropenie controle van neutrofielen toepassen en zo mogelijk starten met koloniestimulerende factoren. Controle door psychiater blijft daarom belangrijk. Stabiele patiënten kunnen na het tweede behandeljaar volstaan met jaarlijkse controle. Bij verandering van rookgedrag of caffeinegebruik, bij koorts of ontsteking/infectie kan de clozapinespiegel stijgen met risico op intoxicatie. Ook bij dosiswijziging, starten of stoppen van interacterende medicatie kan de clozapinespiegel wijzigen en kunnen extra laboratoriumcontroles raadzaam zijn.

Tabel 1: Laboratoriumcontrole bij clozapinegebruik (bij voorkeur dezelfde dag uitslagen beoordelen)

Conclusies

De huisarts herhaalt alleen bij uitzondering clozapine. Kennis over clozapinegebruik kan belangrijk zijn om de patiënten die dit geneesmiddel gebruiken en voor andere klachten de huisarts bezoeken, goed te kunnen begeleiden (zoals obstipatie met risico op paralytische ileus, pneumonie of clozapine-intoxicatie bij koorts, of ontsteking). De huisarts is nooit verplicht om clozapine te herhalen. Huisartsen die in uitzonderlijke situaties toch clozapine herhalen zijn verantwoordelijk voor de noodzakelijke (laboratorium)controles en de medicamenteuze behandeling.